仇慧鑫，張淑敏，舒樂新，李遇伯

柴胡的毒性辨析及影響因素研究進(jìn)展

仇慧鑫，張淑敏，舒樂新*，李遇伯*

天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617

柴胡辛、苦，微寒，具有疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽氣的功效。柴胡在臨床中應(yīng)用廣泛，但是在產(chǎn)生藥效的同時(shí)，其不良反應(yīng)也時(shí)有發(fā)生，并且逐漸引起重視，其中所引起的主要不良反應(yīng)是肝毒性。通過查閱柴胡有關(guān)毒性的文獻(xiàn)，對(duì)柴胡所引起的不良反應(yīng)、主要毒性成分、影響毒副作用的因素、毒性原因辨析、減毒策略等方面進(jìn)行整理總結(jié)，為柴胡的用藥安全提供參考。

柴胡；毒性；不良反應(yīng)；毒性成分；影響因素；減毒策略；柴胡皂苷；柴胡揮發(fā)油

柴胡為常用中藥，在我國有2000多年的歷史。柴胡辛、苦，微寒。歸肝、膽、肺經(jīng)。具有疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽氣的功效[1]。隨著柴胡的廣泛應(yīng)用，越來越多的柴胡制劑也被開發(fā)出來，《中國藥典》2020年版中收載的含柴胡成方制劑有109種。柴胡組成的處方也有很多，有近150個(gè)傳統(tǒng)處方中用到柴胡[2]。柴胡含有柴胡皂苷類、揮發(fā)油類、多糖類、黃酮類、甾醇類、香豆素類、多炔類、多元醇、木脂素、脂肪酸、氨基酸、木糖醇、尿苷、腺苷和微量元素等成分[3-5]。柴胡藥理活性強(qiáng)，具有治療虛勞失眠、抗腫瘤、保護(hù)肝臟、防護(hù)輻射、改善阿爾茨海默病和抑郁癥等作用[6-10]。

柴胡在長期的臨床應(yīng)用中，偶見不良反應(yīng)事件的發(fā)生，其中以日本大規(guī)模的小柴胡湯中毒引起的間質(zhì)性肺炎事件最為嚴(yán)重。長時(shí)間、超劑量服用柴胡復(fù)方或制劑會(huì)增加肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[11]。隨著不良反應(yīng)事件的增多，柴胡的毒副作用逐漸被重視。柴胡引起的毒副作用包括肝毒性和神經(jīng)毒性等，其皂苷類及揮發(fā)油類是柴胡產(chǎn)生毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)[12]。柴胡的毒性受柴胡給藥時(shí)間、服用劑量、基原、產(chǎn)地、炮制方式、提取工藝等因素的影響[13]。本文主要對(duì)柴胡的毒副作用、主要毒性成分、毒副作用的影響因素、毒性原因辨析、減毒策略等方面進(jìn)行綜述，為柴胡更好的安全用藥提供參考。

1 柴胡毒性的初步認(rèn)識(shí)

柴胡是我國的傳統(tǒng)中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品。柴胡原名山菜、地熏、茈胡，在《本草綱目》中才正式被命名為柴胡[14]。柴胡種類眾多，《中國藥典》2020年版收載的柴胡為傘形科植物柴胡DC或狹葉柴胡Willd.的干燥根[1]，前者俗稱北柴胡，后者俗稱南柴胡。

