陳品秋，班瑋康，王文艷，路 娟，陳 曦，楊志宏*

龍血竭及其主要活性成分對(duì)腦缺血的藥理作用與機(jī)制研究進(jìn)展

陳品秋1, 2，班瑋康1，王文艷2，路 娟1，陳 曦1，楊志宏1*

1. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥用植物研究所，北京 100193 2. 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院，分子藥理和藥物評(píng)價(jià)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 煙臺(tái) 264005

龍血竭具有活血化瘀、消炎鎮(zhèn)痛、生肌斂瘡之功效，作為我國傳統(tǒng)中藥材及民族特色藥材，常被稱為“國產(chǎn)血竭”?，F(xiàn)代研究表明龍血竭具有保護(hù)心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及抗腫瘤、促進(jìn)組織愈合等藥理作用，化學(xué)成分包括酚類、萜類、甾醇類等，活性成分以酚類為主，如紫檀茋、龍血素A、龍血素B、白藜蘆醇等。大量研究已證實(shí)龍血竭能有效干預(yù)腦、心、腎等重要組織臟器的缺血再灌注損傷，對(duì)臨床應(yīng)用具有重要意義。通過梳理近十年國內(nèi)外相關(guān)研究，總結(jié)了龍血竭及其主要酚類活性成分在抗氧化應(yīng)激、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、保護(hù)血腦屏障、抗血栓等方面的藥理作用及可能的作用機(jī)制，以期為該藥在腦缺血防治領(lǐng)域的深入研發(fā)提供參考借鑒，助力其臨床合理優(yōu)效應(yīng)用。

龍血竭；腦缺血；缺血再灌注損傷；紫檀茋；龍血素A；龍血素B；白藜蘆醇

龍血竭為百合科龍血樹屬植物劍葉龍血樹(Lour.) S. C. Chen含脂木材提取加工制成的樹脂[1]，主要分布于我國廣西、云南、海南及東南亞國家柬埔寨、老撾等地。血竭以“活血圣藥”著稱，藥用歷史悠久，但我國血竭資源瀕臨匱竭，幸而在20世紀(jì)70年代，著名植物學(xué)家蔡希淘在云南發(fā)現(xiàn)了珍稀植物劍葉龍血樹，并用該植物研制出首批“國產(chǎn)血竭”[2]。隨后，于1990年以“廣西血竭”為藥材名獲批國家一類新藥材，1999年正式被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)［WS3-082（Z-016）-99（Z）］收載，納入部頒標(biāo)準(zhǔn)藥材，并更名為“龍血竭”[3]。龍血竭性溫、平，味甘、辛、咸，無毒，具活血散瘀、消腫止痛、斂瘡生肌等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，龍血竭具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗血栓/血小板凝集、保護(hù)血腦屏障、抗腫瘤等廣泛的藥理活性[4]，在國內(nèi)外均受到學(xué)者的高度重視。

腦缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）損傷是罹患腦缺血的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可引發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等一系列神經(jīng)化學(xué)過程，成為腦缺血致死致殘的關(guān)鍵原因之一。針對(duì)治療腦缺血的研究從未停止，而治療手段主要以溶栓為主，現(xiàn)唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的治療藥物組織纖溶酶原激活物仍存在不良反應(yīng)多、適用人群少、治療時(shí)間窗窄等難題?；诓±磉^程的復(fù)雜性及已有藥物的局限性，可供選擇的臨床治療藥物的多元化、豐富性及安全性仍相對(duì)欠缺[5]，探尋治療腦缺血及腦I/R損傷的藥物和臨床策略已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。眾多研究表明，龍血竭緩解腦I/R損傷作用良好，且作用特點(diǎn)與腦I/R損傷的復(fù)雜病理過程相符，能夠針對(duì)腦缺血的發(fā)生發(fā)展過程產(chǎn)生不同療效。目前少有綜述系統(tǒng)地對(duì)龍血竭及其活性成分在腦缺血疾病中的藥理作用進(jìn)行總結(jié)。含有龍血竭酚類成分如龍血通絡(luò)膠囊（Longxue Tongluo Capsule，LTC）與龍血竭滴丸等藥物在臨床上治療腦缺血均呈現(xiàn)出一定的療效，但目前的研究僅局限于實(shí)際療效觀察，而藥物機(jī)制研究方面相對(duì)模糊?；诖耍疚膶⒅厥崂須w納龍血竭及其主要活性成分抗腦缺血的相關(guān)藥理作用及其可能的作用機(jī)制，尤其關(guān)注其活性化合物的抗腦缺血作用，對(duì)龍血竭的綜合利用與進(jìn)一步科學(xué)研發(fā)具有重要意義。

