蘇 怡,楊國旺,楊雯靖(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 100105; .首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科,北京 100010)

卵巢癌是婦科惡性腫瘤患者的主要死因,約70%的患者確診時處于晚期,腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合鉑基化療為一線治療[1-2]。然而,70%～80%的患者在完成一線治療后2年內(nèi)會因鉑耐藥而復(fù)發(fā),5年生存率約40%[3-4]。多項臨床研究結(jié)果表明,多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly adenosine diphosphate ribose polymerase,PARP)抑制劑維持治療可顯著延長晚期卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期(PFS),且安全性可控,被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、美國臨床腫瘤學(xué)會、中國臨床腫瘤學(xué)會等多個指南推薦用于晚期卵巢癌的維持治療[5]。隨著PARP抑制劑的廣泛使用,臨床醫(yī)師面臨著根據(jù)指南建議指導(dǎo)個體化臨床實踐的新挑戰(zhàn)。部分臨床醫(yī)師在進(jìn)行醫(yī)療決策時,更多地考慮治療的有效性和安全性,忽視了藥物的可及性和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)能力。價值醫(yī)療理論強(qiáng)調(diào)以患者需求為中心,綜合考慮有效性、安全性(治療的不良反應(yīng))、可及性(藥物可及性、患者經(jīng)濟(jì)上可負(fù)擔(dān)性和治療意愿)三大要素,為患者提供更優(yōu)質(zhì)的、更具性價比的醫(yī)療服務(wù)[6]。目前,國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了4種PARP抑制劑(奧拉帕利、尼拉帕利、帕米帕利和氟唑帕利)用于晚期卵巢癌的治療,基本滿足了藥物可及性、可負(fù)擔(dān)性。因此,本文將在滿足價值醫(yī)療三大基本要素的前提下,結(jié)合指南探討晚期卵巢癌PARP抑制劑維持治療的最佳用藥選擇。

1 PARP抑制劑醫(yī)保獲批情況

PARP抑制劑醫(yī)保獲批情況見表1。

表1 PARP抑制劑醫(yī)保獲批情況Tab 1 Health insurance approvals of PARP inhibitors

2 奧拉帕利、尼拉帕利作為初診晚期卵巢癌的一線維持治療

根據(jù)SOLO1研究[7]、PRIMA研究[8]的結(jié)果,我國《卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南(2022版)》[2]推薦奧拉帕利、尼拉帕利用于初次診斷BRCA突變的卵巢癌患者(包括上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌)在一線含鉑化療方案達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療(1類證據(jù))。

SOLO1研究5年的隨訪數(shù)據(jù)顯示,奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位PFS分別為56.0和13.8個月[9];二次進(jìn)展時間(PFS2)分析結(jié)果表明,奧拉帕利組在進(jìn)展后仍有持續(xù)的獲益(HR=0.55,95%CI=0.23～1.35)[10]。中國隊列的療效和安全性數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)基本一致。PRIMA研究納入的亞洲人群較少(n=733,占3.4%),未能進(jìn)行中國隊列的亞組分析。該研究以同源重組缺陷(HRD)表達(dá)狀態(tài)作為分層因素,不考慮是否存在BRCA突變,BRCA突變組、BRCA野生型/HRD陽性組、BRCA野生型/HRD陰性組患者的中位PFS分別為22.1、19.6、8.1個月,HRD陰性組的PFS獲益明顯小于BRCA突變以及HRD陽性組,但與安慰劑組比較的差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.68,95%CI=0.49～0.94,P=0.020)。PRIME研究[11]與PRIMA研究相似,納入的均為中國患者,研究結(jié)果顯示,中國人群各亞組中位PFS均較PRIMA研究有延長趨勢。

總體來看,接受奧拉帕利治療的患者,其疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險更低。事實上,SOLO1研究與PRIMA研究的人群之間存在一些臨床差異:(1)SOLO1研究納入的Ⅲ期患者更多(占83%,PRIMA研究為65%)以及接受新輔助化療的患者較少(占35%,PRIMA研究為67%);(2)在SOLO1研究中,所有患者都存在BRCA1/2突變(PRIMA研究中,BRCA1/2突變僅占30%),大多數(shù)Ⅲ期患者接受了手術(shù)治療,并達(dá)到R0切除(占44%,PRIMA研究為0.4%)。