在歷代本草中，柴胡沒有被列為有毒中藥，但在應(yīng)用過程中，柴胡的毒性逐漸被認(rèn)識(shí)。在古籍記載中有所體現(xiàn)，李梴在《醫(yī)學(xué)入門》記載：“元?dú)庀陆^，陰火多汗者，誤服必死”[15]。繆希雍在《神農(nóng)本草經(jīng)疏》中記載：“柴胡性升而發(fā)散，病人虛而氣升者忌之，嘔吐及陰虛火熾炎上者，法所同忌”[16]。柴胡“升發(fā)之性，易耗竭肝陰肝血”的特點(diǎn)被總結(jié)為“柴胡劫肝陰”，該說法首先在林北海重刊張司農(nóng)《治暑全書》序文中提出，之后葉天士在《臨證指南醫(yī)案·幼科要略》中也引用了此看法，并提出“柴胡劫肝陰”的觀點(diǎn)，表明前人對(duì)柴胡毒副作用已有初步認(rèn)識(shí)[17]。王學(xué)權(quán)在《重慶堂隨筆》記載：“柴胡為正傷寒要藥，不可以概治溫?zé)嶂T感；為少陽瘧主藥，不可以概治他經(jīng)諸瘧；為婦科妙藥，不可以概治陰虛楊越之體，用者審之”[18]。王孟英在《王氏醫(yī)案》中記載：“柴胡湯劫汗傷陰”，說明對(duì)“柴胡劫汗肝陰”觀點(diǎn)的重視[19]。近年來，柴胡的不良反應(yīng)事件也時(shí)有發(fā)生，有患者在服用柴胡制劑或復(fù)方后出現(xiàn)不同程度的損傷[20]。根據(jù)相關(guān)臨床報(bào)道，除日本的小柴胡湯大規(guī)模中毒事件中多數(shù)患者服用后產(chǎn)生了間質(zhì)性肺炎外[21]，也偶有患者在服用柴胡相關(guān)藥物后出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，如口服柴胡滴丸后出現(xiàn)固定型藥疹、不同程度的過敏反應(yīng)[22-23]；服用小柴胡顆粒后出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)[24]及服用小柴胡湯、逍遙丸后引起不同程度的肝損傷[25-26]。

2 柴胡的毒性研究

柴胡在應(yīng)用過程中會(huì)產(chǎn)生不同程度的毒性損傷，其引起的毒副作用包括肝毒性、神經(jīng)毒性、肺臟毒性、心肌受損、溶血毒性、潛在腎毒性等。

2.1 肝毒性

肝毒性是柴胡引起的主要毒副作用，主要通過影響肝功能指標(biāo)發(fā)生變化，從而產(chǎn)生肝損傷。肝毒性表現(xiàn)為氨基酸含量發(fā)生變化、肝細(xì)胞轉(zhuǎn)氨作用受阻、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）異常升高、黃疸、肝炎、急性肝損傷壞死、肝細(xì)胞受損等[27]。然而也有研究表明柴胡所引起的肝功能損傷在經(jīng)過一定時(shí)間后可以恢復(fù)[28-29]。臨床上引起患者肝損傷的報(bào)道以柴胡復(fù)方居多，除小柴胡湯外，有患者在服用柴樸湯、柴岑湯、逍遙丸后也出現(xiàn)了不同程度的肝損傷[30]。表明在臨床研究中柴胡及其復(fù)方存在肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。呂麗莉等[31]和黃偉等[32]通過研究柴胡總皂苷提取物、柴胡總皂苷醇洗精制品對(duì)大鼠毒性的影響，發(fā)現(xiàn)大鼠產(chǎn)生了明顯的肝損傷，肝功能指標(biāo)發(fā)生改變、肝細(xì)胞器質(zhì)性病變及肝細(xì)胞死亡，表明柴胡可引發(fā)肝毒性。孫曉倩等[33]通過研究柴胡醇提物對(duì)肝纖維化大鼠模型的保護(hù)作用及伴隨的毒副作用，發(fā)現(xiàn)柴胡醇提取物0.9、1.8、3.6 g/kg可減輕大鼠肝纖維化，而柴胡醇提取物3.6 g/kg會(huì)引起大鼠器官損傷，以肝臟為主，證明了肝損傷是主要的毒副損傷。綜上，結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明柴胡復(fù)方、柴胡提取物、柴胡精制品使用不當(dāng)會(huì)引發(fā)不同程度的肝損傷。