1 化學(xué)成分及含量概述

現(xiàn)代研究表明，酚類、萜類、甾體類等成分是龍血竭的主要化學(xué)成分，而其主要的活性成分以酚類化合物為特征。迄今，已從龍血樹屬植物中分離檢測出17種萜類、甾體及甾體皂苷類成分物質(zhì)，如4-烯-3-膽甾酮、膽甾醇、豆甾醇等[6]，以及180多種酚類化合物[7]，以類黃酮、二苯乙烯為母核的化合物是其含量較為豐富和主要的藥效成分，類黃酮占龍血竭總量的50%～80%[7-9]，其中分離鑒定出黃酮類80余種，包括二氫查耳酮類化合物（龍血素A、龍血素B）、查耳酮類化合物（2,4,4′-三羥基查耳酮、2′-甲氧基-4,4′-二羥基查耳酮）、黃烷類（4′,7-二羥基- 3′-甲氧基黃烷、7-羥基-4′-甲氧基黃烷）、聚合黃酮類（劍葉血竭素）等[6,10]。提取出的多個(gè)活性物質(zhì)（化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1），如黃酮類成分龍血素A（1）、龍血素B（2）、7,4′-二羥基黃酮（3）、二苯乙烯類成分白藜蘆醇（4）、紫檀茋（5）[11]，具有抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤和抗血栓等作用。

不同地域來源的龍血竭中主要成分含量存在一定差異，見表1。此前，有研究系統(tǒng)地對(duì)來源于中國廣西、中國云南和老撾、越南4個(gè)產(chǎn)地多批次龍血竭藥材中總黃酮、龍血素A及龍血素B的含量進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)三者含量相對(duì)較高的藥材產(chǎn)地分別為中國云南、中國廣西及老撾[12]。另采用代替對(duì)照品法測定發(fā)現(xiàn)中國云南、老撾產(chǎn)龍血竭藥材中龍血素A與龍血素B含量比為（3～9）∶1，龍血素A含量較高但存在一定差異，使不同產(chǎn)地的龍血竭藥材易于辨識(shí)[13]。新近研究對(duì)源于劍葉龍血樹及巖棕2種基原龍血竭43份樣品中5種活性成分進(jìn)行含量測定，各成分含量變化范圍為龍血素A（0.41%～8.92%）、紫檀茋（0～3.96%）、龍血素B（0～2.18%）、白藜蘆醇（0～1.10%）、7-4-二羥基黃酮（0.04%～0.56%），龍血素B在2種基原龍血竭中含量差異極為明顯，巖棕龍血竭中龍血素B質(zhì)量分?jǐn)?shù)（1.039 4±0.495 5）%約為劍葉龍血竭中龍血素B質(zhì)量分?jǐn)?shù)（0.110 5±0.150 7）%的9.4倍[11]。以上研究提示龍血竭各活性成分含量存在一定差異。各產(chǎn)地間含量差異較大。另外，研究比較廣西、云南產(chǎn)9個(gè)批次龍血竭中龍血素A與龍血素B的質(zhì)量分?jǐn)?shù)差異，發(fā)現(xiàn)平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.47%和0.96%[14]。經(jīng)反相高效液相色譜法測定發(fā)現(xiàn)2個(gè)不同廠家龍血竭產(chǎn)品中紫檀茋質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為5.50、14.72 μg/mg[15]，差異明顯。不同地域、基原、廠家的龍血竭中總黃酮含量無顯著性差異，但其活性成分含量均有明顯差異，尤其是龍血素A、龍血素B、紫檀茋等，說明不同基原植物中龍血竭的品質(zhì)間存在明顯差異[16-17]。

