那一凡,張亞同,李 婷,譚 玲(北京醫(yī)院藥學(xué)部,藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價北京市重點實驗室,國家老年醫(yī)學(xué)中心,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所,北京 100730)

目前,國內(nèi)長期應(yīng)用的腹膜透析液主要有葡萄糖腹膜透析液、碳酸氫鹽腹膜透析液和氨基酸腹膜透析液,其均以葡萄糖作為滲透劑,通過晶體滲透壓發(fā)揮透析作用。但葡萄糖腹膜透析液在臨床使用中存在局限性,如較高濃度的葡萄糖暴露會影響患者血糖,增加胰島素抵抗,導(dǎo)致血脂異常及心血管事件風(fēng)險;生物相容性差,該類腹膜透析液滅菌過程中產(chǎn)生的葡萄糖降解產(chǎn)物(GDP)和乳酸會對患者腹膜造成損害(糖毒性);小分子介質(zhì)易被人體吸收,難以維持較長時間的滲透梯度而致超濾量下降。艾考糊精腹膜透析液是一種由高分子水溶性葡萄糖聚合物組成的等滲透析液,目前國內(nèi)市場上有7.5%艾考糊精腹膜透析液[1]。該藥自1994年問世以來在國外已廣泛應(yīng)用多年,期間積累了大量高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)。我國于2021年8月25日批準(zhǔn)艾考糊精腹膜透析液上市,使腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)患者不再僅依賴于傳統(tǒng)的葡萄糖腹膜透析液,讓PD(尤其是合并糖尿病)患者擁有了更多的選擇[2-3]。

艾考糊精相比于葡萄糖,具有較大分子質(zhì)量,不易被腹膜吸收,并通過產(chǎn)生的膠體滲透壓差發(fā)揮經(jīng)腹膜毛細(xì)血管的超濾作用。此外,艾考糊精腹膜透析液不含葡萄糖,可減少患者腹膜葡萄糖暴露量,更適合于血糖控制不佳的PD患者,并有利于延長透析患者的生存期[4]。本研究基于快速衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment,HTA),對艾考糊精腹膜透析液應(yīng)用于PD患者的安全性、有效性和經(jīng)濟性進(jìn)行綜合評價,以期為決策者提供該藥的臨床獲益、風(fēng)險及經(jīng)濟學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型:HTA報告、系統(tǒng)評價(SR)/Meta分析和藥物經(jīng)濟學(xué)研究。

1.1.2 研究對象:需要PD的患者。

1.1.3 干預(yù)/對照措施:干預(yù)組患者使用艾考糊精腹膜透析液單藥或聯(lián)合其他透析液進(jìn)行PD治療,劑量和療程不限;對照組患者使用葡萄糖腹膜透析液、氨基酸腹膜透析液或碳酸氫鹽腹膜透析液進(jìn)行PD治療,劑量和療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo):凈超濾量、空腹血糖和總膽固醇水平等。

1.1.5 安全性指標(biāo):PD相關(guān)腹膜炎、皮疹和總不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.1.6 排除標(biāo)準(zhǔn):綜述及會議摘要;干預(yù)/對照措施不符合標(biāo)準(zhǔn);內(nèi)容與本研究無關(guān);無法獲得全文的文獻(xiàn);非臨床研究和基礎(chǔ)性實驗研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機系統(tǒng)檢索 PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和國內(nèi)外HTA機構(gòu)官方網(wǎng)站。為全面獲取有關(guān)研究,使用“艾考糊精”和“icodextrin”分別作為中/英文數(shù)據(jù)庫的關(guān)鍵詞進(jìn)行主題檢索。檢索時限為建庫至 2022年6月,語言限定為中文和英文。

