宋國棟

（菏澤市牡丹人民醫(yī)院綜合治療科，山東 菏澤，274000）

癌性疼痛是指惡性腫瘤及腫瘤相關(guān)病變、抗癌治療導(dǎo)致的疼痛。目前，惡性腫瘤癌性疼痛主要以綜合治療為原則，即根據(jù)患者病情、身體情況使用適當?shù)闹雇捶桨赋掷m(xù)且有效地消除疼痛，控制與預(yù)防藥物不良反應(yīng)，保障患者的生存質(zhì)量[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的癌癥三階梯止痛治療原則，結(jié)合我國現(xiàn)狀，臨床對于惡性腫瘤癌性疼痛患者的疼痛程度通常選用不同作用強度、不同性質(zhì)的鎮(zhèn)痛藥物治療，如非甾體類抗炎藥、弱阿片類藥物、強阿片類藥物等[2]。雖然三階梯療法在一定程度上緩解了惡性腫瘤癌性疼痛患者癥狀，但仍有部分患者的治療效果欠佳，且長期用藥存在諸多不良反應(yīng)，嚴重影響了患者的生存質(zhì)量[3]。華蟾素膠囊是我國研制的二類新藥，具有增強患者免疫功能與阻斷癌細胞生長的雙重功效。有研究發(fā)現(xiàn)，華蟾素膠囊可以縮小瘤體，減輕組織對于神經(jīng)的侵犯與壓迫，繼而緩解癌性疼痛癥狀[4-5]。為進一步完善惡性腫瘤患者治療方案，保障其生存質(zhì)量，本研究選取2020年8月—2022年7月菏澤市牡丹人民醫(yī)院收治的93 例惡性腫瘤癌性疼痛患者作為研究對象，探討華蟾素膠囊與三階梯療法聯(lián)合治療取得的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年8月—2022年7月菏澤市牡丹人民醫(yī)院收治的93 例惡性腫瘤癌性疼痛患者作為研究對象，按照隨機數(shù)表法進行分組，即對照組（46 例）與研究組（47 例）。對照組中男25 例，女21 例；年齡32～78 歲，平均年齡（58.52±5.56）歲；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.02～27.65 kg/m2，平均BMI（22.08±1.56）kg/m2；腫瘤類型：肺癌18 例，胃癌12 例，腸癌8 例，肝癌4 例，乳腺癌4 例；原發(fā)腫瘤-局部淋巴-結(jié)遠處轉(zhuǎn)移（TNM）分期：Ⅲ期22 例，Ⅳ期24 例；疼痛數(shù)字評分法（NRS）劃分為中度疼痛（4～6 分）28 例，重度疼痛（7～10分）18 例。研究組中男24 例，女23 例；年齡34～79 歲，平均年齡（58.50±5.85）歲；BMI 18.08～27.60 kg/m2，平均BMI（22.05±1.62）kg/m2；腫瘤類型：肺癌17 例，胃癌13 例，腸癌8 例，肝癌5 例，乳腺癌4 例；TNM 分期：Ⅲ期25 例，Ⅳ期22例；中度疼痛27 例，重度疼痛20 例。兩組一般資料（性別、年齡、BMI、腫瘤類型、TNM 分期、中度與重度疼痛占比）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。所有患者自愿配合研究，且對研究方案知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)菏澤市牡丹人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合《腫瘤學(xué)（第4 版）》[6]中對于惡性腫瘤癌性疼痛的診斷標準；處于抗腫瘤治療間歇期；實體腫瘤；TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；NRS 評分＞3 分的中重度疼痛；卡氏評分≥50 分；年齡30～80 歲；預(yù)計生存時間＞3 個月。

排除標準：合并嚴重認知功能障礙者；有藥物濫用史、酒精依賴者；12 h 內(nèi)有鎮(zhèn)痛劑或鎮(zhèn)痛藥物治療史者；合并肝腎功能損傷者；服用強心藥物者；妊娠期女性。

1.3 方法

對照組采用WHO 三階梯療法治療[7]。中度疼痛患者使用弱阿片類藥物治療，即氨酚待因片（生產(chǎn)企業(yè)：國藥集團工業(yè)有限公司，國藥準字H10880007，規(guī)格：每片含對乙酰氨基酚0.5 g，磷酸可待因8.4mg）1 片/次，3 次/d；重度疼痛患者使用強阿片類藥物，即鹽酸羥考酮控釋片（生產(chǎn)企業(yè)：北京華素制藥股份有限公司，國藥準字H20090214）10 mg/次，2 次/d。研究組三階梯療法的用藥方案與對照組相同，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合華蟾素膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：陜西東泰制藥有限公司，國藥準字Z20050846，規(guī)格：250 mg）治療，餐后口服，0.5 g/次，3 次/d。兩組均治療4 周（1 個療程）。

