劉 寧,蘇榮英,裴耀華,趙 莉(石家莊市人民醫(yī)院兒科,石家莊 050000)

近年來,隨著高齡產(chǎn)婦增多和輔助生殖技術(shù)提高,小胎齡的早產(chǎn)兒越來越常見。由于早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟,許多新生兒存在呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良等多種并發(fā)癥,而早產(chǎn)兒胎齡越小、出生體重越低,其發(fā)生率越高[1]。對(duì)于小胎齡早產(chǎn)兒應(yīng)及時(shí)給予輔助通氣治療,但長(zhǎng)期的輔助通氣治療與患兒神經(jīng)發(fā)育障礙、肺不張、支氣管肺發(fā)育不良甚至顱內(nèi)出血等的發(fā)生關(guān)系密切[2]。枸櫞酸咖啡因是臨床上最常用于早產(chǎn)兒呼吸支持的甲基嘌呤類藥物,并取得了較好的效果,但可能會(huì)引起心動(dòng)過速、胃潴留等不良反應(yīng)[3-4]。因此,尋找相關(guān)方法在提高患兒生存率的同時(shí)最大程度地減少支氣管肺發(fā)育不良等并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。維生素D為脂溶性維生素,具有多種對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育很重要的功能,包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和凋亡、免疫系統(tǒng)發(fā)育和大腦發(fā)育[5]。研究結(jié)果表明,維生素D含量低的早產(chǎn)兒與支氣管肺發(fā)育不良高度相關(guān),早期補(bǔ)充維生素D能夠明顯降低早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率[6]。但尚未觀察到不同劑量維生素D用于早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的安全性及有效性評(píng)價(jià)。本研究以早產(chǎn)兒為研究對(duì)象,給予枸櫞酸咖啡因及不同劑量維生素D治療,旨在探討其對(duì)患兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率及炎癥反應(yīng)的影響,為臨床早產(chǎn)兒疾病的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2020年7月至2022年6月我院診治的98例早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):胎齡為28～32周,且出生體重<1.5 kg;伴有心率減慢,并出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下等情況;出生后1 h內(nèi)轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房治療;患兒家屬知情同意參與研究,并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):伴有先天性心臟病的患兒;存在呼吸窘迫綜合征、神經(jīng)肌肉疾病等疾病的患兒;伴有感染性、遺傳代謝性等疾病的患兒;對(duì)研究中使用藥物過敏的患兒。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為研究組與對(duì)照組,每組49例。研究組患兒中,男性25例,女性24例;平均胎齡(29.58±1.49)周;平均體重(1 245.69±144.73) g。對(duì)照組患兒中,男性27例,女性22例;平均胎齡(29.64±1.68)周;平均體重(1 278.26±132.77) g。兩組患兒一般資料具有可比性。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)(倫理審批號(hào)2021第122號(hào))。

