王 黎,王 敏,闞 琛(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,陜西 咸陽(yáng) 71000; .陜西省軍區(qū)西安第三離職干部休養(yǎng)所內(nèi)科,陜西 咸陽(yáng) 71000)

肺癌為支氣管源性癌,是發(fā)生于氣管、支氣管和肺的惡性腫瘤,支氣管黏膜上皮較為高發(fā),少數(shù)患者起源于支氣管腺體或肺泡上皮細(xì)胞[1]。肺癌可分為大細(xì)胞癌、腺癌、鱗癌和小細(xì)胞癌,以非小細(xì)胞肺癌最為常見,占比高達(dá)80%～85%。早期肺癌患者多無(wú)特異癥狀,致使病情延誤,確診時(shí)已進(jìn)展為中晚期,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,需及時(shí)給予有效治療措施[2-3]。肺癌晚期的主要治療方式為化療,以延長(zhǎng)患者生存期,但化療過(guò)程多伴隨較多不良反應(yīng),患者耐受性較差,進(jìn)而降低治療效果。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),免疫檢查點(diǎn)抑制劑可增加免疫系統(tǒng)活性,在延長(zhǎng)中晚期肺癌患者生存期方面效果較好,但也伴隨免疫相關(guān)不良事件,臨床常見為甲狀腺功能異常的內(nèi)分泌系統(tǒng)損傷,需給予治療措施,提高甲狀腺功能異?；颊叩呐R床康復(fù)率,以利于肺癌的進(jìn)一步治療[4]。目前,多采用甲狀腺激素促使甲狀腺縮小,但療效不甚理想,不良反應(yīng)較大,部分患者會(huì)發(fā)生過(guò)敏、皮疹等。中醫(yī)藥具有增效減毒作用,本研究所用健脾化痰消癭湯底方源于《壽世保元》卷六,為經(jīng)典散結(jié)方,可整體調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫,在減輕西醫(yī)治療所致不良反應(yīng)、穩(wěn)定垂體-甲狀腺軸等方面具有不可替代的作用。甲狀腺疾病在中醫(yī)學(xué)中屬“癭病”范疇,與火郁、脾虛、水濕痰阻和血瘀等因素密切相關(guān),健脾化痰消癭湯具有健脾化痰、消癭散結(jié)的功效。本研究旨在觀察脾化痰消癭湯對(duì)肺癌免疫治療致甲狀腺功能異?；颊叩挠绊?現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選擇2020年2月至2022年2月于陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)治療的肺癌患者88例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡受體配體1(PD-L1)表達(dá)陽(yáng)性的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),符合《中國(guó)間變性淋巴瘤激酶 (ALK) 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷專家共識(shí)(2013版)》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);處于Ⅲ—Ⅳ期;經(jīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(帕博利珠單抗)治療發(fā)生甲狀腺異常者,參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]分型為火郁痰阻證;年齡35～79歲;生存期>5個(gè)月;患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):合并免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能異常、全身感染及臟器功能不全者;妊娠期或哺乳期婦女;合并其他惡性腫瘤者;對(duì)本研究藥物過(guò)敏者;免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥及甲狀腺炎等甲狀腺疾病者;其他因素導(dǎo)致甲狀腺異常者;精神障礙者;依從性差者。按隨機(jī)數(shù)字表法分組,研究組患者44例,女性16例,男性28例;年齡37～79歲,平均(64.33±3.55)歲;TNM分期:Ⅲ期29例,Ⅳ期15例。對(duì)照組患者44例,女性15例,男性29例;年齡38～78歲,平均(64.37±3.27)歲;TNM分期:Ⅲ期28例,Ⅳ期16例。兩組患者一般資料可比。我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究(倫理審批號(hào):002001826)。