1.4 觀察指標

①疼痛癥狀：通過NRS 對兩組患者治療前及治療1 周、2 周與4 周時的疼痛情況進行評估。NRS 評分為0～10 分，其中0 分為無痛，10 分為難以耐受的劇烈疼痛，評分與疼痛程度呈正相關(guān)性。

②記錄并比較兩組患者用藥后的鎮(zhèn)痛起效時間、鎮(zhèn)痛持續(xù)時間以及治療期間爆發(fā)性疼痛次數(shù)。

③疼痛介質(zhì)：治療前與治療后分別采集患者靜脈血標本3～5 mL，離心5 min，離心速度為3 000 r/min，分離血清后以放射免疫法對前列腺素 E2（PGE2）與β-內(nèi)啡肽（β-EP）進行檢測。

④睡眠質(zhì)量：治療前與治療后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評估兩組患者的睡眠情況，PSQI 量表包括睡眠時間、入睡時間、催眠藥物、睡眠質(zhì)量、睡眠效率等項目，共23 個條目，評分0～21 分，評分與睡眠質(zhì)量呈負相關(guān)。

⑤生存質(zhì)量：治療前與治療后采用生存質(zhì)量測定量表簡表（QOL-BREF）評估兩組患者的生存質(zhì)量，量表包括4 個維度，即社會、心理、生理與環(huán)境，共26 個問題，每個領(lǐng)域評分為0～100 分，量表總分為0～400 分，評分與生存質(zhì)量呈正相關(guān)。

⑥不良反應(yīng)：不良反應(yīng)包括便秘、厭食、嘔吐、皮疹、腹痛或腹瀉、發(fā)熱等。不良反應(yīng)發(fā)生率=（便秘+厭食+嘔吐+皮疹+腹痛或腹瀉+發(fā)熱）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理，采用（±s）描述計量資料，組間結(jié)果比較行t 檢驗；采用[n（%）]描述計數(shù)資料，組間比較行χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組疼痛癥狀比較

治療前，兩組NRS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 周、2 周、4 周時，研究組NRS 評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組疼痛癥狀比較 （±s，分）

表1 兩組疼痛癥狀比較 （±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

研究組 476.25±0.852.45±1.20* 2.20±1.32* 2.02±1.10*對照組 466.20±1.024.00±1.23* 3.85±1.25* 3.62±1.56*t 0.257 6.151 6.187 5.726 P 0.798＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 兩組鎮(zhèn)痛起效時間、鎮(zhèn)痛持續(xù)時間、爆發(fā)性疼痛次數(shù)比較

研究組鎮(zhèn)痛起效時間均短于對照組，鎮(zhèn)痛持續(xù)時間長于對照組，爆發(fā)性疼痛次數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組鎮(zhèn)痛起效時間、鎮(zhèn)痛持續(xù)時間、爆發(fā)性疼痛次數(shù)比較 （±s）

表2 兩組鎮(zhèn)痛起效時間、鎮(zhèn)痛持續(xù)時間、爆發(fā)性疼痛次數(shù)比較 （±s）

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2.3 兩組疼痛介質(zhì)比較

治療前，兩組β-EP、PGE2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組PGE2水平低于對照組，β-EP 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組疼痛介質(zhì)比較 （±s）

表3 兩組疼痛介質(zhì)比較 （±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

研究組 47 12.27±2.56 17.45±1.58* 228.78±20.35 147.89±12.90*對照組 46 12.30±1.89 14.73±1.32* 227.45±12.47 170.45±14.88*t 0.064 9.0000.379 7.817 P 0.949＜0.0010.706＜0.001

2.4 兩組睡眠質(zhì)量與生存質(zhì)量比較

治療前，兩組PSQI 與QOL-BREF 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組PSQI 評分低于對照組，QOL-BREF 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組睡眠質(zhì)量與生存質(zhì)量比較 （±s，分）

表4 兩組睡眠質(zhì)量與生存質(zhì)量比較 （±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n（%）]

3 討論

WHO 制定的三階梯鎮(zhèn)痛療法是惡性腫瘤癌性疼痛的主要治療方案，其中第一階梯用藥為非阿片類藥物，第二階梯使用弱阿片類藥物，第三階梯使用強阿片類藥物，其以按時用藥、無創(chuàng)途徑給藥、個體化給藥、按階梯用藥、注意具體細節(jié)作為用藥原則，以便緩解惡性腫瘤患者的疼痛程度，提高其生存質(zhì)量[8]。然而，癌性疼痛的機制非常復(fù)雜，單純使用三階梯鎮(zhèn)痛療法在一定程度上緩解了癌性疼痛，但仍有部分患者存在疼痛控制不佳的現(xiàn)象，且長期使用易產(chǎn)生耐藥性與不良反應(yīng)，繼而限制了鎮(zhèn)痛效果[9]。因此，探尋高效且安全的藥物聯(lián)合三階梯鎮(zhèn)痛療法緩解惡性腫瘤患者癌性疼痛癥狀、保障其生存質(zhì)量十分必要。

