李雪梅,李丹,呂軍

(鄭州頤和醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河南 鄭州 450000)

急性腦梗死是一種以腦部局限性壞死或軟化為主要特征的腦部血液循環(huán)障礙性疾病,是影響老年人生命健康、生活水平的重要疾病[1]。臨床有機(jī)械取栓、動(dòng)脈溶栓、靜脈溶栓等多種治療方案,其中阿替普酶靜脈溶栓是治療急性腦梗死的首選方案。臨床實(shí)際發(fā)現(xiàn),阿加曲班聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓可進(jìn)一步提高溶栓速率,快速?gòu)?fù)通血流,但患者溶栓后再灌注損傷是影響患者預(yù)后的重要原因[2-3]。法舒地爾是一種具有多重藥理作用的新型藥物,能夠有效改善腦組織循環(huán),促進(jìn)腦損傷恢復(fù),抑制神經(jīng)元凋亡,同時(shí)也是防治腦梗死后再灌注損傷的重要藥物[4]。本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,分析在阿替普酶靜脈溶栓及阿加曲班等藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合法舒地爾對(duì)腦梗死溶栓治療后患者血流動(dòng)力學(xué)以及再灌注損傷的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性選取2020年1月至2022年1月鄭州頤和醫(yī)院收治的擬接受阿替普酶靜脈溶栓治療的73例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組。觀察組36例,其中男20例,女16例;年齡60～70歲,平均(65.69±3.22)歲;發(fā)病至治療時(shí)間2.4～4.5 h,平均(3.36±0.87)h;梗死部位全前循環(huán)梗死9例,部分前循環(huán)梗死17例,后循環(huán)梗死10例;合并高血壓11例,2型糖尿病11例,高脂血癥14例。對(duì)照組37例,其中男26例,女11例;年齡 60～70歲,平均(64.81±4.36)歲;發(fā)病至治療時(shí)間2.5～4.5 h,平均(3.68±0.82)h;梗死部位全前循環(huán)梗死14例,部分前循環(huán)梗死15例,后循環(huán)梗死8例;合并高血壓16例,2型糖尿病11例,高脂血癥10例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)CT、MRI、動(dòng)脈血管造影等檢查確診;符合行阿替普酶靜脈溶栓治療指征;初次發(fā)病;發(fā)病至治療時(shí)間≤6 h;患者家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):存在顱腦外傷、手術(shù)史;顱腦CT提示顱內(nèi)大面積梗死或嚴(yán)重顱內(nèi)出血;合并凝血功能異常;合并惡性腫瘤;合并先天性顱腦血管畸形;合并多器官功能障礙、免疫系統(tǒng)異常;入院前曾接受抗凝藥物治療;過(guò)敏體質(zhì);合并精神疾病、認(rèn)知障礙;疑似蛛網(wǎng)膜下腔出血;3個(gè)月內(nèi)存在泌尿系統(tǒng)或胃腸道出血。脫落標(biāo)準(zhǔn):未嚴(yán)格遵照研究計(jì)劃治療;中途轉(zhuǎn)為其他治療方案;出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng);治療期間出現(xiàn)不良結(jié)局;因個(gè)人原因申請(qǐng)退出研究。

1.3 治療方法

1.3.1對(duì)照組

患者接受預(yù)防感染、控制血壓、調(diào)節(jié)血糖等常規(guī)治療,在此基礎(chǔ)上接受阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合阿加曲班治療。(1)阿替普酶靜脈溶栓:注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG,國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160054)劑量為0.9 mg·kg-1,最高注射劑量不得超過(guò)90 mg,總注射劑量10%使用靜脈推注的方式給藥,剩下部分采用靜脈滴注,時(shí)間為1 h。(2)阿加曲班治療:在靜脈溶栓1 h內(nèi)給予阿加曲班注射液(石家莊四藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20233354)治療,先行靜脈團(tuán)注3～5 min,劑量100 μg·kg-1,后改為靜脈滴注1 μg·kg-1·min-1,劑量為60 mg。前2 d,將60 mg阿加曲班溶于150 mL生理鹽水中,微量泵24 h泵注。后將150 mL生理鹽水與10 mg阿加曲班混合制成1 g·L-1的溶液,3 h內(nèi)完成靜脈滴注,早晚各1次。治療12 d。

1.3.2觀察組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸法舒地爾注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20143393)治療,將30 mg鹽酸法舒地爾溶于100 mL生理鹽水中,30 min內(nèi)完成靜脈滴注,每日2次,治療12 d。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)神經(jīng)功能。治療前后使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale,NIHSS)[6]評(píng)估兩組患者的神經(jīng)功能。該量表由凝視、忽視癥、意識(shí)、視野、語(yǔ)言、面癱、構(gòu)音障礙、感覺(jué)、肢體共濟(jì)失調(diào)以及上/下肢運(yùn)動(dòng)等11個(gè)條目構(gòu)成,每個(gè)條目根據(jù)等級(jí)分別計(jì)分,得分0～42分,分?jǐn)?shù)越高提示患者的神經(jīng)功能越差。該量表Cronbach’sα系數(shù)為0.796。(2)血流動(dòng)力學(xué)。治療前后使用血流動(dòng)力學(xué)分析儀(江西依露得力醫(yī)療科技有限公司,HM92-01)檢測(cè)患者大腦中動(dòng)脈收縮期血流速度、平均血流速度、舒張期血流速度以及收縮期血管外周阻力。(3)氧化應(yīng)激。治療前、治療12 d后次日清晨采集兩組患者空腹靜脈血5 mL,常規(guī)離心分離上層清液,使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,采用硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)丙二醛(malonaldehyde,MDA)水平。所有試紙均采自鄭州方欣生物科技有限公司。(4)炎癥因子。治療前、治療12 d后次日清晨采集患者空腹靜脈血5 mL,放入無(wú)菌、干燥試管中離心,轉(zhuǎn)速3 000 r·min-1,時(shí)間15 min,提取上層清液,使用免疫濁度法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。所有試紙均采自鄭州方欣生物科技有限公司。(5)用藥不良反應(yīng)。記錄治療期間低血壓、反射性心動(dòng)過(guò)速、出血、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)功能