1.2 方法

(1)對(duì)照組在常規(guī)化療的同時(shí)給予患者PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療?；?第1日,靜脈滴注,注射用順鉑(規(guī)格:10 mg)75 mg/m2,21 d為1個(gè)周期;第1、8日,酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液(規(guī)格:1 mL∶10 mg)25 mg/m2,靜脈注射,1周1次,21 d為1個(gè)周期。PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑:注射用卡瑞利珠單抗(規(guī)格:200 mg),每3周治療1次,1次200 mg,靜脈注射,連續(xù)治療6個(gè)周期,治療期間監(jiān)控患者甲狀腺功能,甲狀腺異常者給予相關(guān)藥物對(duì)癥治療,或治療致病情進(jìn)展、不可耐受時(shí)停止治療。(2)研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予患者健脾化痰消癭湯治療。方藥組成:海蛤殼30 g,貓爪草30 g,海藻15 g,昆布15 g,黃藥子15 g,黨參15 g,茯苓15 g,海浮石15 g,白術(shù)15 g,法半夏15 g,陳皮6 g;病程日久,伴納呆乏力明顯者,加黃芪30 g,山楂15 g,以益氣健脾;伴瘀血、腫塊堅(jiān)硬者,加三棱15 g,莪術(shù)15 g,以化瘀散結(jié);伴頭暈心悸、臉色無(wú)華者,加雞血藤30 g,當(dāng)歸12 g,以養(yǎng)血補(bǔ)血。藥物由我院中藥制劑室煎制,1日1劑,每劑煎制200 mL,分早晚餐后服用,21 d為1個(gè)治療周期,連續(xù)治療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療前后抽取兩組患者靜脈血5 mL,檢測(cè)免疫球蛋白M(IgM),T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+,巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α(MIP-1α)、清可溶性白細(xì)胞介素受體(sIL-2R)、促甲狀腺激素(TSH)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、胸苷激酶1(S-TK1)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和甲狀腺受體抗體(TRAb)水平。(2)吞咽功能:治療前后對(duì)兩組患者進(jìn)行洼田飲水試驗(yàn),患者1次喝完,無(wú)嗆咳、噎癥狀,記為1分;患者2次喝完,無(wú)嗆咳、噎癥狀,記為2分;患者1次喝完,存在嗆咳、噎癥狀,記為3分;患者2次喝完,存在嗆咳、噎癥狀,記為4分;患者飲水期間無(wú)嗆咳、噎癥狀,無(wú)法喝完,記為5分。(3)生活質(zhì)量:治療前后采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量量表(EORTC QLQ-C30)評(píng)價(jià)兩組患者的生活質(zhì)量,該量表包含軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能、總健康狀況和疲倦等項(xiàng)目,總分100分,分?jǐn)?shù)越高,患者生活質(zhì)量越好。(4)記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后IgM、CD4+和CD8+水平比較

治療前,兩組患者IgM、CD4+和CD8+水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者的IgM、CD4+水平較治療前降低,研究組患者的IgM、CD4+水平較對(duì)照組明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者的CD8+水平較治療前升高,研究組患者的CD8+水平較對(duì)照組明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者治療前后IgM、CD4+和CD8+水平比較Tab 1 Comparison of IgM, CD4+ and CD8+ between two groups before and after treatment

2.2 兩組患者治療前后TSH、TT3、TGAb和TRAb水平比較

治療前,兩組患者TSH、TT3、TGAb和TRAb水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者的TT3水平較治療前降低,研究組患者的TT3水平較對(duì)照組明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者的TSH、TGAb和TRAb水平較治療前升高,研究組患者的TSH、TGAb和TRAb水平較對(duì)照組明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后TSH、TT3、TGAb和TRAb水平比較Tab 2 Comparison of TSH, TT3, TGAb and TRAb between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后MIP-1α、sIL-2R和S-TK1水平比較

治療前,兩組患者M(jìn)IP-1α、sIL-2R和S-TK1水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的MIP-1α、sIL-2R和S-TK1水平較治療前升高,研究組患者的MIP-1α、sIL-2R和S-TK1水平較對(duì)照組明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后MIP-1α、sIL-2R和S-TK1水平比較Tab 3 Comparison of MIP-1α, sIL-2R and S-TK1 between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后吞咽功能評(píng)分、EORTC QLQ-C30評(píng)分比較