產(chǎn)生肝毒性的機(jī)制主要有2種：（1）引發(fā)氧化損傷影響機(jī)體從而產(chǎn)生肝損傷；（2）通過影響能量代謝改變機(jī)體內(nèi)蛋白的富集途徑引發(fā)肝損傷。孫蓉等[34]通過研究長期、大量給予柴胡醇水提取物導(dǎo)致大鼠肝毒性損傷程度和與氧化損傷的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)柴胡醇-水提取物造成大鼠肝損傷的途徑與機(jī)體氧化應(yīng)激后誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化、組織內(nèi)活性分子巰基損耗有關(guān)。Li等[35]通過測(cè)定AST、ALT、乳酸脫氫酶（lactatedehydrogenase，LDH）的含量變化判斷肝毒性損傷程度，同時(shí)通過血清和肝臟總?cè)８视秃湍懝檀寂袛鄬?duì)代謝的影響，發(fā)現(xiàn)肝損傷機(jī)制與能量代謝密切相關(guān)。且其損傷途徑與脂質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)代謝、大分子轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和應(yīng)激反應(yīng)等富集途徑有關(guān)，引起脂質(zhì)代謝障礙和脂質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)，肝細(xì)胞膜通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。

2.2 神經(jīng)毒性

柴胡引發(fā)的神經(jīng)毒性僅次于肝毒性，神經(jīng)毒性主要是柴胡皂苷通過誘導(dǎo)產(chǎn)生急性毒性中毒或認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重的神經(jīng)毒性會(huì)抑制神經(jīng)中樞誘發(fā)死亡。神經(jīng)毒性的常見癥狀有呼吸加快、心率增加、間歇性或持續(xù)性抽搐、活動(dòng)緩慢、產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)中樞抑制導(dǎo)致死亡等。在臨床研究中，有患者在服用逍遙丸后出現(xiàn)類似神經(jīng)中毒的癥狀。李曉宇等[36-37]通過采用經(jīng)典小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)方法，進(jìn)行柴胡皂苷對(duì)小鼠ig最大給藥量和ip半數(shù)致死量的急性毒性研究，發(fā)現(xiàn)ip柴胡皂苷的小鼠急性毒性大，且肝臟發(fā)生明顯病變，表明其毒性反應(yīng)強(qiáng)烈。神經(jīng)毒性的產(chǎn)生是由于神經(jīng)元的凋亡引起的，毒副作用的機(jī)制主要與神經(jīng)營養(yǎng)因子受體細(xì)胞受損死亡相關(guān)。Qin等[38-39]通過研究糖原合成酶激酶-3β/β-catenin信號(hào)對(duì)柴胡皂苷d誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的潛在調(diào)控作用和對(duì)小鼠認(rèn)知功能的影響，發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷類成分可誘導(dǎo)小鼠海馬神經(jīng)產(chǎn)生損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。其機(jī)制可能與p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體細(xì)胞死亡信號(hào)的激活和酪氨酸受體激酶B信號(hào)的抑制有關(guān)。Zheng等[40]研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷類成分可通過增加細(xì)胞膜通透性和提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，引起培養(yǎng)的新皮層神經(jīng)元凋亡死亡。

2.3 肺臟毒性

柴胡引起的肺臟毒性，主要指日本的小柴胡湯大規(guī)模中毒事件中引起的間質(zhì)性肺炎。間質(zhì)性肺炎是肺炎的一種，主要指肺細(xì)胞壁水分不足引起干燥，從而產(chǎn)生炎癥，引起發(fā)熱、咳嗽等癥狀，嚴(yán)重的會(huì)引發(fā)死亡[41]。在此次中毒事件中關(guān)于小柴胡湯是否直接引起間質(zhì)性肺炎，眾多研究者都持有不同觀點(diǎn)，有研究者認(rèn)為在中醫(yī)辨證角度看待此次中毒事件是屬于“誤治”范圍[42-43]。通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，發(fā)現(xiàn)日本小柴胡湯大規(guī)模中毒的原因主要有以下幾點(diǎn)：（1）在對(duì)患者給藥時(shí)忽視了中醫(yī)辨證論治原則；（2）忽視了給藥時(shí)間、服用劑量，很多患者長期大量服用小柴胡湯從而產(chǎn)生肺臟毒性；（3）未根據(jù)患者情況具體分析進(jìn)行給藥增加了小柴胡湯引發(fā)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 心臟毒性