1.3 文獻(xiàn)篩選、提取數(shù)據(jù)、質(zhì)量評價及結(jié)果分析

2名研究者獨立完成文獻(xiàn)檢索、篩選、資料提取等工作,并交叉核對。如遇分歧,與第三方討論后解決。需要提取的內(nèi)容包括納入研究的基本信息、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論等。所有納入的文獻(xiàn)均需進(jìn)行質(zhì)量評價:分別使用HTA報告清單、“A Measure Tool to Assess Systematic Reviews”(AMSTAR-2)量表[5]和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價報告規(guī)范(CHEERS)推薦的風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)[6]對HTA報告、SR/Meta分析和藥物經(jīng)濟學(xué)研究進(jìn)行質(zhì)量評價。AMSTAR-2量表共16個評價條目,各條目選項為“符合”“部分符合”和“不符合”3種,依次按“2”“1”和“0”計分,0～16分為低等質(zhì)量,17～28分為中等質(zhì)量,29～32分為高等質(zhì)量;CHEERS量表共涉及24個評價條目,選項為“是”或“否”。最終采取定性描述的方法,將文獻(xiàn)中的結(jié)論匯總。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)981篇,剔重及閱讀文題和摘要后得到21篇,進(jìn)一步獲取全文進(jìn)行復(fù)篩,最終納入7篇文獻(xiàn),包括SR/Meta分析6篇、藥物經(jīng)濟學(xué)研究1篇,沒有HTA報告被納入,見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價

納入的SR/Meta分析和藥物經(jīng)濟學(xué)研究的基本特征見表1—2,質(zhì)量評價結(jié)果見表3—4。本研究所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量總體較好。

表1 納入的SR/Meta分析文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included SR/Meta-analysis

表2 納入的經(jīng)濟學(xué)研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included economics researches

表3 納入的SR/Meta分析文獻(xiàn)的質(zhì)量評價Tab 3 Quality evaluation of included SR/Meta-analysis

表4 納入的經(jīng)濟學(xué)研究的質(zhì)量評價Tab 4 Quality evaluation of included economics researches

2.3 有效性評價

共6項研究[7-12]對艾考糊精腹膜透析液應(yīng)用于PD患者的有效性進(jìn)行了SR/Meta分析,有效性指標(biāo)包括凈超濾量、空腹血糖和總膽固醇水平等。

2.3.1 凈超濾量:3項研究[9,11-12]分析了艾考糊精腹膜透析液在PD患者中的凈超濾量,結(jié)果顯示,與葡萄糖腹膜透析液組相比,使用艾考糊精腹膜透析液治療的PD患者的凈超濾量顯著增加,即使在腹膜透析功能被評價為高轉(zhuǎn)運、高平均轉(zhuǎn)運和低平均轉(zhuǎn)運的PD患者中也是如此。Qi等[9]的研究結(jié)果提示,艾考糊精腹膜透析液組在長時間留腹期間患者的超濾失敗發(fā)生率顯著低于葡萄糖腹膜透析液組,超濾效率比顯著升高。Goossen等[11]對患者PD周期的亞組分析結(jié)果顯示,患者PD周期在6個月以內(nèi)時,艾考糊精腹膜透析液組的超濾量顯著高于葡萄糖組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001);但PD周期在1～2年時,兩組患者超濾量的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.2 空腹血糖:3項研究[7,10-11]分析了艾考糊精腹膜透析液降低PD患者空腹血糖水平的作用,結(jié)果顯示,艾考糊精腹膜透析液與葡萄糖腹膜透析液在降低空腹血糖水平方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Goossen等[11]的Meta分析納入了兩組患者的糖化血紅蛋白水平,結(jié)果也顯示,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但上述3項研究中,有2項研究[8,11]所納入的隨機對照試驗之間具有較大的異質(zhì)性(I2=84%)。

2.3.3 總膽固醇和三酰甘油:3項研究[7,10-11]分析了艾考糊精腹膜透析液降低PD患者總膽固醇水平的作用,結(jié)果顯示,與葡萄糖腹膜透析液組相比,艾考糊精腹膜透析液組患者血漿總膽固醇水平顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008)。但盧志等[10]的Meta分析結(jié)果顯示,艾考糊精腹膜透析液組與葡萄糖腹膜透析液組患者血漿總膽固醇水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。4項研究[7-8,10-11]結(jié)果顯示,艾考糊精腹膜透析液與葡萄糖腹膜透析液在降低血漿三酰甘油水平方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.4 腹膜肌酐清除率和尿素清除率:4項研究[7,9-11]結(jié)果顯示,艾考糊精腹膜透析液組PD患者的腹膜肌酐清除率顯著高于葡萄糖腹膜透析液組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但Cho等[12]的研究結(jié)果卻顯示,艾考糊精腹膜透析液與葡萄糖腹膜透析液在提高腹膜肌酐清除率方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。5項研究[7,9-12]的結(jié)果提示,艾考糊精腹膜透析液組PD患者的腹膜尿素氮清除率顯著高于葡萄糖腹膜透析液組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)。