治療前,兩組患者吞咽功能評(píng)分、EORTC QLQ-C30評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者的吞咽功能評(píng)分、EORTC QLQ-C30評(píng)分較治療前升高;研究組患者的吞咽功能評(píng)分較對(duì)照組明顯降低,EORTC QLQ-C30評(píng)分較對(duì)照組明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后吞咽功能評(píng)分、EORTC QLQ-C30評(píng)分比較分)Tab 4 Comparison of swallowing function score and EORTC QLQ-C30 score between two groups before and after

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組患者發(fā)生惡心、嘔吐、食欲減退和過(guò)敏各3例,皮疹1例;研究組患者發(fā)生惡心2例,嘔吐1例。研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率(6.82%,3/44)較對(duì)照組明顯降低(29.55%,13/44),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.188,P=0.013)。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病因素包括現(xiàn)代生活方式形成的環(huán)境污染、遺傳和吸煙等[7]。該病早期無(wú)明顯臨床癥狀,多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期(該類患者占比高達(dá)70%),已錯(cuò)失最佳治療時(shí)期[8],主要通過(guò)化療緩解病情,但化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),對(duì)正常細(xì)胞有損傷作用,且若腫瘤已轉(zhuǎn)移擴(kuò)散,化療將無(wú)明顯作用,還伴隨較多不良反應(yīng),患者耐受性低下,需采用其他輔助治療措施。免疫檢查點(diǎn)抑制劑為新型靶向治療藥物,利用機(jī)體免疫功能來(lái)治療惡性腫瘤,不僅可提高患者的免疫功能,而且主要通過(guò)改善腫瘤周圍免疫微環(huán)境調(diào)控免疫細(xì)胞活性治療疾病,能夠延長(zhǎng)患者的生存期,已成為研究熱點(diǎn)[9]。但免疫檢查點(diǎn)抑制劑會(huì)導(dǎo)致炎癥性不良反應(yīng),如甲狀腺炎、甲狀腺功能減退癥等內(nèi)分泌損傷,免疫檢查點(diǎn)抑制劑可誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞向淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn),誘發(fā)甲狀腺炎;免疫檢查點(diǎn)抑制劑也可通過(guò)誘導(dǎo)甲狀腺炎、甲狀腺毒癥進(jìn)一步引發(fā)甲狀腺功能減退癥,也可誘導(dǎo)產(chǎn)生甲狀腺功能亢進(jìn)癥[10-11]。

甲狀腺疾病在中醫(yī)學(xué)中屬“癭病”范疇,多由患者先天稟賦不足、臟腑虛弱,氣機(jī)失調(diào),加上藥物熱毒侵襲,熱毒壅滯血脈,血脈瘀阻;若患者飲食不當(dāng),脾胃損傷,可致水濕失司,濕邪聚集成痰,加重經(jīng)絡(luò)瘀滯;肺癌患者肺失宣降,痰濕瘀滯,而發(fā)病[12]。治療需清熱燥濕,健脾化痰,通絡(luò)。健脾化痰消癭湯方中,貓爪草化痰散結(jié),消腫解毒,為君藥。茯苓健脾,燥濕利水;黃藥子化痰散結(jié)消癭,清熱解毒,為臣藥。白術(shù)補(bǔ)氣健脾,燥濕利水;陳皮健脾理氣,燥濕化痰;海蛤殼清熱化痰,軟堅(jiān)散結(jié);海藻軟堅(jiān)散結(jié),利水消痰;昆布利水消腫,軟堅(jiān)散結(jié),潤(rùn)下消痰,常用于治療癭病;黨參補(bǔ)中益氣,健脾益肺;海浮石清肺化痰,軟堅(jiān)散結(jié),利水通淋,為佐藥。法半夏燥濕化痰,為使藥。納呆乏力明顯者,加黃芪、山楂以益氣健脾;伴瘀血、腫塊堅(jiān)硬者,加三棱、莪術(shù)以化瘀散結(jié);伴頭暈心悸、臉色無(wú)華者,加雞血藤、當(dāng)歸以養(yǎng)血補(bǔ)血。諸藥合用,共達(dá)疏肝理氣、健脾化痰、消癭散結(jié)之功,標(biāo)本兼治,直切病機(jī),能夠收獲極佳功效。研究結(jié)果顯示,黨參中含有萜類、炔類、生物堿等有效成分,具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用[13];黃藥子中的β-谷甾醇、槲皮素、薯蕷皂苷元和山柰酚等有效成分具有抗炎、抗氧化及抗腫瘤作用,可通過(guò)阻斷多種損傷甲狀腺的信號(hào)通路,抑制甲狀腺損傷,常用于甲狀腺疾病的治療及預(yù)防[14]。貓爪草含有多糖類、多酚類、黃酮類、有機(jī)酸、皂苷類及揮發(fā)油等有效成分,具有多成分-多途徑-多靶點(diǎn)協(xié)調(diào)作用機(jī)制,可抑制肺癌細(xì)胞凋亡,具有抗腫瘤、改善甲狀腺功能等藥理作用,常用于治療惡性腫瘤及甲狀腺功能異常[15-16]。

