杜長(zhǎng)春,黃丙森,王寒秋,王鑫,王磊,李苗苗,張永波,杜梅花,劉新,楊慎先,王楓嶺

(河南省胸科醫(yī)院/鄭州大學(xué)附屬胸科醫(yī)院 心內(nèi)科,河南 鄭州 450000)

《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》指出,我國(guó)冠心病患者約1 100萬(wàn),為居民疾病死亡主要原因[1]。低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平升高是冠狀動(dòng)脈疾病及動(dòng)脈粥樣斑塊形成的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素,LDL-C水平每降低1.0 mmol·L-1,心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可降低22%,其臨床獲益與LDL-C水平的降低成正比[2],盡管他汀類藥物能有效地降低LDL-C水平,但他汀類藥物存在6%效應(yīng)以及一部分患者使用他汀類藥物L(fēng)DL-C也無(wú)法達(dá)標(biāo)[3]。與單藥治療相比,他汀類藥物和其他藥物聯(lián)合治療在降低冠心病患者的LDL-C方面顯示出更好的療效[4]。依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑,它通過(guò)與小腸中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用來(lái)抑制脂質(zhì)水平,可有效降低LDL-C、總膽固醇、甘油三酯等,降低患者冠心病(coronary heart disease,CHD)風(fēng)險(xiǎn),依折麥布聯(lián)合他汀治療在降低血漿LDL-C水平方面具有顯著優(yōu)勢(shì),可降低患者CHD的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑可以快速有效地降低LDL-C水平,且耐受性良好[6]。既往研究表明,PCSK9抑制劑依洛尤單抗可有效減少穩(wěn)定性冠心病患者二級(jí)預(yù)防中的主要心血管事件[7]。對(duì)于極高危的冠心病患者二級(jí)預(yù)防若給予最大耐受劑量他汀聯(lián)合依折麥布后LDL-C仍未達(dá)標(biāo),推薦聯(lián)合PCSK9抑制劑治療,或者他汀藥物不耐受者可應(yīng)用PCSK9抑制劑,對(duì)于已規(guī)律應(yīng)用他汀藥物后LDL-C≥1.8 mmol·L-1且脂蛋白(a)水平升高≥75 mmol·L-1(30 mg·dL-1)的患者,可優(yōu)先聯(lián)用PCSK9抑制劑治療[8]。依洛尤單抗于2019年1月在我國(guó)獲批應(yīng)用,基于中國(guó)冠心病患者的他汀類藥物聯(lián)合依洛尤單抗治療的研究較少。因此,本研究旨在分析應(yīng)用瑞舒伐他汀不達(dá)標(biāo)患者聯(lián)用依洛尤單抗或依折麥布治療血脂不達(dá)標(biāo)患者的效果以及安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年3月至2021年10月于河南省胸科醫(yī)院就診確診為急性冠脈綜合征(不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死)并根據(jù)2019年歐洲血脂指南定義為極高危的患者,于河南省胸科醫(yī)院行介入治療,經(jīng)嚴(yán)格控制飲食并應(yīng)用中等劑量他汀(瑞舒伐他汀10 mg)治療8周后LDL-C水平仍不達(dá)標(biāo)(LDL-C>1.8 mmol·L-1)者99例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組:A組為瑞舒伐他汀(每晚10 mg)+依洛尤單抗(每2周140 mg)49例,B組為瑞舒伐他汀(每晚10 mg)+依折麥布(每日10 mg)50例,療程持續(xù)12周。研究方案報(bào)經(jīng)河南省胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并且患者自愿簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)對(duì)阿司匹林、他汀類藥物過(guò)敏或者不耐受;(2)肝、腎功能障礙;(3)慢性心力衰竭或者急性左心衰竭;(4)急、慢性感染性疾病及自身免疫性疾病;(5)肺栓塞;(6)甲狀腺功能異常;(7)惡性腫瘤及精神疾病。有1例患者后續(xù)研究中停用依洛尤單抗及血檢結(jié)果缺失被排除在外。故最終符合條件的包括A組79例患者、B組80例患者。

1.3 觀察指標(biāo)及終點(diǎn)

觀察兩組患者一般資料,所有入組患者于河南省胸科醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定基線及4、8、12周時(shí)LDL-C水平變化。監(jiān)測(cè)從基線到第12周的心血管不良事件,包括死亡、急性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、腦血管事件(中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 降脂效果