2.3.5 全因死亡率:2項研究[10,12]結(jié)果顯示,葡萄糖腹膜透析液組與艾考糊精腹膜透析液組患者全因死亡率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Goossen等[11]對長周期透析患者的亞組(持續(xù)透析1～2年的患者)分析結(jié)果顯示,艾考糊精腹膜透析液組患者的全因死亡率低于葡萄糖腹膜透析液組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.06)。

2.3.6 殘余腎功能和技術(shù)存活率:2項研究[10,12]結(jié)果顯示,艾考糊精腹膜透析液組與葡萄糖腹膜透析液組患者治療期間的殘余腎功能、尿量比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2項研究[11-12]結(jié)果顯示,艾考糊精腹膜透析液組與葡萄糖腹膜透析液組患者技術(shù)存活率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.7 其他指標(biāo):Goossen等[11]對患者血清鈉含量進(jìn)行了分析,結(jié)果顯示,艾考糊精腹膜透析液可明顯降低患者血清鈉含量,降低水鈉潴留事件發(fā)生率。Huang等[8]對患者血漿游離脂肪酸含量進(jìn)行了分析,結(jié)果顯示,艾考糊精腹膜透析液組患者體內(nèi)游離脂肪酸含量高于葡萄糖腹膜透析液組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 安全性評價

共4項研究[9-12]對艾考糊精腹膜透析液應(yīng)用于PD患者的安全性進(jìn)行了SR/Meta分析,安全性指標(biāo)包括PD相關(guān)腹膜炎發(fā)生率、皮疹發(fā)生率和總不良反應(yīng)發(fā)生率。3項SR/Meta分析[9,11-12]結(jié)果顯示,艾考糊精腹膜透析液與葡萄糖腹膜透析液組患者PD相關(guān)腹膜炎的發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2項研究[9,11]結(jié)果顯示,艾考糊精腹膜透析液組與葡萄糖腹膜透析液組因使用腹膜透析液發(fā)生不良反應(yīng)而停藥的患者所占比例比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。1項研究[9]結(jié)果顯示,艾考糊精腹膜透析液組患者的皮疹發(fā)生率顯著高于葡萄糖腹膜透析液組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001);但Cho等[12]的Meta分析結(jié)果與之相反。3項SR/Meta分析[9-11]結(jié)果顯示,艾考糊精腹膜透析液組與葡萄糖腹膜透析液組PD患者總不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 經(jīng)濟性評價

1項由澳大利亞學(xué)者于2003年發(fā)表的研究[13]結(jié)果顯示,與僅應(yīng)用葡萄糖腹膜透析液的患者相比,應(yīng)用艾考糊精腹膜透析液的PD患者轉(zhuǎn)入血液透析的時間平均延長1.21年。由于PD治療的年成本低于血液透析治療,因此,艾考糊精腹膜透析液通過延長透析患者的生存期,使每例患者每年節(jié)省3 683美元醫(yī)療開支。該研究指出,盡管艾考糊精腹膜透析液相較于葡萄糖腹膜透析液成本更高,但其可推遲患者轉(zhuǎn)為血液透析的時間,仍具有較高的成本效益,尤其是對凈超濾量較低的患者。

3 討論

自1994年在英國上市以來,艾考糊精腹膜透析液的使用范圍已擴大至全世界約55個國家和地區(qū)。在發(fā)達(dá)國家,甚至>50%的患者在首次PD時就選擇艾考糊精腹膜透析液[14]。盡管與葡萄糖腹膜透析液相比,艾考糊精腹膜透析液成本增加,但其具有在長時間留腹期間比葡萄糖腹膜透析液超濾作用維持時間更長(8～16 h)的優(yōu)勢。此外,使用葡萄糖腹膜透析液的患者每日經(jīng)腹膜吸收100～300 g葡萄糖,不僅會導(dǎo)致胰島素抵抗、脂代謝紊亂等代謝問題,而且高濃度的葡萄糖會使腹膜發(fā)生病理改變,進(jìn)一步造成超濾量降低,而艾考糊精腹膜透析液含糖量少、吸收率低,有利于改善代謝紊亂癥狀[15-16]。