化療藥會(huì)損傷患者免疫細(xì)胞,伴隨免疫功能降低,IgM、CD4+和CD8+均為免疫指標(biāo),在免疫損傷機(jī)體中IgM、CD4+水平呈降低趨勢(shì),CD8+水平呈升高趨勢(shì)。本研究中,研究組患者的IgM、CD4+水平較對(duì)照組升高,CD8+水平較對(duì)照組降低,說(shuō)明健脾化痰消癭湯可減少肺癌免疫治療致甲狀腺功能異?；颊叩拿庖吖δ軗p傷。TT3、TSH均為甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo),THGAb、TRAb為自身免疫抗體,在肺癌免疫治療后發(fā)生甲狀腺損傷患者中,其水平呈異常波動(dòng)狀態(tài)[17-18]。本研究中,研究組患者的TT3水平較對(duì)照組升高,TSH、TGAb和TRAb水平較對(duì)照組降低,說(shuō)明健脾化痰消癭湯可改善肺癌免疫治療致甲狀腺功能異?；颊叩募谞钕俟δ墚惓顟B(tài),改善自身免疫抗體水平,與貓爪草中有效成分改善甲狀腺功能的作用密切相關(guān)。MIP-1α可趨化免疫細(xì)胞,誘導(dǎo)機(jī)體炎癥損傷,參與免疫疾病,在肺癌及甲狀腺疾病患者體內(nèi)其水平呈升高趨勢(shì)[19];S-TK1可促進(jìn)甲狀腺病變;sIL-2R隨甲狀腺激素水平波動(dòng),在甲狀腺炎患者體內(nèi)其水平升高[20]。免疫治療導(dǎo)致患者甲狀腺功能出現(xiàn)異常,甲狀腺腺體發(fā)生腫大時(shí)會(huì)壓迫食管,從而引起吞咽困難的癥狀。本研究中,研究組患者的MIP-1α、sIL-2R和S-TK1水平較對(duì)照組降低,吞咽功能評(píng)分較對(duì)照組降低,EORTC QLQ-C30評(píng)分較對(duì)照組升高,不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組更低。表明健脾化痰消癭湯可降低肺癌免疫治療致甲狀腺功能異常患者的MIP-α、sIL-2R和S-TK1水平,減輕吞咽功能降低,提高生活質(zhì)量,減少不良反應(yīng),與黃藥子、黨參有效成分增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗炎和抗腫瘤的作用密切相關(guān)。免疫指標(biāo)、甲狀腺功能是肺癌免疫治療后的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo),由于目前該方向的研究較少,研究樣本量有限,需挖掘新的標(biāo)志物,以更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)肺癌免疫治療療效,從而為精準(zhǔn)治療提供保障。目前,關(guān)于肺癌免疫治療后甲狀腺功能異常的相關(guān)研究較少,其發(fā)生機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述,健脾化痰消癭湯用于肺癌免疫治療致甲狀腺功能異?；颊?可減少免疫功能損傷,改善甲狀腺功能異常狀態(tài),改善免疫抗體水平,減輕吞咽功能降低,提高患者生活質(zhì)量,減少不良反應(yīng)。