圖1 龍血竭治療腦缺血主要化合物結(jié)構(gòu)信息

表1 不同地區(qū)龍血竭原料中總黃酮、龍血素A和龍血素B的含量[12]

Table 1 Contents of total flavonoids, loureirin A and loureirin B in Resina Draconis from different regions[12]

來源總黃酮/%龍血素A/%龍血素B/% 中國云南6.946～8.6730.083～0.1360.045～0.065 中國廣西4.287～8.5310.021～0.1770.018～0.070 老撾5.138～5.2940.075～0.1540.046～0.075 越南5.425～6.9970.035～0.0960.027～0.052

2 抗腦缺血藥理作用

龍血竭對(duì)多器官I/R損傷有較好的保護(hù)作用，能改善新西蘭兔、樹鼩、大鼠心肌以及大鼠腎臟I/R損傷后的組織結(jié)構(gòu)損傷[18-21]。研究表明，龍血竭及其活性成分具有抗氧化、抗炎、保護(hù)血腦屏障及改善血流狀態(tài)等作用，能夠影響腦缺血病理過程中的氧化應(yīng)激、炎癥、血腦屏障破壞、能量代謝等多個(gè)環(huán)節(jié)，藥理作用見表2、圖2。

2.1 抗氧化應(yīng)激

近年，多項(xiàng)研究報(bào)道龍血竭及其主要活性成分在抗氧化應(yīng)激方面表現(xiàn)出良好的作用。紫檀茋、白藜蘆醇、龍血素B、龍血素A等均能夠通過改善氧化應(yīng)激標(biāo)志物并調(diào)節(jié)過氧化物酶活性途徑發(fā)揮抗氧化損傷作用從而保護(hù)腦組織。

表2 龍血竭主要活性成分對(duì)腦缺血疾病的調(diào)節(jié)作用

Table 2 Regulatory effects of main active components of Resina Draconis on cerebral ischemic

活性成分模型（細(xì)胞/動(dòng)物）藥理作用作用機(jī)制文獻(xiàn) 龍血素A（C17H18O4）SD大鼠，右側(cè)頸動(dòng)脈結(jié)扎誘導(dǎo)MCAO/R模型抗氧化，緩解出現(xiàn)的神經(jīng)缺陷癥狀、減少梗死面積丙二醛↓，SOD↑，CAT↑、GSH-Px↑22 SD大鼠，右側(cè)頸動(dòng)脈結(jié)扎誘導(dǎo)MCAO/R模型保護(hù)血腦屏障，降低腦含水量，緩解腦水腫程度水通道蛋白-4↓22 Wistar大鼠，急性血瘀大鼠模型抗血栓，延長凝血時(shí)間，降低全血黏度、紅細(xì)胞壓積和纖維蛋白原含量，抑制血小板聚集Akt磷酸化↓，PI3K/Akt信號(hào)通路↓23-25 龍血素B（C18H20O5）PC12細(xì)胞，OGD/R損傷模型抗氧化，增強(qiáng)細(xì)胞活力、細(xì)胞存活率激活Nrf2通路，HO-1↑，Bcl-2↑26 FeCl3誘導(dǎo)小鼠血栓形成模型抗凝、抗血栓，延長凝血時(shí)間，降低血栓質(zhì)量、血栓面積抑制PAI-1/uPA復(fù)合物24 7,4'-二羥基黃酮（C15H10O4）BV2細(xì)胞抗炎抑制iNOS mRNA，TNF-α↓，IL-6↓，NO↓22,27