Wang等[44]和Jiang等[45]研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷具有心臟毒性，且對(duì)心肌細(xì)胞具有完全抑制作用，通過對(duì)肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣三磷酸腺苷酶具有較高的分子對(duì)接親和力，使心肌細(xì)胞產(chǎn)生較強(qiáng)的毒性反應(yīng)。此外，柴胡皂苷a和d都可以阻斷新生大鼠心肌細(xì)胞整個(gè)周期的活力，并且研究結(jié)果表明柴胡皂苷d的細(xì)胞毒性較強(qiáng)，柴胡皂苷a的細(xì)胞毒性較弱。

2.5 腎毒性

柴胡還具有潛在的腎毒性，引起腎臟的一些代謝物發(fā)生變化。研究發(fā)現(xiàn)急性肝損傷中柴胡皂苷改變蛋白與急性腎損傷中柴胡皂苷改變蛋白高度重疊，提示高劑量的柴胡皂苷具有潛在腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)[46]。孫曉倩等[33]通過研究柴胡醇提取物對(duì)大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)柴胡醇提取物可導(dǎo)致大鼠產(chǎn)生腎損傷，其血液中尿素氮、肌酐的含量也有所升高。孫慧敏[47]基于核磁共振氫譜研究比較了柴胡醋制前后及2種不同的醋炮制對(duì)其毒性的影響，發(fā)現(xiàn)柴胡醋制前后都對(duì)腎臟具有毒性作用，且經(jīng)過醋制后，柴胡毒性降低，具體表現(xiàn)在影響腎臟的標(biāo)志物，如賴氨酸、亮氨酸、?；撬?、鳥氨酸含量在腎臟中都有所降低，其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激、氨基酸代謝異常有關(guān)。

2.6 溶血毒性

柴胡還具有溶血毒性，當(dāng)前有關(guān)柴胡溶血毒性的研究仍較少，但是也不可忽視。多種皂苷成分都具有溶血活性，柴胡中含有的五環(huán)三萜皂苷、柴胡皂苷d及其腸道代謝物具有顯著的溶血活性，引起毒性的主要途徑是柴胡皂苷通過影響紅細(xì)胞膜誘發(fā)強(qiáng)烈溶血，從而導(dǎo)致溶血毒性[28,48]。此外，不同的柴胡皂苷類成分引起的溶血毒性強(qiáng)弱不同，具體為柴胡皂苷d＞柴胡皂苷a＞柴胡皂苷b1[12]。

3 柴胡的毒性成分

柴胡的主要毒性成分是柴胡皂苷類和柴胡揮發(fā)油類，且均會(huì)引起不同程度的肝損傷和神經(jīng)損傷，柴胡皂苷類成分還會(huì)引起心臟損傷和溶血毒性等。

9月16日，中國駐瑞典大使桂從友就此事接受瑞典媒體采訪，表示對(duì)瑞典警察“粗暴對(duì)待中國游客”的震驚，并質(zhì)問“中國游客沒有違反瑞典法律何以遭到警察如此對(duì)待”。

3.1 柴胡皂苷類

柴胡皂苷類是柴胡產(chǎn)生毒性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，柴胡皂苷類的主要毒性成分主要是柴胡皂苷a、b、d等[49]。其中柴胡皂苷a、d產(chǎn)生的毒性較強(qiáng)，柴胡皂苷d的神經(jīng)毒性、心臟毒性、溶血毒性最強(qiáng)。黃偉等[50-51]分別對(duì)小鼠、大鼠ig柴胡總皂苷醇洗脫精制品研究其對(duì)小鼠、大鼠的急性毒性，發(fā)現(xiàn)小鼠和大鼠均全部死亡，并且證明了柴胡皂苷是毒性物質(zhì)基礎(chǔ)。夏青等[52]通過研究柴胡皂苷a對(duì)健康和酒精性脂肪肝斑馬魚的毒性影響，發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷a 5.62 μmol/L對(duì)生理和病理斑馬魚模型均具有肝毒性。柴胡皂苷類成分產(chǎn)生肝毒性的機(jī)制主要是通過氧化損傷破壞肝細(xì)胞或誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。李曉宇等[53-54]通過研究柴胡皂苷a、d對(duì)人正常肝細(xì)胞的毒性影響，發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷a、d均具有體外肝毒性，并且發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制是柴胡皂苷a、d通過氧化損傷機(jī)制降低超氧化物歧化酶活性，破壞其細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，從而造成細(xì)胞損傷而發(fā)揮毒性。除氧化損傷機(jī)制外，也有研究通過研究柴胡皂苷a、d誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷a、d可以通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡引發(fā)肝毒性[55-56]。