重復(fù)測(cè)量方差分析顯示,總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯組間效應(yīng)、時(shí)間效應(yīng)及交互效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療前兩組總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組患者總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平低于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后各組總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組血脂相關(guān)指標(biāo)水平

2.3 安全性

兩組患者不良事件比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不良事件

3 討論

依洛尤單抗于2019年1月在我國(guó)獲批應(yīng)用,基于中國(guó)冠心病患者的他汀類藥物聯(lián)合依洛尤單抗治療的研究較少。瑞舒伐他汀(每日10 mg)應(yīng)用6周時(shí)已達(dá)到最大調(diào)脂作用,在本研究中,將已應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀后血脂不達(dá)標(biāo)的患者隨機(jī)分為瑞舒伐他汀基礎(chǔ)上加依折麥布組或加依洛尤單抗組,發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗組較依折麥布組可明顯降低LDL-C水平,其降脂作用主要在前4周內(nèi),第4周時(shí)即可使LDL-C平均值自基線的2.76 mmol·L-1降低至0.79 mmol·L-1,在12周時(shí)多數(shù)患者達(dá)到指南要求LDL-C目標(biāo),降脂效果及安全性良好,不良事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)于目前冠心病急性冠脈綜合征患者的血脂管理,尤其是超高危的患者,推薦將LDL-C較基線降低≥50%,以及LDL-C目標(biāo)值<1.4 mmol·L-1。目前大多數(shù)指南采用循序漸進(jìn)的方法,包括早期開(kāi)始使用高強(qiáng)度他汀類藥物,不達(dá)標(biāo)者添加依折麥布。如果LDL-C仍不能達(dá)到推薦水平,應(yīng)考慮PCSK9 抑制劑治療[9]。但是在臨床中發(fā)現(xiàn)與其他國(guó)家的情況相似,急性冠脈綜合征患者的LDL-C水平通常明顯增高,單純通過(guò)口服藥物有相當(dāng)一部分患者LDL-C水平不能達(dá)標(biāo)[10],由于他汀類藥物的延遲作用及其可能對(duì)肝臟和肌肉的不良反應(yīng),許多中國(guó)冠心病患者對(duì)高強(qiáng)度他汀類藥物治療的依從性和耐受性較差。因此,冠心病患者對(duì)早期強(qiáng)化降脂治療的需求遠(yuǎn)未得到滿足。依折麥布用于降低血脂水平,與雙倍劑量他汀類藥物單藥治療相比,他汀藥物聯(lián)合依折麥布可降低29.2% 的血漿LDL-C[11],這與本研究結(jié)果基本一致。FOURIER研究表明,依洛尤單抗可顯著降低冠心病患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[12],在降低患者LDL-C水平方面優(yōu)于依折麥布和他汀類藥物[13]。日本Koba等[14]研究發(fā)現(xiàn),他汀不耐受冠心病患者應(yīng)用依洛尤單抗與依折麥布降低LDL-C時(shí),依洛尤單抗組降低率更高,達(dá)40.1%。本研究提出冠心病急性冠脈綜合征患者聯(lián)合藥物強(qiáng)化降脂治療時(shí),對(duì)于常規(guī)劑量他汀口服降脂治療無(wú)法達(dá)到推薦LDL-C水平的患者,及早開(kāi)始應(yīng)用聯(lián)合降脂治療,聯(lián)合依折麥布治療至12周時(shí)可使LDL-C較基線降低28.6%,而聯(lián)合依洛尤單抗治療使LDL-C較基線降低58%,明顯優(yōu)于依折麥布組,由本研究可以看出,臨床上對(duì)于極高危冠心病患者,血脂不達(dá)標(biāo)者可及早聯(lián)合應(yīng)用依洛尤單抗來(lái)控制LDL-C水平,降低患者心血管事件發(fā)生率及改善患者預(yù)后。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果表明,他汀類藥物聯(lián)合依洛尤單抗治療可降低冠心病急性冠脈綜合征患者LDL-C水平,具有較好的降脂效果及安全性,但因本研究病例入組較少,不良反應(yīng)及安全性需要更多臨床應(yīng)用觀察發(fā)現(xiàn)。