續(xù)表2

活性成分模型（細(xì)胞/動(dòng)物）藥理作用作用機(jī)制文獻(xiàn) 紫檀茋（C16H16O3）SD大鼠，雙側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞再灌注誘導(dǎo)MCAO/R模型；脊髓神經(jīng)元細(xì)胞抗氧化，改善腦I/R神經(jīng)行為學(xué)，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)NLRP3↓，LC3-II↑，活性氧↓，CAT↑，谷胱甘肽↑；28-29 MCAO/R小鼠模型OGD/R的HT22/U251共培養(yǎng)模型抗炎，減輕腦I/R損傷后星形膠質(zhì)細(xì)胞活化NF-κB磷酸化↓，COX-2↓，iNOS↓，MMPs↓，TNF-α↓、IL-1β↓、IL-6↓、iNOS↓30-31 斑馬魚、SD大鼠、異煙肼誘導(dǎo)神經(jīng)損傷的斑馬魚；小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞（HT22）OGD/R模型神經(jīng)保護(hù)，腦內(nèi)神經(jīng)元存活率明顯增加Bax/Bcl-2↓32-34 IR模型小鼠血腦屏障保護(hù)，降低小鼠腦水腫程度Na+↓35 白藜蘆醇（C14H12O3）Wistar大鼠，MCAO模型抗氧化，降低梗死面積，改善運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能谷胱甘肽↑，調(diào)節(jié)GPx、GR、GST、SOD、CAT活性，Nrf2↑，丙二醛↓，HO-1↑36-37 大鼠/C57/BL小鼠MCAO模型抗炎，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞化，減少腦損傷并改善神經(jīng)功能，減少神經(jīng)炎癥TNF-α↓、IL-1β↓、NLRP3↓，IL-1↓，IL-6↓，COX-2↓，IL-10↑、IFN-β↑、IL-4↑，CD147/MMP-9↓38-39,40-42 SD大鼠，MCAO模型神經(jīng)保護(hù)，改善大鼠神經(jīng)功能評(píng)分、腦組織損傷程度、神經(jīng)元結(jié)構(gòu)破壞程度、神經(jīng)元數(shù)量、梗死側(cè)神經(jīng)元凋亡調(diào)節(jié)BDNF/Akt/CREB1TREM1/2；ERK↓，p38↓，JAK↓，Caspase-3↓，STAT↓，Bax/Bcl-2↓，p-JNK↓，JNK↓43-49 SD大鼠，MCAO模型；OGD/R損傷HUVEC模型血腦屏障保護(hù)，降低大分子滲透標(biāo)志物髓過氧化物酶活性、降低缺血側(cè)腦組織含水量，提高細(xì)胞的存活率，降低血腦屏障的通透性抑制ERK1/2-VEGFA、CAV-1、ICAM-1↓、VCAM-1↓、TIMP-1↑抑制線粒體相關(guān)Caspase3/9通路、激活A(yù)kt/GSK-3β、抑制MMP-950-55

↓-下調(diào)/下降，↑-上調(diào)/升高；MCAO-大腦中動(dòng)脈栓塞 SOD-超氧化物歧化酶 GSH-Px-谷胱甘肽過氧化物酶 CAT-過氧化氫酶 iNOS-誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 NLRP3-核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3 LC3-微管相關(guān)蛋白輕鏈3 Nrf2-核因子E2相關(guān)因子2 HO-1-血紅素加氧酶1 Bcl-2-B淋巴細(xì)胞瘤-2 OGD/R-氧糖剝奪復(fù)氧 TNF-α-腫瘤壞死因子α IL-6-白細(xì)胞介素-6 NF-κB-核因子-κB COX-2-環(huán)氧化酶-2 MMPs-金屬蛋白酶 Bax-Bcl-2相關(guān)X蛋白基因 Caspase-3/9-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/9 PAI-1-纖溶酶原激活物抑制劑-1 uPA-尿激酶型纖溶酶原激活物 JNK-應(yīng)激活化蛋白激酶 CD147-細(xì)胞外基質(zhì)膜蛋白 MMP-9-基質(zhì)金屬蛋白酶-9 BDNF-腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 Akt-蛋白激酶B CREB1-環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 TREM1/2-髓系細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體1/2 ERK-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 p38-p38絲裂原活化蛋白激酶 JAK-Janus激酶 STAT-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 ERK1/2-VEGFA-ERK1/2-血管內(nèi)皮生長因子A信號(hào)通路 CAV-1-窖蛋白-1 ICAM-1-細(xì)胞間粘附分子-1 VCAM-1-血管細(xì)胞黏附分子-1 TIMP-1-組織金屬蛋白酶抑制劑-1