3.2 柴胡揮發(fā)油類

柴胡揮發(fā)油種類眾多、成分復(fù)雜，其毒性成分主要是柴胡毒素和乙酰柴胡毒素。柴胡揮發(fā)油類也是柴胡產(chǎn)生毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，主要毒副作用為肝毒性。孫蓉等[57]通過研究柴胡揮發(fā)油對(duì)大鼠和小鼠的急性毒性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)柴胡揮發(fā)油類引起的毒性癥狀為急性肝毒性，證明了揮發(fā)油是產(chǎn)生毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)。楊倩等[58]通過研究長期ig柴胡揮發(fā)油0.19、0.28、0.42 mL/kg對(duì)大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)柴胡揮發(fā)油可升高大鼠血清和肝組織一氧化氮合酶活性，且一氧化氮、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-10含量均增加，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，引發(fā)肝毒性。孫蓉等[59]通過研究揮發(fā)油對(duì)大鼠的損傷機(jī)制，發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油可以影響肝代謝產(chǎn)生肝毒性，主要的毒性損傷機(jī)制為氧化應(yīng)激損傷和線粒體功能障礙。

4 影響柴胡毒性的因素

4.1 時(shí)間、劑量

給藥時(shí)間和服用劑量是影響柴胡毒性的主要因素，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，超劑量使用小柴胡湯或其他含有19 g以上柴胡的中藥方劑的患者發(fā)生肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，且長期口服小柴胡湯可引起膽汁淤積性肝損傷、間質(zhì)性肺炎甚至死亡。黃偉等[60]和孫蓉等[61]通過研究柴胡總皂苷醇洗脫物、柴胡揮發(fā)油分別對(duì)小鼠和大鼠的毒性影響，發(fā)現(xiàn)給藥時(shí)間長、服用劑量大的小鼠和大鼠的肝毒性明顯增強(qiáng)，表明肝毒性的大小與給藥時(shí)間和服用劑量有關(guān)。黃偉等[62]和黃幼異等[63]通過時(shí)間、劑量與毒性的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)毒性的產(chǎn)生與時(shí)間、劑量相關(guān)。不同的給藥時(shí)間、不同的服用劑量會(huì)對(duì)柴胡引發(fā)的毒性產(chǎn)生影響，且呈劑量相關(guān)性，因此在臨床使用過程中，需謹(jǐn)慎、合理用藥。

4.2 基原

柴胡有多種基原，除了《中國藥典》規(guī)定的南柴胡、北柴胡，還有大葉柴胡、錐葉柴胡、藏柴胡等非藥典規(guī)定的品種，不同基原的柴胡毒性有所差異。孫蓉等[64]通過紫外檢測(cè)法、高效液相色譜法、經(jīng)典急性毒性實(shí)驗(yàn)研究南、北柴胡的皂苷類物質(zhì)含量及急性毒性大小，發(fā)現(xiàn)北柴胡中總柴胡皂苷和柴胡皂苷a的含量大于南柴胡，并且北柴胡的毒性大于南柴胡。初步得知不同基原柴胡，其主要化學(xué)成分的含量和毒性大小也不同，且毒性大小和含量具有一定的關(guān)聯(lián)性，提示柴胡的基原也會(huì)影響毒性。