以上因素可能是2項研究的中位PFS存在明顯差異的原因。對于未達(dá)到R0切除的患者,奧拉帕利的治療效果(奧拉帕利、安慰劑組患者的PFS分別為29.4、11.3個月,HR=0.44,95%CI=0.25～0.77)與BRCA突變和術(shù)后殘留病灶患者使用尼拉帕利的治療效果相似(尼拉帕利、安慰劑組患者的PFS分別為22.1、10.9個月,HR=0.40,95%CI=0.27～0.62)。從價值醫(yī)療有效性角度分析,奧拉帕利和尼拉帕利均可作為初診卵巢癌患者的一線維持治療的首選推薦。從價值醫(yī)療安全性角度分析,中國人群中奧拉帕利和尼拉帕利≥3級不良事件的發(fā)生率相似(56.8%vs. 54.5%)[10-11]。從價值醫(yī)療可及性角度分析,奧拉帕利是一線維持治療的首選推薦。根據(jù)2023年醫(yī)保政策(醫(yī)保報銷前),奧拉帕利的價格約為10 052元/月,尼拉帕利的價格約為9 168元/月(由于幾乎所有中國卵巢癌患者體重均≤77 kg,按200 mg/d劑量估算),以療程估算,奧拉帕利和尼拉帕利的總費用分別約為240 000元(2年)和330 000元(3年)。PARP抑制劑與安慰劑在晚期卵巢癌中的療效比較見表2。

表2 PARP抑制劑與安慰劑在晚期卵巢癌中的療效比較Tab 2 Comparison of efficacy of PARP inhibitors and placebo in advanced ovarian cancer

但是,奧拉帕利作為一線維持治療僅限于具有g(shù)BRCA突變和sBRCA突變的患者。我國卵巢癌患者中,BRCA突變?nèi)巳赫?3%～30%[18-19]。由于BRCA基因檢測尚未進(jìn)入國家醫(yī)保,臨床上根據(jù)HRD狀態(tài)進(jìn)行分層管理的治療策略需要更高的成本,這對大多數(shù)普通的中國家庭而言是個沉重的負(fù)擔(dān)[19]。尼拉帕利的臨床效益面向所有晚期卵巢癌患者,包括具有同源重組缺陷(BRCA發(fā)生突變或未突變)和同源重組功能正常以及一線含鉑化療后無論是否達(dá)到完全緩解或部分緩解的晚期卵巢癌患者。

綜合考慮價值醫(yī)療有效性、安全性和可及性三大要素,奧拉帕利是攜帶BRCA突變?nèi)巳阂痪€維持治療的首選推薦,但對于不考慮進(jìn)行BRCA基因檢測的患者來說,尼拉帕利是更適合的選擇。

3 奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利作為所有鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的維持治療

目前,尚無頭對頭的研究直接對比不同PARP抑制劑在中國人群中的療效。L-MOCA研究[13](中國人群占91.5%)、NORA研究[14]以及FOZCUS-2研究[15]分別研究了奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利對中國鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的有效性和安全性,無論BRCA狀態(tài)如何,其結(jié)果對中國卵巢癌患者的治療選擇更具指導(dǎo)意義。從價值醫(yī)療有效性角度分析,奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的中位PFS分別為16.1、18.3、12.9個月,gBRCAm人群較非gBRCAm人群有明顯獲益。SOLO2研究[12]中,奧拉帕利組患者的中位OS較安慰劑組延長12.9個月(51.7個月vs. 38.8個月,HR=0.74,P=0.054),表明奧拉帕利在卵巢癌患者中可能存在長期生存優(yōu)勢,奧拉帕利在中國卵巢癌患者中的長期生存獲益以及HRD亞組的探索性中位PFS分析結(jié)果令人期待。NORA研究中,尼拉帕利可延長意向治療人群中位OS達(dá)12.0個月,gBRCAm人群的中位PFS以及中位OS數(shù)據(jù)尚未達(dá)到,但與SOLO2研究中奧拉帕利降低gBRCAm人群復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險程度相似(HR=0.764vs.HR=0.74)。氟唑帕利是我國首個原研PARP抑制劑,對比安慰劑可顯著降低患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險達(dá)75%,HR為0.25,為同類研究最低HR,gBRCAm和非gBRCAm患者分別降低86%(HR=0.14,95%CI=0.07～0.28)和54%(HR=0.46,95%CI=0.29～0.74),但無更多的OS相關(guān)信息[15]。從價值醫(yī)療有效性及安全性角度分析,氟唑帕利較奧拉帕利、尼拉帕利無明顯優(yōu)勢;L-MOCA研究、NORA研究以及FOZCUS-2研究中,≥3級不良事件的發(fā)生率分別為48.7%、50%以及67.3%。從價值醫(yī)療可及性角度分析,氟唑帕利的價格約為9 650元/月,2年費用為230 000元,與奧拉帕利相比,差價約為10 000元,按60%的報銷比例計算,費用可令患者接受。綜合考慮,奧拉帕利是鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療的首選推薦。