↓-downregulation/decrease, ↑-upregulation/rising; MCAO-middle cerebral artery occlusion SOD-superoxide dismutase GSH-Px-glutathione peroxidase CAT-catalase iNOS-inducible nitric oxide synthase NLRP3-nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3 LC3-microtubule-associated protein light chain 3 Nrf2-nuclear factor erythroid-2 related factor 2 HO-1-heme oxygenase 1 Bcl-2-B-cell lymphoma-2 OGD/R-oxygen-glucose deprivation/reoxygenation TNF-α-tumor necrosis factor-α IL-6-interleukin-6 NF-κB-nuclear factor-κB COX-2-cyclooxygenase-2 MMPs-matrix metalloproteinase Bax-Bcl-2 associated X protein Caspase-3/9-cysteine-3/9 aspartate protease PAI-1-plasminogen activator inhibitor-1 uPA-urokinase-type plasminogen activator JNK-c-jun-terminal kinase CD-147-extracellular matrix membrane protein MMP-9-matrix metalloproteinase-9 BDNF-brain-derived veurotrophic factor Akt-protein kinase B CREB1-cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein TREM1/2-triggering receptor expressed on myeloid cells 1/2 ERK-extracellular signal-regulated kinase p38-p38 mitogen-activated protein kinase JAK-janus kinase STAT-signal transducer and activator of transcription ERK1/2-VEGFA-ERK1/2-vascular endothelial growth factor A (VEGFA) signaling pathway CAV-1-caveolin-1 ICAM-1-intercellular adhesion molecule-1 VCAM-1-vascular cell adhesion molecule-1 TIMP-1-tissue inhibitor of metalloproteinases-1

圖2 龍血竭及其活性成分抗腦缺血藥理作用概括示意圖

龍血竭滴丸、龍血竭片及LTC均以改善氧化應(yīng)激標(biāo)志物和過氧化物酶活性的方式調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激[60-62]。包括顯著升高SOD、GSH-Px、CAT、乳酸脫氫酶水平，以及降低丙二醛、iNOS、NOS、一氧化氮含量，以此提高大腦MCAO大鼠的抗氧化能力，改善局灶性腦缺血大鼠神經(jīng)功能，發(fā)揮腦保護(hù)作用。其中二苯乙烯類化合物紫檀茋發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用已被證實(shí)[35,63]，其具有抗氧化、清除自由基的特性，能顯著調(diào)節(jié)腦組織中抗氧化酶的表達(dá)并降低氧化應(yīng)激水平，以消除體內(nèi)缺血性損傷引起的氧化應(yīng)激[64]。Khan等[65]對(duì)雄性SD大鼠（180～220 g）采用雙側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞30 min再灌注60 min制備腦損傷模型，隨后ig給予紫檀茋（400 mg/kg）干預(yù)10 d，發(fā)現(xiàn)紫檀茋可顯著改善腦I/R大鼠的神經(jīng)行為學(xué)，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、谷胱甘肽、亞硝酸鹽濃度，以及恢復(fù)CAT活性，顯著減輕氧化損傷。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其機(jī)制與抑制NLRP3炎性小體和催化亞基gp91phox相關(guān)的氧化應(yīng)激有關(guān)[28]。紫檀茋（20 μmol/L）能夠增加過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）處理后脊髓神經(jīng)元細(xì)胞中的LC3-II蛋白質(zhì)表達(dá)水平與自噬體數(shù)量，從而抑制細(xì)胞活性氧產(chǎn)生，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用[29]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和在體缺血再灌注動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均顯示紫檀茋具有較好的抗氧化應(yīng)激能力。

研究證實(shí)白藜蘆醇對(duì)腦I/R具有防御治療作用與抗氧化應(yīng)激特性有關(guān)[66-67]。給予雄性Wistar（280～300 g）大鼠白藜蘆醇納米顆粒預(yù)處理10 d后（500 μg，ip），可顯著降低MCAO大鼠缺血2 h后的梗死面積（與模型組相比梗死面積下降了68.37%），改善運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能，提高谷胱甘肽含量，調(diào)節(jié)抗氧化酶（GPx、GR、GST、SOD、CAT）的活性[36]。白藜蘆醇還能通過降低I/R大鼠的丙二醛水平，發(fā)揮顯著的抗氧化活性，同時(shí)能顯著提高Nrf2和HO-1水平，表明其機(jī)制與激活Nrf2/ARE信號(hào)通路有關(guān)[37]。