4.3 產(chǎn)地

柴胡產(chǎn)地眾多，在山東、遼寧、河南、山西等地都有所分布，但是因柴胡的產(chǎn)地不同，柴胡的主要毒性成分柴胡皂苷的含量會(huì)不同，毒性大小也會(huì)有所差異。黃偉等[65]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地北柴胡的柴胡總皂苷、柴胡皂苷醇-水提取物、柴胡皂苷a含量不同，毒性大小也不同。常百金等[66]通過對(duì)不同產(chǎn)地的柴胡進(jìn)行研究，首次將柴胡功效-成分相結(jié)合，建立了一種評(píng)價(jià)柴胡質(zhì)量等級(jí)的方法，并且發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地的柴胡中柴胡皂苷a和d的含量不同。Wang等[67]通過高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)和氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)，結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)分析研究研究不同產(chǎn)地對(duì)柴胡皂苷及揮發(fā)性化合物含量的影響，發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地其含量不同。劉坤垚等[68]通過氣相色譜法與紫外-可見分光光度法研究測(cè)定不同產(chǎn)地柴胡藥材質(zhì)量及柴胡揮發(fā)油成分的含量，發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地的柴胡藥材提取得到的揮發(fā)油含量及揮發(fā)油的主要成分差異較大。綜上，表明不同產(chǎn)地對(duì)柴胡毒性成分含量會(huì)產(chǎn)生影響，從而對(duì)柴胡的毒性產(chǎn)生影響，在柴胡的應(yīng)用過程中，應(yīng)考慮不同產(chǎn)地對(duì)其的影響。

4.4 炮制

炮制是中藥研究的常用方法，柴胡在炮制前后主要成分柴胡皂苷的含量會(huì)發(fā)生變化，且不同的炮制工藝對(duì)柴胡皂苷含量大小、揮發(fā)性成分會(huì)產(chǎn)生影響，從而引起毒性大小發(fā)生變化。有研究表明，醋制前后化學(xué)成分會(huì)發(fā)生變化，且醋的種類對(duì)炮制結(jié)果也會(huì)產(chǎn)生影響[69-70]。也有研究通過高效液相色譜法、經(jīng)典急性毒性實(shí)驗(yàn)分別研究南、北柴胡不同炮制品中柴胡皂苷a的含量、不同炮制品的急性毒性大小，發(fā)現(xiàn)南柴胡各炮制品柴胡皂苷a含量大小和急性毒性大小依次為生品＞蜜炙品＞醋炙品和酒炙品＞清炒品，北柴胡不同炮制品的柴胡皂苷a的含量大小依次是生品＞醋炙品＞酒炙品＞蜜炙品＞清炒品[71-72]。表明炮制前后的柴胡、不同的炮制工藝會(huì)對(duì)柴胡皂苷的含量產(chǎn)生影響，從而引起柴胡毒性大小的變化。

4.5 不同提取工藝

柴胡皂苷常用的提取方式有醇提、水提及醇-水提取。孫蓉等[73]通過水提取、60%乙醇提取和60%乙醇-水提取3種方法制備北柴胡不同炮制品的提取物浸膏，研究不同提取工藝對(duì)北柴胡不同炮制品中的主要成分柴胡皂苷a的含量大小和不同炮制品的急性毒性大小，發(fā)現(xiàn)60%乙醇-水提取工藝的柴胡皂苷a含量最高且毒性最大。黃偉等[74]通過經(jīng)典的急性毒性實(shí)驗(yàn)方法研究南、北柴胡水提組分和醇提組分對(duì)小鼠急性毒性的影響，發(fā)現(xiàn)北柴胡的毒性大于南柴胡，而且南、北柴胡的醇提組分的毒性均大于其水提組分。呂麗莉等[75]研究不同柴胡組分對(duì)大鼠肝毒性與氧化損傷機(jī)制影響，發(fā)現(xiàn)柴胡不同組分都會(huì)引發(fā)大鼠肝毒性損傷，而且醇提組分的肝毒性損傷比水提組分高。綜上，表明不同提取工藝對(duì)柴胡毒性產(chǎn)生一定的影響，在柴胡的應(yīng)用過程中，應(yīng)合理選擇提取工藝。

4.6 不同精制工藝

5 柴胡引發(fā)毒性的原因辨析

5.1 量-時(shí)-毒

通過對(duì)有關(guān)柴胡毒性文獻(xiàn)的總結(jié)，可以得出在柴胡臨床應(yīng)用過程中，時(shí)間、劑量與柴胡的毒性密切相關(guān)?；颊唛L期、服用過量的柴胡相關(guān)制劑，可能出現(xiàn)不同的不良反應(yīng)，增加了患者肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。其次，通過對(duì)柴胡量-時(shí)-毒相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究總結(jié)（表1），可知隨著對(duì)動(dòng)物給藥柴胡皂苷、揮發(fā)油劑量的增大，時(shí)間的延長，對(duì)動(dòng)物的肝損傷也愈發(fā)嚴(yán)重。