英國《腎臟協(xié)會腹膜透析臨床指南》[17]中推薦,為保證患者超濾量,避免流體回流,高轉(zhuǎn)運或高平均轉(zhuǎn)運類型的患者應(yīng)考慮使用艾考糊精腹膜透析液(1A級證據(jù));為延緩腹膜功能降低,應(yīng)盡可能避免使用高滲葡萄糖腹膜透析液(3.86%或2.27%),長期透析患者推薦使用艾考糊精腹膜透析液(1B級證據(jù))。國際腹膜透析學(xué)會腹膜透析超濾管理特設(shè)委員會和《腹膜透析歐洲最佳實踐指南》建議,在高轉(zhuǎn)運體型患者中長期使用艾考糊精腹膜透析液[18-19]。

本研究通過快速HTA的方法,探究了艾考糊精腹膜透析液用于PD患者的有效性、安全性和經(jīng)濟性。(1)有效性方面,與葡萄糖腹膜透析液相比,艾考糊精腹膜透析液能夠顯著增加患者超濾量,在長時間留腹期間能夠降低患者超濾失敗的風(fēng)險,提高腹膜尿素清除率,降低患者體內(nèi)游離脂肪酸含量,并且越早使用艾考糊精腹膜透析液,患者獲益可能越大。在降低患者三酰甘油水平和腹膜肌酐清除率方面,各研究結(jié)果尚不統(tǒng)一,但總體證據(jù)傾向于艾考糊精腹膜透析液具有優(yōu)勢?？赡苁怯捎趥€別SR/Meta分析納入的研究本身異質(zhì)性較大或各研究的測量單位和標(biāo)準(zhǔn)不同所致。從目前的研究結(jié)果來看,艾考糊精腹膜透析液在降低空腹血糖、糖化血紅蛋白、體重以及提高患者技術(shù)生存率、保護(hù)殘余腎功能方面,相較于葡萄糖腹膜透液無明顯優(yōu)勢。(2)安全性方面,使用艾考糊精腹膜透析液的患者與使用葡萄糖腹膜透析液的患者在PD相關(guān)腹膜炎發(fā)生率和總不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。盡管艾考糊精腹膜透析液最顯著的不良反應(yīng)為皮膚超敏反應(yīng)(通常表現(xiàn)為輕度或中度銀屑病樣的黃斑疹),但在納入的2項研究中,關(guān)于艾考糊精腹膜透析液導(dǎo)致皮疹的不良反應(yīng)結(jié)果并不一致。(3)經(jīng)濟性方面,本研究納入的經(jīng)濟學(xué)評價時間較早(2003年),且僅針對澳大利亞市場。艾考糊精腹膜透析液在我國是2021年上市的新藥,加之我國與澳大利亞的醫(yī)療體系有較大差異,因此,艾考糊精腹膜透析液在我國是否具有經(jīng)濟性仍需要更多本國的經(jīng)濟學(xué)研究予以驗證。

綜上所述,艾考糊精腹膜透液在增加患者超濾量、提高腹膜尿素清除率、降低游離脂肪酸水平方面優(yōu)于葡萄糖腹膜透析液。在降低患者三酰甘油水平和腹膜肌酐清除率方面結(jié)論尚不統(tǒng)一,需要更多更全面的臨床研究進(jìn)一步論證。而在降低空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油和體重等方面,艾考糊精腹膜透液沒有顯著優(yōu)勢。安全性方面,艾考糊精腹膜透析液在PD相關(guān)腹膜炎發(fā)生率和總不良反應(yīng)發(fā)生率等安全性指標(biāo)方面,不劣于葡萄糖腹膜透液。皮疹可能是艾考糊精腹膜透析液的不良反應(yīng)之一,但Wolfson等[20]和Goldsmith等[21]的研究結(jié)果均提示,艾考糊精腹膜透析液引起的皮疹一般發(fā)生于治療早期,呈自限性,在停藥后通常沒有后遺癥或嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生。盡管在經(jīng)濟性方面,艾考糊精腹膜透析液能夠推遲PD患者轉(zhuǎn)入血液透析的時間,具有較高的成本效益,但尚缺乏其在我國市場的經(jīng)濟性評價。