中醫(yī)學(xué)認為，惡性腫瘤癌性疼痛主要與機體正氣虧損與痰瘀有關(guān)，致使經(jīng)絡(luò)壅塞，不通則痛，治療時可取補虛扶正、化痰通絡(luò)、祛瘀解毒與止痛之法[10]。華蟾素膠囊是在蟾蜍科動物全皮中提取制成的藥物，具有化毒止痛、活血化瘀、清熱解毒、軟堅散結(jié)等功效[11]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，華蟾素膠囊不僅能夠阻斷血管生成途徑，抑制癌細胞增殖，干擾細胞周期，誘導(dǎo)癌細胞凋亡，且具有免疫調(diào)節(jié)功作用[12]。為了完善惡性腫瘤癌性疼痛患者的治療方案，本研究對研究組47 例患者應(yīng)用了華蟾素膠囊聯(lián)合三階梯療法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療1 周、2 周、4 周時，研究組NRS 評分均低于對照組，鎮(zhèn)痛起效時間短于對照組，鎮(zhèn)痛持續(xù)時間長于對照組，爆發(fā)性疼痛次數(shù)少于對照組（P＜0.05）。在三階梯療法的基礎(chǔ)上應(yīng)用華蟾素膠囊能夠有效提高鎮(zhèn)痛效果，究其原因可能為華蟾素膠囊中有效成分為蟾皮，蟾皮具有抑制腫瘤生長、調(diào)節(jié)免疫等多種藥理作用，且藥物中黃金抗癌成分中華蟾寶雙核（華蟾酥毒基、脂蟾毒配基）等化合物通過腸道吸收可直達腫瘤部位，繼而發(fā)揮出顯著的抗腫瘤功效，進一步抑制腫瘤細胞增殖，縮小腫瘤的體積，減輕神經(jīng)與組織的壓迫及侵蝕，繼而達到止痛目的[13]。同時華蟾素膠囊中包含吲哚類生物堿，能夠調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高機體對抗疼痛的閾值。此外，惡性腫瘤能夠提高初級感覺神經(jīng)元的興奮程度，增強白細胞介素、腫瘤壞死因子、前列腺素的表達，促使感受器敏化，不斷加重癌性疼痛[14]。華蟾素膠囊從多環(huán)節(jié)增強了機體的免疫力，提高免疫細胞功能，抑制初級感覺神經(jīng)元興奮性，繼而緩解疼痛癥狀。

β-EP 屬于β-促脂激素C 末端31 肽，主要分布于下丘腦及垂體，可以調(diào)節(jié)疼痛、免疫，參與炎癥反應(yīng)過程[15]。PGE2屬于花生四烯酸環(huán)氧合酶代謝物，可以影響神經(jīng)病理性疼痛[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組PGE2水平低于對照組，β-EP 水平高于對照組（P＜0.05）。結(jié)果說明，華蟾素膠囊與三階梯療法聯(lián)合應(yīng)用可以有效降低疼痛介質(zhì)水平，考慮原因可能與兩種方案協(xié)同作用調(diào)節(jié)多種免疫效應(yīng)細胞分泌以及影響神經(jīng)系統(tǒng)功能有關(guān)，但具體機制尚未明確，仍有待進一步研究論證。近年來，隨著社會的發(fā)展與人們健康觀念的轉(zhuǎn)變，惡性腫瘤患者的治療也從單純的用藥控制病情，向著改善患者生存質(zhì)量的方向轉(zhuǎn)變[17]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后PSQI 評分低于對照組，QOL-BREF 評分高于對照組（P＜0.05）?？梢姡A蟾素膠囊聯(lián)合三階梯療法通過良好的鎮(zhèn)痛效果能夠有效保障患者的睡眠質(zhì)量與生活質(zhì)量，緩解其身心痛苦。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果證實在三階梯療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用華蟾素膠囊未增加患者的不良用藥風險。華蟾素膠囊的不良反應(yīng)尚未完全明確，常見癥狀有皮疹、乏力、瘙癢、發(fā)熱等局部與全身反應(yīng)，以及頭痛頭暈、心悸等問題，但癥狀不易察覺，故本研究未發(fā)現(xiàn)在三階梯療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用華蟾素膠囊存在明顯的的不良用藥風險。需要注意是，本研究觀察時間較短，加之樣本數(shù)量有限，關(guān)于華蟾素膠囊對于惡性腫瘤癌性疼痛患者的不良反應(yīng)仍需要延長觀察時間及增加樣本量進一步論證。此外，華蟾素膠囊主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能損傷患者應(yīng)謹慎使用。

綜上所述，華蟾素膠囊聯(lián)合三階梯療法治療惡性腫瘤癌性疼痛效果確切，可以有效抑制疼痛介質(zhì)，緩解患者的疼痛癥狀，保障睡眠質(zhì)量與生存質(zhì)量，具有臨床應(yīng)用價值。