表1 柴胡量-時(shí)-毒相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究總結(jié)

Table 1 Summary of experimental studies on correlation between quantity-time-toxicity of Bupleuri Radix

成分關(guān)系受試劑量給藥時(shí)間實(shí)驗(yàn)結(jié)果文獻(xiàn) 柴胡皂苷類時(shí)-毒單次給藥74.5 mg·kg?11、2、4、6、8、12、24、48、72 h給藥8～24 h后，肝組織產(chǎn)生明顯損傷60 量-毒單次給藥24.5～74.5 mg·kg?1觀察2 h不同劑量小鼠肝組織出現(xiàn)不同程度的肝細(xì)胞水腫和脂肪變性 時(shí)-毒單次給藥31.25 g·kg?11、2、4、6、8、12、24、48、72 h給藥24 h后，肝細(xì)胞水腫，出現(xiàn)氣球樣變，水腫變性廣泛62 量-毒單次給藥10.24～31.25 g·kg?1觀察4 h不同劑量組肝臟指數(shù)均升高，在16.00～31.25 g·kg?1對(duì)肝組織產(chǎn)生明顯損傷 時(shí)-毒單次給藥36.075 g·kg?11、2、4、8、12、24、72 h給藥24 h后，肝細(xì)胞水腫、變性63 量-毒單次給藥4.675～36.075 g·kg?1觀察2 h12.975～36.075 g·kg?1可對(duì)肝組織產(chǎn)生明顯損傷 揮發(fā)油類量-時(shí)-毒0.22～0.42 mL·kg?1連續(xù)觀察30 d在呈現(xiàn)一定的“量-毒”關(guān)系的基礎(chǔ)上還呈現(xiàn)一定的“時(shí)-毒”關(guān)系；高劑量組在給藥7d后表現(xiàn)出明顯的肝毒性61

5.2 配伍、炮制不當(dāng)

合理的配伍可以改善柴胡引起的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，減輕柴胡的毒性。但是違反配伍禁忌或配伍不當(dāng)會(huì)增加柴胡引起毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。柴胡炮制前后及使用不同的炮制工藝，都會(huì)引起柴胡皂苷含量發(fā)生改變，從而影響柴胡的毒性，此外，炮制不當(dāng)也有可能增加柴胡的毒性。

5.3 人為因素

引起柴胡毒性的人為因素主要包括以下幾點(diǎn)：（1）對(duì)于柴胡的認(rèn)識(shí)不夠全面，潛意識(shí)中具有中藥無毒的觀點(diǎn)；（2）現(xiàn)在對(duì)于柴胡相關(guān)制劑的說明書中對(duì)柴胡毒性的提示不夠全面，從而造成在對(duì)柴胡的使用過程中沒有引起足夠的重視；（3）相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者沒有根據(jù)患者自身情況謹(jǐn)慎給藥，從而具有增加患者長期、超劑量用藥的風(fēng)險(xiǎn)[78-79]。

