郭霖霖,劉雁峰,任巧生,鄭志博,孔鑫靚,閆 菲,李 影(.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院, 北京 00029; 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院婦科, 北京 00700)

圍絕經(jīng)期睡眠障礙指絕經(jīng)前后婦女出現(xiàn)的以入睡困難、易醒、睡眠質(zhì)量差等為特點(diǎn)的一系列臨床癥狀[1]。全國婦女健康研究(SWAN)對超過3 000名女性進(jìn)行8年研究發(fā)現(xiàn),睡眠障礙的發(fā)病率在圍絕經(jīng)期顯著升高[2]。長期睡眠障礙易增加患情緒障礙[3]、心血管疾病[4]和2型糖尿病[5]等的風(fēng)險。因此,改善圍絕經(jīng)期女性睡眠質(zhì)量已經(jīng)成為圍絕經(jīng)期女性的迫切需求和醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)。本研究收集運(yùn)用中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期睡眠障礙的相關(guān)文獻(xiàn),統(tǒng)計、歸納本病的常見中醫(yī)證型,挖掘用藥規(guī)律,以期為臨床治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者符合圍絕經(jīng)期[6]以及睡眠障礙[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)涉及中醫(yī)證型,或設(shè)有單純使用中藥的治療組且處方用藥完整、劑量準(zhǔn)確;(3)單純中藥組納入患者≥20例;(4)文獻(xiàn)表明療效確切,治療后病情減輕或緩解。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對象為由軀體疾病(如慢性阻塞性肺疾病、消化性潰瘍和心絞痛)等原因?qū)е碌睦^發(fā)性睡眠障礙患者;(2)單純中藥組使用的是中成藥;(3)關(guān)鍵信息報告不完整,如涉及多個中醫(yī)證型時未分別報告相應(yīng)樣本量或單純中藥組處方信息不全等;(4)綜述、經(jīng)驗、動物實驗及臨床研究中包含西藥、針灸、推拿等其他干預(yù)者。符合上述一項者,即予排除。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫中2000年1月至2022年6月的中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期睡眠障礙的臨床研究文獻(xiàn)。檢索詞為“圍絕經(jīng)期失眠”“圍絕經(jīng)期睡眠障礙”“圍絕經(jīng)期失眠癥”“更年期失眠癥”“更年期睡眠障礙”“圍絕經(jīng)期不寐”“更年期不寐”“中醫(yī)”“方劑”“中醫(yī)藥”“中藥”“中西醫(yī)”“中西醫(yī)結(jié)合”和“傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選

首先利用Endnote 20.3查重與排重,再進(jìn)一步人工查重。通過閱讀題目、摘要和關(guān)鍵詞,對文獻(xiàn)進(jìn)行初篩,排除與中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期睡眠障礙無關(guān)的文獻(xiàn);通過閱讀全文進(jìn)行二次篩選。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,將符合條件的處方錄入Excel 2019軟件建立數(shù)據(jù)庫,運(yùn)用Python 3.8軟件比對《中華人民共和國藥典:一部》(2020年版)[8]及《中藥學(xué)》[9]對中藥俗稱、別名和炮制名稱進(jìn)行統(tǒng)一,由2名研究人員分別進(jìn)行逐一核對與校正,如將“生龍骨”“煅龍骨”統(tǒng)一為“龍骨”,“夜交藤”統(tǒng)一為“首烏藤”,“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”,“清半夏”“法半夏”和“姜半夏”統(tǒng)一為“半夏”等,并刪除對性味的修飾詞,如微寒、微苦等統(tǒng)一為寒、苦。對組合概念進(jìn)行拆分,如將藥味“味酸甘”拆分為“味酸”“味甘”,歸經(jīng)“歸肝腎經(jīng)”拆分為歸“肝經(jīng)”“腎經(jīng)”等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用Python 3.8編寫數(shù)據(jù)導(dǎo)入腳本將規(guī)范后的藥物導(dǎo)入Excel 2019軟件,并由2名研究人員分別進(jìn)行逐一核對與校正,然后編寫統(tǒng)計分析腳本進(jìn)行藥物使用頻數(shù)、功效分類、性味和歸經(jīng)等統(tǒng)計;調(diào)用Python 3.8中的Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,采用SPSS Statistics 26.0統(tǒng)計軟件完成系統(tǒng)聚類分析。(1)描述性分析:采用頻數(shù)分析方法,計算藥物的種類以及每味藥物的使用頻次。(2)聚類分析:對使用頻次>20次的藥物,按照藥物的性味、歸經(jīng)及功效主治以分層聚類法進(jìn)行聚類分析。(3)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析:采用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘藥對配伍規(guī)律,設(shè)置最小支持度為10%,最小置信度為90%,提升度>1。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