4 氟唑帕利、帕米帕利作為復(fù)發(fā)卵巢癌的后線治療

氟唑帕利[16]、帕米帕利[17]作為后線治療在gBRCAm鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的中位PFS(12.0個月vs. 15.2個月)、中位反應(yīng)持續(xù)時間(10.2個月vs. 14.5個月)、中位客觀緩解率(70.6%vs. 64.6%)相似,中位OS尚未達(dá)到。帕米帕利組中經(jīng)過≥4線治療的患者比例更高(占21.1%,氟唑帕利組為6.2%),可能是兩者中位客觀緩解率有差距的原因。從價值醫(yī)療有效性角度分析,帕米帕利較氟唑帕利有一定優(yōu)勢。從價值醫(yī)療安全性角度分析,氟唑帕利優(yōu)于帕米帕利,兩者≥3級不良事件的發(fā)生率分為63.7%和71.1%。從價值醫(yī)療患者可及性角度分析,帕米帕利的價格約為6 432元/月,優(yōu)于氟唑帕利的9 650元/月。從價值醫(yī)療有效性、安全性、可及性3個基本要素分析,氟唑帕利與帕米帕利各有優(yōu)劣,但每年7.9萬元的差價對于經(jīng)濟(jì)條件一般的家庭來說是個沉重的負(fù)擔(dān),而且帕米帕利是國內(nèi)唯一批準(zhǔn)用于BRCA突變鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者治療的PARP抑制劑。綜上所述,帕米帕利是復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的首選推薦。PARP抑制劑醫(yī)保報銷前每月費用情況見表3[20]。

表3 PARP抑制劑醫(yī)保報銷前每月費用情況Tab 3 Monthly costs before PARP inhibitors health insurance compensation

5 應(yīng)根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個體化用藥

PARP抑制劑的不良反應(yīng)常在治療早期出現(xiàn),大多數(shù)患者在3個月后達(dá)到其最終個體調(diào)整劑量[21]。不同種族在PARP抑制劑治療卵巢癌的安全性方面差異并不顯著,但每種PARP抑制劑都有其毒性傾向性。血液學(xué)毒性是PARP抑制劑最常見的≥3級不良反應(yīng),也是導(dǎo)致調(diào)整藥量、中斷用藥或者停藥的主要原因[22]。中國人群中,帕米帕利的≥3級貧血以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率最高,其次為奧拉帕利、氟唑帕利。氟唑帕利的≥3級血小板計數(shù)降低發(fā)生率最高,其次為尼拉帕利。在PRIMA研究中,與固定起始劑量300 mg相比,基于體重和血小板計數(shù)的個體化給藥可將尼拉帕利的血液學(xué)毒性降低50%以上,而不影響療效[23]。使用PARP抑制劑期間應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī),既往化療導(dǎo)致血液學(xué)毒性尚未恢復(fù)的患者不建議使用。非血液毒性方面,1—2級消化道毒性如惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉等最常見,此外,奧拉帕利的肌酐升高、上呼吸道感染、腹痛等發(fā)生率較高,心血管毒性事件發(fā)生率較低;尼拉帕利的乏力、肝功能異常和心血管毒性(主要為高血壓、心悸)的發(fā)生率較高;氟唑帕利主要是乏力、肌酐升高、血壓升高和QT間期延長的發(fā)生率較高;帕米帕利主要是乏力、肝功能異常等發(fā)生率較高[4,21]。

奧拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利主要通過細(xì)胞色素P450酶(CYP)經(jīng)肝臟代謝,其中奧拉帕利、氟唑帕利通過CYP3A酶途徑代謝,帕米帕利主要通過CYP2C8和CYP3A酶代謝[2,24]。CYP3A的抑制劑(包括克拉霉素、紅霉素、酮康唑、伏立康唑等藥物以及柑橘類食物)和誘導(dǎo)劑(如苯妥英、利福平、卡馬西平等)可改變上述藥物(即奧拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利)的生物利用度,造成療效降低或加劇不良反應(yīng),應(yīng)避免與此類藥物聯(lián)合應(yīng)用[25]。尼拉帕利經(jīng)羧酸酯酶途徑代謝,無明顯聯(lián)合用藥禁忌[26]。關(guān)注聯(lián)合用藥、指導(dǎo)患者避免接觸特定食物和藥物是在治療前需要考慮的重要措施。

PARP抑制劑治療的我國人群中≥3級血液學(xué)毒性的發(fā)生率見表4;PARP抑制劑的適用人群見圖1。

圖1 PARP抑制劑的適用人群Fig 1 Applicable population for PARP inhibitors

表4 PARP抑制劑治療的我國人群中≥3級血液學(xué)毒性的發(fā)生率(%)Tab Fig 4 Incidence of grade ≥3 hematological toxicity in the Chinese population treated with PARP inhibitors(%)

6 總結(jié)

腫瘤患者在新藥獲取、臨床治療、生活質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)減負(fù)等方面存在諸多尚未滿足的需求,結(jié)合指南踐行價值醫(yī)療服務(wù)是減少醫(yī)療浪費、提升醫(yī)療質(zhì)量的重要途徑。PARP抑制劑是晚期卵巢癌患者各線維持治療的首選選擇,但HRD不同突變亞型的生物學(xué)行為、對PARP抑制劑治療的反應(yīng)性不盡相同。本文從價值醫(yī)療視角,綜合考量價值醫(yī)療有效性、安全性、可及性三大要素,以期為實踐PARP抑制劑臨床個體化應(yīng)用提供參考。