6 柴胡的減毒策略

在對(duì)柴胡毒性的研究中，發(fā)現(xiàn)柴胡可以通過配伍、炮制、抑制關(guān)鍵酶達(dá)到減毒的目的。

首先是配伍減毒，柴胡與其他中藥可以通過配伍，達(dá)到減毒的目的，劉青松等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)柴胡與甘草、白芍、當(dāng)歸、黃芩配伍關(guān)聯(lián)程度強(qiáng)，而且甘草、白芍、當(dāng)歸、黃芩具有多成分拮抗柴胡肝毒性的作用。表明將甘草、白芍、當(dāng)歸、黃芩與柴胡相配伍，可以通過多種機(jī)制發(fā)揮改善肝功能損傷的功效，達(dá)到減毒的目的。其次是炮制減毒，柴胡炮制前后及使用不同的炮制方法，其毒性大小不同，因此炮制存在減毒的可能。孫慧敏[47]研究發(fā)現(xiàn)醋制后的柴胡毒性較生品減小，且陳醋制柴胡對(duì)肝腎代謝的影響小于米醋制柴胡?？傻么字撇窈梢越档筒窈鸬亩靖弊饔?。除配伍減毒和炮制減毒之外，通過抑制關(guān)鍵酶也可以達(dá)到減毒的目的。磷脂代謝和膽汁酸代謝紊亂是柴胡皂苷d致肝損傷的顯著特征，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）通過影響磷脂和膽汁酸代謝在柴胡皂苷d引起的肝毒性損傷中具有重要作用[80]。研究表明，Z-VAD-FMK作為一種廣譜的Caspase抑制劑，可以降低Caspase的活性，同時(shí)顯著逆轉(zhuǎn)柴胡皂苷d引起的炎癥[81]，提示可以通過Z-VAD-FMK抑制Caspase，降低其活性，從而減輕柴胡皂苷d引起的肝損傷。

7 結(jié)語與展望

柴胡是我國傳統(tǒng)中藥，在使用過程中發(fā)揮其獨(dú)特的價(jià)值，但是隨著在臨床上的廣泛應(yīng)用，柴胡的毒性逐漸引起重視。通過查閱文獻(xiàn)對(duì)柴胡的毒副作用、毒性原因、影響因素及其減毒策略等方面進(jìn)行總結(jié)（圖1），發(fā)現(xiàn)對(duì)柴胡的毒性研究還有所欠缺。首先，目前對(duì)于柴胡所引起的毒副反應(yīng)臨床報(bào)道非常少，還沒有十分確鑿的證據(jù)可以證明在臨床使用過程中柴胡引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。其次，目前相關(guān)柴胡毒副作用在體內(nèi)的具體代謝過程、代謝產(chǎn)物研究還較少。

圖1 柴胡的毒性總結(jié)示意圖

有關(guān)柴胡的毒性還需大量研究。（1）應(yīng)加強(qiáng)基礎(chǔ)上關(guān)于柴胡用藥的監(jiān)控，觀察其在臨床上的毒副反應(yīng)；（2）毒性中藥的配伍、炮制在毒性中藥的發(fā)展應(yīng)用起到重要作用，柴胡的配伍、炮制可以顯著影響柴胡的毒性，因此，隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，應(yīng)多開展對(duì)柴胡的配伍、炮制的研究，以期更好的達(dá)到減毒的目的；（3）應(yīng)開展基礎(chǔ)研究，結(jié)合現(xiàn)代分子生物學(xué)，運(yùn)用多組學(xué)技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方法對(duì)其作用的具體毒性靶點(diǎn)、代謝過程、代謝產(chǎn)物等進(jìn)行深入研究，以期為更好的臨床用藥提供參考和保障。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on toxicity discrimination and influencing factors of

QIU Hui-xin, ZHANG Shu-min, SHU Le-xin, LI Yu-bo

School of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

Chaihu () is pungent and bitter in flavor and slightly cold in nature, it has the effects of relieving the surface and reducing fever, soothing the liver and relieving depression, and boosting.is widely used in clinical practice, but its toxic and side effects also occur from time to time while producing efficacy, which has attracted attention gradually. The main toxic and side effect caused byis hepatotoxicity. In this paper, the toxic and side effects caused by, the main toxic components, the factors affecting the toxic side effects, the analysis of the causes of toxicity, and the strategies for reducing toxicity were summarized by consulting the relevant toxic literature of, with a view to providing a reference for the safety use of.

; toxicity; adverse reaction; toxic components; interfering factor; toxic reduction strategy; saikosaponin; volatile oil of

R285.53

A

0253 - 2670(2023)18 - 6150 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.18.032

2023-01-10

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82204799）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81873194）；國家中醫(yī)藥管理局青年歧黃學(xué)者支持項(xiàng)目

仇慧鑫（1999—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幏治雠c毒理。E-mail: qiuhuixin1116@163.com

舒樂新，實(shí)驗(yàn)師，從事中藥分析與毒理研究。E-mail: shulexin@tjutcm.edu.cn

李遇伯，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥安全性與合理用藥研究。E-mail: yuboli1@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]