1.2 方法

兩組患兒均置于新生兒暖箱,并進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)、呼吸支持、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療;給予枸櫞酸咖啡因注射液[規(guī)格:1 mL∶20 mg(相當(dāng)于C8H10N4O210 mg)]治療,負(fù)荷劑量為20 mg/kg,使用輸液泵或其他定量輸液裝置,緩慢靜脈滴注30 min,間隔24 h后,給予5 mg/kg的維持劑量,給藥方式為每24 h進(jìn)行1次緩慢靜脈滴注10 min,或者通過鼻胃管等口服給藥途徑,每24 h給予維持劑量5 mg/kg。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組患兒給予低劑量維生素D滴劑(規(guī)格:400 U)治療,1次400 U,1日1次;研究組患兒給予高劑量維生素D滴劑(規(guī)格同上)治療,1次800 U,1日1次。糾正至胎齡滿34周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率:統(tǒng)計(jì)兩組患兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率。新生兒出生28 d后仍存在氧依賴型[吸入氧濃度(FiO2)>21%]即可診斷為支氣管肺發(fā)育不良,根據(jù)校正胎齡36周或出院時(shí)FiO2進(jìn)行分度,其中輕度為未用氧,中度為FiO2<30%,重度為FiO2≥30%或需行機(jī)械通氣。(2)炎癥因子:收集兩組患兒空腹靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清炎癥因子水平,包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、內(nèi)皮素-1(ET-1)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)水平。(3)肺功能:采用肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)患兒肺功能指標(biāo)水平,包括潮氣量(TV)、達(dá)峰時(shí)間比(TPTE/TE)和達(dá)峰容積比(VPTE/VE)。(4)恢復(fù)情況:比較兩組患兒治療后恢復(fù)情況,包括呼吸暫停時(shí)間、呼吸暫停次數(shù)及呼吸暫停消失時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間(有創(chuàng)、無創(chuàng))、住院時(shí)間、氧依賴時(shí)間和恢復(fù)出生體重時(shí)間。(5)并發(fā)癥及不良反應(yīng):記錄兩組患兒主要并發(fā)癥發(fā)生情況,包括早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)和顱內(nèi)出血(IVH);不良反應(yīng)包括心動(dòng)過速、高血壓及喂養(yǎng)不耐受。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率比較

研究組患兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率為8.16%,低于對(duì)照組(24.49%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.781,P=0.029),見表1。

表1 兩組患兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 1 Comparison of incidence of bronchopulmonary dysplasia between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患兒干預(yù)前后炎癥因子水平比較

干預(yù)前,兩組患兒TNF-α、IL-6、ET-1和TGF-β1水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);干預(yù)后,研究組患兒的TNF-α、IL-6、ET-1和TGF-β1水平較對(duì)照組明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患兒干預(yù)前后炎癥因子水平比較Tab 2 Comparison of inflammatory factor levels before

2.3 兩組患兒干預(yù)前后肺功能指標(biāo)水平比較

干預(yù)前,兩組患兒TV、TPTE/TE和VPTE/VE水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);干預(yù)后,研究組患兒的TV、TPTE/TE和VPTE/VE水平較對(duì)照組明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患兒干預(yù)前后肺功能指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of pulmonary function levels between two groups before and after intervention

2.4 兩組患兒恢復(fù)情況比較

研究組患兒呼吸暫停時(shí)間及消失時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短,呼吸暫停次數(shù)較對(duì)照組明顯減少,有創(chuàng)及無創(chuàng)通氣時(shí)間、住院時(shí)間、氧依賴時(shí)間及恢復(fù)出生體重時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患兒恢復(fù)情況比較Tab 4 Comparison of recovery status between two groups

2.5 兩組患兒并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患兒主要并發(fā)癥及不良反應(yīng)的發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組患兒并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of incidence of complications and adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

隨著圍生醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展及醫(yī)療水平的不斷提高,早產(chǎn)兒的存活率明顯提高。由于肺泡發(fā)育不全、呼吸中樞發(fā)育不成熟、肺部發(fā)育不完善、胸廓及呼吸肌無力和免疫功能低下等因素,呼吸系統(tǒng)疾病已成為早產(chǎn)兒最常見的疾病之一[7]。因呼吸系統(tǒng)疾病住院時(shí)間長(zhǎng)、花費(fèi)高,給家庭、社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān),近年來逐漸引起社會(huì)的高度關(guān)注。支氣管肺發(fā)育不良是肺部支氣管發(fā)育不良引起的呼吸功能障礙,也是早產(chǎn)兒中最常見及最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,可能導(dǎo)致長(zhǎng)期肺部疾病,并威脅患兒生命[8]。因此,減輕或預(yù)防早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生,對(duì)提高患兒生活質(zhì)量、改善患兒預(yù)后具有重要作用。