治療前兩組NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組NIHSS評(píng)分均降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組NIHSS評(píng)分比較分)

2.2 血流動(dòng)力學(xué)

治療前兩組收縮期血流速度、平均血流速度、舒張期血流速度以及收縮期血管外周阻力指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組收縮期血流速度、平均血流速度、舒張期血流速度均上升,收縮期血管外周阻力均下降,且觀察組收縮期血流速度、平均血流速度、舒張期血流速度高于對(duì)照組,收縮期血管外周阻力低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)

治療前兩組SOD、MDA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組SOD較對(duì)照組高,MDA較對(duì)照組低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.4 炎癥因子水平

治療前兩組CRP、IL-6比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組CRP、IL-6較對(duì)照組低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組患者炎癥因子比較

2.5 用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間觀察組出現(xiàn)低血壓1例,腹瀉1例;對(duì)照組出現(xiàn)低血壓1例,反射性心動(dòng)過(guò)速2例,出血1例,腹瀉1例。觀察組不良反應(yīng)率(5.56%)低于對(duì)照組(10.81%),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.153,P=0.696)。

3 討論

急性腦梗死具有發(fā)病緊急、病情危重、預(yù)后不佳等特征,治療時(shí)間窗在6 h內(nèi)的患者多采用阿替普酶靜脈溶栓治療,有研究報(bào)道,阿加曲班聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓能改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度[7-8]。溶栓后再灌注損傷是影響臨床治療效果的重要因素,因此防止患者溶栓后再灌注損傷是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。陳新星等[9]研究顯示,法舒地爾在保護(hù)腦神經(jīng)元、改善梗死癥狀方面效果顯著。法舒地爾作為細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑,能夠通過(guò)提高肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性表達(dá),發(fā)揮擴(kuò)張血管、改善顱腦循環(huán)的作用[10]。此外,法舒地爾還可拮抗炎癥因子刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)來(lái)促進(jìn)神經(jīng)再生,同時(shí)提高一氧化氮表達(dá),降低氧自由基水平來(lái)預(yù)防神經(jīng)元的再次損傷。NIHSS評(píng)分是評(píng)估患者神經(jīng)功能的重要量表,也是反映患者溶栓后是否發(fā)生再灌注損傷的關(guān)鍵性指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組,說(shuō)明在阿加曲班聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓基礎(chǔ)上加用法舒地爾可有效改善腦梗死溶栓后患者的神經(jīng)功能,促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù),有助于降低患者再灌注損傷的發(fā)生。

血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)是評(píng)估患者顱腦組織供血情況的重要指標(biāo),本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組收縮期血流速度、平均血流速度、舒張期血流速度高于對(duì)照組,收縮期血管外周阻力低于對(duì)照組,說(shuō)明聯(lián)合使用法舒地爾能夠改善腦梗死溶栓后患者的血供。血供改善是避免再灌注損傷發(fā)生的前提,而法舒地爾在有效阻滯肌球蛋白輕鏈磷酸化性轉(zhuǎn)變、促使血管擴(kuò)張的同時(shí)還能減少血管痙攣,提高血容量,從而改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[11]。

炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)是促成再灌注損傷的重要機(jī)制。IL-6、CRP是協(xié)同參與炎癥因子轉(zhuǎn)移、誘發(fā)炎癥層級(jí)反應(yīng)造成再灌注損傷的重要炎癥因子,MDA、SOD是反映機(jī)體氧化應(yīng)激程度的常用指標(biāo)。本研究中,治療后觀察組IL-6、CRP、MDA低于對(duì)照組,SOD高于對(duì)照組,說(shuō)明聯(lián)合法舒地爾能夠有效緩解腦梗死溶栓后患者的再灌注損傷。法舒地爾在拮抗巨噬細(xì)胞、減少分泌炎癥因子的同時(shí)還能提高血容量,促進(jìn)炎癥因子代謝,降低IL-6、CRP水平。此外,法舒地爾還能加快腦細(xì)胞的代謝,提高物質(zhì)交換速率以此來(lái)增強(qiáng)顱腦組織的抗缺氧能力、緩解氧化應(yīng)激程度從而減少再灌注損傷[12]。在用藥安全性方面,聯(lián)合法舒地爾并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率,說(shuō)明聯(lián)合使用法舒地爾具有較高的安全性。

4 結(jié)論

法舒地爾能有效改善腦梗死溶栓治療后患者血流動(dòng)力學(xué),減少再灌注損傷,提高神經(jīng)功能。