龍血素A與龍血素B都具有抗氧化應(yīng)激活性。龍血素A能透過血腦屏障在大鼠腦組織分布，可能直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用[68]。楊波等[22]采用線栓法建立雄性SD大鼠右側(cè)MCAO/R模型，給予龍血素A（60、120 mg/kg）干預(yù)后可顯著緩解出現(xiàn)的神經(jīng)缺陷癥狀，明顯降低水通道蛋白-4、丙二醛水平，提高抗氧化酶（SOD、CAT、GSH-Px）活性，減少梗死面積與腦水腫程度。與其結(jié)構(gòu)相似的龍血素B也具有明顯的抗氧化作用，濃度為10 μmol/L時(shí)可明顯改善體外OGD/R對(duì)PC12細(xì)胞的損傷作用，其機(jī)制與Nrf2通路激活、增強(qiáng)HO-1和Bcl-2表達(dá)有關(guān)[26]。

2.2 抗炎反應(yīng)

龍血竭抗炎作用效果顯著，在抑制腦、心臟、腸、肝、肺等器官及組織炎癥方面發(fā)揮較好作用[69-71]。據(jù)臨床研究，采用龍血竭散聯(lián)合創(chuàng)灼膏或龍血竭乙醇溶液加金黃散外敷治療靜脈炎總有效率均高達(dá)100%[72-73]。再者，龍血竭散聯(lián)合美沙拉嗪治療重度潰瘍性結(jié)腸炎患者總有效率為72.2%～92.5%[74-77]，龍血竭片聯(lián)合固腸止瀉丸治療總有效率達(dá)97%[78]。提示龍血竭具有較強(qiáng)的抗炎活性。研究發(fā)現(xiàn)龍血竭可降低顱腦損傷模型大鼠血清中TNF-α以及IL-6含量，從而減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)顱腦損傷起保護(hù)作用[79]，龍血竭降低TNF-α、IL-6的作用也在大鼠放射性腦損傷抗炎的研究中得到證實(shí)，可緩解內(nèi)源性神經(jīng)毒素加重輻射誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥[80-81]。

腦缺血過程中，過度活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放多種促炎因子，增強(qiáng)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，加重腦組織損傷[82-83]，因而針對(duì)性抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化可成為減輕炎癥反應(yīng)的有效手段，進(jìn)一步緩解腦組織損傷。在體研究表明，白藜蘆醇可明顯抑制MCAO大鼠模型中星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少腦損傷并改善神經(jīng)功能[38]，體外研究亦報(bào)道[84]，白藜蘆醇預(yù)處理24 h可抑制OGD/R后星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖活化，進(jìn)而降低促炎因子TNF-α、IL-1β及增強(qiáng)抗炎因子IL-10、β-干擾素的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。在腦I/R的炎癥反應(yīng)中，NF-κB能通過激活NLRP3炎性小體及星形膠質(zhì)細(xì)胞活化而產(chǎn)生促炎因子，選擇性抑制NF-κB可降低星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，可能成為減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥損傷的有效途徑[39,85]。在MCAO/R小鼠模型及經(jīng)OGD/R的HT22/U251共培養(yǎng)模型中均發(fā)現(xiàn)紫檀茋能夠減少TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2、iNOS、組胺、前列腺素E2等炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生及下調(diào)MMPs，如MMP2和MMP9的表達(dá)。進(jìn)一步對(duì)機(jī)制研究發(fā)是通過抑制NF-κB磷酸化從而減輕腦I/R損傷后星形膠質(zhì)細(xì)胞活化所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)腦I/R損傷起到抗炎作用[30-31]。

腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞在缺血性腦損傷神經(jīng)炎癥中起到關(guān)鍵作用，腦缺血導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化、炎性因子過表達(dá)，從而擴(kuò)大腦梗死范圍，加重腦損傷。研究表明，龍血竭乙醇提取物、龍血竭片及LTC均能明顯減少相關(guān)炎性因子釋放（IL-1β、IL-6、一氧化氮）[86]，發(fā)揮抗炎作用改善腦損傷，其機(jī)制與調(diào)節(jié)脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的COX-2基因表達(dá)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)[87-91]。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可分為M1與M2表型，M1型起促炎作用加重腦損傷，而M2型則發(fā)揮抗炎作用參與修復(fù)重構(gòu)損傷組織。研究已證實(shí)MicroRNA-155（miR-155）可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的M1極化使神經(jīng)炎癥反應(yīng)增加。以C57/BL小鼠構(gòu)建MCAO模型，在缺血0、8、18 h后腹腔注射白藜蘆醇（100 mg/kg），發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可降低miR-155的表達(dá)，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化，降低M1特征基因CD32和IL-1β的表達(dá)以及IL-1、IL-6含量，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化，顯著增加其特征基因CD206和ARG-1的表達(dá)與IL-4、IL-10含量，有效減少腦缺血后的神經(jīng)炎癥[40]。亦有研究表明，MCAO小鼠給藥白藜蘆醇后（1×10?7mol/L），抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活，減少炎癥因子釋放（IL-1β、IL-6、TNF-α），從而減輕缺血性腦損傷相關(guān)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步機(jī)制研究表明可能與下調(diào)CD147/MMP-9通路、調(diào)節(jié)BDNF/Akt/CREB及TREM1/2的表達(dá)失衡有關(guān)[41-42]。此外，龍血竭中7,4′-二羥基黃酮對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞亦表現(xiàn)出較好的抗炎活性，僅在較低濃度下就能明顯抑制BV2細(xì)胞的IL-6分泌，并抑制LPS誘導(dǎo)BV2中一氧化氮的產(chǎn)生，可能通過減少過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中iNOS、IL-6和TNF-α的表達(dá)從而抑制神經(jīng)炎癥[26-27]。

近期有研究首次從龍血竭中提取出含有3個(gè)手性碳的黃酮三聚體化合物（nordracophane），并發(fā)現(xiàn)該化合物能有效抑制LPS刺激RAW264.7細(xì)胞釋放一氧化氮 [IC50為（14.9±4.5）μmol/L]，表現(xiàn)出一定的抗炎作用[92]。

龍血竭活性成分紫檀茋與白藜蘆醇均以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞活化的方式降低相關(guān)炎癥因子釋放，從而發(fā)揮抗炎作用，且現(xiàn)有機(jī)制研究提示龍血竭抗腦I/R損傷作用可能與抑制相關(guān)細(xì)胞活化、NF-κB磷酸化、NLRP3炎性小體激活有關(guān)。龍血竭中仍可能具有其他潛在的抗炎新成分，對(duì)其進(jìn)行更深入的挖掘?qū)⒂兄谛滦涂寡姿幬锏难邪l(fā)，對(duì)腦缺疾病相關(guān)炎癥反應(yīng)的治療具有重要意義。

2.3 神經(jīng)保護(hù)作用

龍血竭乙醇提取物（50 μg/mL）能夠明顯降低Bax/Bcl-2的值[93]，增加腦源性神經(jīng)因子的表達(dá)，降低促凋亡Caspase-3的表達(dá)，從而抑制60Co-γ射線照射引起的大鼠海馬神經(jīng)元凋亡，對(duì)神經(jīng)元損傷起到保護(hù)作用[81]。體外研究發(fā)現(xiàn)LTC可部分逆轉(zhuǎn)H2O2誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷，提高神經(jīng)細(xì)胞存活率，降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡率，提示LTC具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[94]。新近研究表明，LTC可降低MCAO大鼠梗死面積、改善腦組織病理狀態(tài)，從而保護(hù)腦神經(jīng)元細(xì)胞免受I/R損傷，其機(jī)制與減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和MAPK介導(dǎo)的機(jī)制最終抑制Caspase依賴的細(xì)胞凋亡有關(guān)[95]。