枸櫞酸咖啡因?yàn)辄S嘌呤類藥物,具有起效快、易透過血腦屏障、生物利用度高且不良反應(yīng)少等特點(diǎn)[9]。在呼吸暫停早產(chǎn)兒的研究中發(fā)現(xiàn),枸櫞酸咖啡因能夠有效降低患兒支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率[10-11]。維生素D屬于類固醇激素家族中的一員,在胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育中扮演著重要角色[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),相較于對(duì)照組,研究組患兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率降低。表明枸櫞酸咖啡因聯(lián)合高劑量維生素D能夠有效降低早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率。另外,本研究結(jié)果顯示,相較于對(duì)照組,研究組患兒的TNF-α、IL-6、ET-1和TGF-β1等炎癥因子水平均降低。提示枸櫞酸咖啡因聯(lián)合高劑量維生素D能夠顯著抑制早產(chǎn)兒的炎癥反應(yīng)。研究結(jié)果表明,炎癥反應(yīng)可能為造成早產(chǎn)兒發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良的重要機(jī)制,其可能參與了多種早產(chǎn)兒疾病的發(fā)生、發(fā)展[13]。枸櫞酸咖啡因聯(lián)合高劑量維生素D抑制早產(chǎn)兒炎癥反應(yīng)可能是因?yàn)槠淠軌驕p輕內(nèi)皮滲透壓,抑制細(xì)胞因子、自由基及有毒氮衍生物的釋放,改善肺部力學(xué)及對(duì)肺部炎癥、肺泡化和血管生成的直接影響,進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)[14-15]。

肺功能檢查不僅可以鑒別呼吸系統(tǒng)疾病的性質(zhì)、判斷疾病的嚴(yán)重程度,同時(shí)可以協(xié)助呼吸機(jī)參數(shù)的選擇、評(píng)估治療效果、指導(dǎo)治療及判斷疾病預(yù)后[16]。早產(chǎn)兒肺功能檢查是鑒定呼吸系統(tǒng)成熟,揭示其生長(zhǎng)、發(fā)育規(guī)律,及研究呼吸系統(tǒng)疾病的重要手段[17]。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),相較于未接受咖啡因治療的早產(chǎn)兒,接受咖啡因治療的早產(chǎn)兒肺功能出現(xiàn)明顯改善[18]。此外,維生素D通常參與維持骨骼與鈣的穩(wěn)態(tài),參與細(xì)胞增殖、分化、免疫及炎癥等多個(gè)過程,研究結(jié)果表明,低維生素D水平、肺功能紊亂與炎癥性疾病發(fā)病率升高間存在密切關(guān)系[19-20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),研究組患兒的TV、TPTE/TE和VPTE/VE水平較對(duì)照組患兒提高,研究組干預(yù)措施能夠明顯改善患兒的肺功能,縮短住院時(shí)間,促進(jìn)患兒恢復(fù)。探究其原因,TV的測(cè)定為評(píng)價(jià)肺功能的重要手段,TPTE/TE、VPTE/VE為反映氣道阻塞的主要指標(biāo),能夠較為準(zhǔn)確地判斷氣道阻塞情況。枸櫞酸咖啡因聯(lián)合高劑量維生素D可能增加肺泡與血管數(shù)量,形成肺泡毛細(xì)血管屏障,改善呼吸肌功能,縮小吸入空氣與血液間的距離,加快呼吸頻率,提高肺順應(yīng)性,改善肺功能,進(jìn)而縮短患兒機(jī)械通氣時(shí)間,促進(jìn)患兒恢復(fù)。

綜上所述,枸櫞酸咖啡因聯(lián)合高劑量維生素D能夠有效降低早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率,抑制炎癥反應(yīng),改善肺功能,縮短氧依賴時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間,對(duì)促進(jìn)患兒早期恢復(fù)起到積極的影響。但本研究仍具有一定局限性,本研究為單中心研究,樣本量不大,可能存在結(jié)果偏倚,且未對(duì)出院后早產(chǎn)兒發(fā)育情況進(jìn)行追蹤隨訪,今后需擴(kuò)大樣本量和進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。