檢索總共得到917篇文獻(xiàn),去掉重復(fù)文獻(xiàn)后剩余863篇,初篩后剩余430篇,二篩最終篩選得到109篇文獻(xiàn)。其中,報告中醫(yī)證型的文獻(xiàn)54篇,報告中藥處方的文獻(xiàn)109篇,見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Fig 1 Flow chart of literature retrieval

2.2 證型統(tǒng)計

109篇涉及證型的文獻(xiàn)共納入4 020例患者,其中陰虛火旺證、腎虛肝郁證和心腎不交證患者比例均>10.00%,見表1。

表1 各證型患者數(shù)量分布Tab 1 Distribution of number of patients by symptom types

2.3 用藥頻次統(tǒng)計

2.3.1 藥物數(shù)量及頻次:109篇文獻(xiàn)中報告完整處方109張,共涉及藥物124味,藥物總頻次為1 283次。其中最高頻次藥物為酸棗仁(69次),其次依次為白芍、當(dāng)歸、茯苓、首烏藤和甘草等。高頻藥物(頻次>20次)共21味,歸經(jīng)主要為肝、心、脾和腎經(jīng),見圖2。

圖2 處方藥物頻數(shù)、歸經(jīng)分布聚類圖Fig 2 Cluster plot of frequency and attribution distribution of prescription drugs

2.3.2 藥物性味、歸經(jīng):對涉及的124味藥物進(jìn)行性味和歸經(jīng)的統(tǒng)計分析,將同一味藥物的多個藥性、藥味和歸經(jīng)分別進(jìn)行統(tǒng)計。發(fā)現(xiàn)藥性主要集中于寒、平、溫性,藥味主要見甘、苦、辛、酸味;頻次數(shù)排序居前5位的歸經(jīng)分別為肝經(jīng)(486次)、心經(jīng)(380次)、脾經(jīng)(311次)、腎經(jīng)(310次)和膽經(jīng)(208次),頻次均>200次,與高頻藥物歸經(jīng)基本一致,見圖3。

圖3 處方藥物性味、歸經(jīng)分布圖Fig 3 Distribution of taste and attribution of prescription drugs

2.4 關(guān)聯(lián)分析

采用Python 3.8調(diào)用apriori算法對高頻藥物(頻次>20次)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,得出關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化“網(wǎng)絡(luò)圖”,見圖4。設(shè)置最小支持度為10.00%,最小置信度為90.00%,最小提升為1,得到二項關(guān)聯(lián)規(guī)則1條,三項關(guān)聯(lián)規(guī)則19條,見表2。

表2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表Tab 2 Analysis table of association rules of high-frequency drugs

2.5 聚類分析

采用SPSS Statistics 26.0中的組間連接,選擇皮爾遜相關(guān)性,對21味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,生成樹狀圖(見圖5)和冰柱圖(見圖6),結(jié)合相關(guān)知識,分析出7個藥物聚類組合。C1:龍骨,牡蠣,白芍,柴胡;C2:黃連,黃芩,生地黃;C3:山茱萸,山藥,熟地黃;C4:首烏藤,百合;C5:當(dāng)歸,女貞子;C6:遠(yuǎn)志,合歡皮;C7:知母,川芎,茯苓,甘草,酸棗仁。

3 討論

3.1 病機(jī)以陰虛火旺為主,與腎、肝、心三臟功能失調(diào)關(guān)系密切

根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果可知,圍絕經(jīng)期睡眠障礙以陰虛火旺證最為多見,并與腎虛、肝郁關(guān)系密切。清代《醫(yī)效秘傳》[10]中記載,“夜以陰為主,陰氣盛則目閉而安臥,若陰虛為陽所勝,則終夜煩擾而不眠也”,指出陰虛火旺會導(dǎo)致睡眠障礙。圍絕經(jīng)期女性年逾四十?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗穂11]中記載,“年四十,而陰氣自半也,起居衰矣”。圍絕經(jīng)期女性腎水漸涸,陰虛陽盛故睡眠障礙;腎陰不足,肝失濡養(yǎng),疏泄失司形成腎虛肝郁證;腎水不足,不能上濟(jì)于心,心火獨(dú)亢于上,而成心腎不交之證。由統(tǒng)計結(jié)果可知,除陰虛火旺證外,腎虛肝郁證和心腎不交證占比較大,證實了腎、肝、心三臟在本病發(fā)生、發(fā)展中的重要地位。圍絕經(jīng)期睡眠障礙患者可出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒障礙,表明該類患者常有肝郁表現(xiàn)[12]。肝主藏血、調(diào)暢氣機(jī),圍絕經(jīng)期女性肝失疏泄,一則導(dǎo)致藏血功能異常,血不循經(jīng)而成瘀,一則致使氣滯血不行而成瘀,使氣血失和而不寐。這一點(diǎn)在文獻(xiàn)研究中也有對應(yīng),如見腎虛血瘀證和腎虛肝郁血瘀證等。

3.2 治法以寧心安神為主,重滋陰清熱、補(bǔ)益肝腎

根據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析所得的核心藥物群,文獻(xiàn)報道中治療圍絕經(jīng)期睡眠障礙的常用藥物主要有6類。

3.2.1 重鎮(zhèn)安神藥:如龍骨、牡蠣、白芍和柴胡,有柴胡加龍骨牡蠣湯之意,其中,龍骨、牡蠣合用重鎮(zhèn)安神;白芍柔肝緩急,配伍龍骨、牡蠣平抑肝陽;柴胡和解少陽,疏肝解郁,升清陽;4藥攻補(bǔ)結(jié)合,升降相因,共奏重鎮(zhèn)安神、養(yǎng)肝疏肝之效。臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),柴胡加龍骨牡蠣湯治療本病療效顯著[13]。

3.2.2 清熱瀉火藥:如黃連、黃芩和生地黃,寓《證治準(zhǔn)繩》中黃芩黃連湯[14]之內(nèi)涵所在。黃連性寒,善清心火;黃芩性寒、味苦,長于清中上焦?jié)駸?二者并用則清實熱之力倍增。生地黃性甘寒,善于滋腎陰降虛火,陰足則免去熱病傷陰之弊。

3.2.3 滋陰補(bǔ)腎藥:如山茱萸、山藥和熟地黃,寓“三補(bǔ)三瀉”六味地黃丸的“三補(bǔ)”之意[15]。熟地黃填精益髓,滋陰補(bǔ)腎;山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎,并能澀精;山藥雙補(bǔ)脾腎,補(bǔ)氣養(yǎng)陰;3藥合用,肝腎脾3條陰經(jīng)“三陰并補(bǔ)”[16]。該類藥物既可針對本有陰虛的患者,又可用于肝郁患者,與疏肝理氣藥配伍能防其辛溫耗散傷陰。

3.2.4 寧心安神藥:如首烏藤、百合、合歡皮和遠(yuǎn)志,均為寧心安神之品,味多甘,均入心經(jīng),皆有助眠之效。首烏藤性平、味甘,有補(bǔ)養(yǎng)陰血、養(yǎng)心安神之功,現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明,首烏藤的主要化學(xué)成分為醌類和黃酮類等,具有鎮(zhèn)靜催眠的功能[17];百合性寒、味甘,具養(yǎng)陰清心、寧心安神之力;合歡皮性平、味甘,奏疏肝解郁、悅心安神之效;遠(yuǎn)志性溫,味辛、苦,為交通心腎、安神定志之品。上述4藥在寧心安神方面各有偏重,針對不同病機(jī),共同恢復(fù)心主神志的功能,使心神安寧。

3.2.5 滋養(yǎng)陰血藥:如當(dāng)歸、女貞子。當(dāng)歸甘溫質(zhì)潤,為補(bǔ)血之圣藥,治血虛不寐,又能活血行瘀,治血瘀不寐;女貞子味甘、性涼,功善補(bǔ)陰,又能清虛熱,補(bǔ)中有清,治肝腎陰虛不寐。上述2藥均入肝經(jīng),補(bǔ)血活血,使肝血得充,補(bǔ)不留瘀;溫涼并用,使陰平陽秘,精神乃固。

3.2.6 養(yǎng)血清熱藥:如知母、川芎、茯苓、甘草和酸棗仁,為治療虛煩不眠的酸棗仁湯之組成。清代《金匱要略心典》[18]中記載,“虛勞之人,肝氣不榮,則魂不得臟,魂不臟故不得眠。酸棗仁補(bǔ)肝斂氣,宜以為君”。研究結(jié)果表明,酸棗仁的化學(xué)成分主要為黃酮類、皂苷類,其鎮(zhèn)靜催眠的效果優(yōu)于地西泮,且無不良反應(yīng)[19]。酸棗仁養(yǎng)心補(bǔ)肝,寧心安神,斂汗,生津;茯苓寧心安神;川芎與酸棗仁相伍,寓散于收,補(bǔ)中有行;知母滋陰潤燥;甘草清熱解毒;諸藥共奏養(yǎng)血清熱、寧心安魂之功。臨床研究結(jié)果證實,酸棗仁湯治療圍絕經(jīng)期睡眠障礙效果明顯,可調(diào)節(jié)患者雌激素水平[20]。

由此可見,圍絕經(jīng)期睡眠障礙的治法以寧心安神為主,同時重在滋補(bǔ)肝腎之陰,清瀉心肝之熱,還常補(bǔ)血活血。由高頻藥物統(tǒng)計及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果可見,以龍骨、牡蠣、首烏藤和合歡皮為代表的安神藥與以山茱萸、山藥和熟地黃等為代表的滋陰藥是用藥的重中之重,上述治法規(guī)律與本病的病機(jī)特點(diǎn)基本一致。因此,治療本病應(yīng)首分虛實,采用重鎮(zhèn)安神或?qū)幮陌采穹?以及瀉實火或者清虛熱法,用藥補(bǔ)陰清熱并行,養(yǎng)血活血同用。

3.3 用藥以養(yǎng)陰清熱為主,補(bǔ)泄并用,虛實兼顧

對藥物進(jìn)行性味分析可見,寒性、平性藥物占比較高,甘味、苦味藥物使用較頻。甘寒藥物有養(yǎng)陰之用,苦寒藥物有清熱之效。圍絕經(jīng)期睡眠障礙的病機(jī)以陰虛火旺為主,可由于精虧血少,陰液大傷而內(nèi)生虛熱;也可由于實火傷陰,耗津動血而陰虛火旺,病機(jī)虛實夾雜,故需養(yǎng)陰清熱并舉,使陰陽調(diào)和,寤寐有司。因此,用藥常選平補(bǔ)陰陽、性味甘寒之品,佐以苦味。如首烏藤(甘平)、知母(甘平)和酸棗仁(甘酸平)等,既有滋陰之功,又藥性平和。因圍絕經(jīng)期女性天癸將竭,陰精不足,故補(bǔ)以柔和的養(yǎng)陰藥,使養(yǎng)陰以涵陽。

在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析挖掘出的藥對藥組中,可見功效接近、相輔相成的組合,如墨旱蓮-女貞子(滋補(bǔ)肝腎)、女貞子-熟地黃-白芍(滋補(bǔ)肝腎)、山茱萸-首烏藤-熟地黃(補(bǔ)血滋陰)、山茱萸-首烏藤-白芍(補(bǔ)益精血)、熟地黃-百合-白芍(滋陰養(yǎng)血)及熟地黃-百合-首烏藤(補(bǔ)養(yǎng)陰血)。同樣也有功效相異、相反相成的組合,如當(dāng)歸-合歡皮-白芍(養(yǎng)血與活血并用)、當(dāng)歸-柴胡-白芍(養(yǎng)血加之疏肝)、白芍-龍骨-牡蠣(散收并用潛陽)、川芎-知母-酸棗仁(補(bǔ)泄同施清熱)及白芍-山藥-山茱萸(滋陰助陽益氣)。

通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析挖掘出的核心處方則涵蓋了安定心神(重鎮(zhèn)安神、養(yǎng)血安神、解郁安神和清心安神)、滋陰清熱(滋肝腎之陰血、清虛熱或?qū)崯?的功效,體現(xiàn)了以安定心神為主,標(biāo)本兼顧、治分虛實的治療特色?？梢?藥物組合與本病心神不安、陰虛火旺的病機(jī)十分契合。

綜上所述,通過對中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期睡眠障礙臨床研究文獻(xiàn)的搜集分析和數(shù)據(jù)挖掘,可知本病常見的證型有陰虛火旺證、腎虛肝郁證及心腎不交證等,病機(jī)以陰虛火旺為主,與腎、肝、心三臟功能失調(diào)關(guān)系密切,治法以安定心神為主,重在滋陰清熱、補(bǔ)益肝腎,針對圍絕經(jīng)期陰虛火旺的關(guān)鍵病機(jī),用藥以養(yǎng)陰清熱為主,補(bǔ)泄并用,虛實兼顧,以達(dá)陰陽調(diào)和、心神安寧之效,神主睡眠,神安則眠安。

本研究歸納了圍絕經(jīng)期睡眠障礙的病證特點(diǎn)及用藥規(guī)律。為了更精準(zhǔn)分析研究者治療本病的思路,本研究主要選擇了成方或自擬方進(jìn)行挖掘,以后可對治療本病的中成藥、中西醫(yī)結(jié)合方案或外治方法開展研究。當(dāng)前關(guān)于圍絕經(jīng)期睡眠障礙的文獻(xiàn)和臨床研究較為有限,未來還需要更大樣本的臨床數(shù)據(jù)以深入研究其用藥規(guī)律。臨床診治本病時,除參考上述病機(jī)特點(diǎn)和用藥思路外,還應(yīng)因人而異,需根據(jù)患者的具體情況確定最適宜的治療方案。