研究已證實(shí)白藜蘆醇能抑制神經(jīng)元凋亡[96]，顯著改善腦組織損傷后的神經(jīng)功能[38]。通過對(duì)SD大鼠（250～300 g）采用線栓法制備MCAO模型，I/R 2 h后給予白藜蘆醇（40 mg/kg）干預(yù)，發(fā)現(xiàn)干預(yù)后大鼠神經(jīng)功能評(píng)分、腦組織損傷程度、神經(jīng)元結(jié)構(gòu)破壞程度、神經(jīng)元數(shù)量及梗死側(cè)神經(jīng)元凋亡的發(fā)生均有明顯改善，其保護(hù)機(jī)制與下調(diào)p-JNK、p-p38的水平有關(guān)[43]。此外，白藜蘆醇能夠增加抗凋亡基因如的mRNA水平及改變相關(guān)基因、、的表達(dá)從而減少缺血相關(guān)細(xì)胞死亡達(dá)到抗凋亡作用[44]。Akt信號(hào)通路在腦、心等器官I/R損傷中發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的作用[45-46]。白藜蘆醇能夠通過調(diào)節(jié)miR-223-3p/NLRP3通路減少皮質(zhì)神經(jīng)元死亡并激活PI3K/Akt通路抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮對(duì)神經(jīng)元及內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用[47-48]。另有報(bào)道稱[49]，白藜蘆醇通過調(diào)節(jié)JAK/ERK/STAT信號(hào)通路顯著降低腦I/R誘導(dǎo)的JAK、ERK、STAT和JNK磷酸化水平，保護(hù)海馬神經(jīng)元免受腦I/R損傷。

研究表明給予腦缺血大鼠及異煙肼誘導(dǎo)神經(jīng)損傷的斑馬魚紫檀茋（0.5 μmol/L、10 mg/kg）后，腦內(nèi)神經(jīng)元存活率明顯增加[32-33]。另外，以不同濃度的紫檀茋（1.25、2.50、5.00 μmol/L）對(duì)小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞（HT22）OGD/R損傷的保護(hù)作用進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元存活率與紫檀茋濃度呈一定的量效關(guān)系，各濃度下細(xì)胞存活率依次為（55.45±3.62）%、（67.23±4.37）%、（81.87±5.02）%，且免疫印跡試驗(yàn)結(jié)果顯示隨紫檀茋濃度增加，Bax/Bcl-2的值遞次降低，提示紫檀茋對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞OGD/R損傷有一定的保護(hù)作用[34]。龍血竭及其活性成分通過對(duì)抗腦缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，提高神經(jīng)元存活率，有效抑制神經(jīng)元凋亡，對(duì)受損神經(jīng)元有一定的保護(hù)作用。

2.4 血腦屏障保護(hù)作用

血腦屏障完整性受損是腦I/R損傷的早期關(guān)鍵事件，腦I/R損傷會(huì)破壞血腦屏障完整性，從而破壞腦組織正常功能，而血腦屏障功能結(jié)構(gòu)破壞能加劇腦I/R損傷的病程[97]。因此，保護(hù)血腦屏障對(duì)改善腦I/R損傷具有重要意義。

腦缺血引起血腦屏障高通透性使血液成分、高分子物質(zhì)外滲而導(dǎo)致血源性水腫及出血性轉(zhuǎn)化可引起無法逆轉(zhuǎn)的二次損傷[98]。血腦屏障通透性成為腦缺血治療的重要切入點(diǎn)。已有研究表明，MCAO模型大鼠連續(xù)給藥龍血竭14 d后，高劑量組（2.60 g/kg）腦梗死體積（32.42±2.57）%和腦組織含水量（70.31±1.15）%均顯著降低，神經(jīng)受損恢復(fù)效果最好。龍血竭滴丸與LTC均能明顯降低局灶性腦缺血大鼠的腦含水量，且作用呈劑量相關(guān)性趨勢[60-61]。白藜蘆醇對(duì)維持血腦屏障功能具有較好的作用[68]，腦缺血模型大鼠ip白藜蘆醇（100 mg/kg）24 h后能夠顯著降低大分子滲透標(biāo)志物髓過氧化物酶活性及伊文思藍(lán)（EB）的含量，同時(shí)顯著降低缺血側(cè)腦組織含水量。另有研究用干濕質(zhì)量法證實(shí)白藜蘆醇40 mg/kg也能顯著降低MCAO模型大鼠腦組織含水量（77.65±4.02）%[51]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可通過抑制ERK1/2-VEGFA信號(hào)級(jí)聯(lián)和減弱CAV-1的上調(diào)來抑制細(xì)菌滲透和降低血腦屏障通透性，顯著抑制腦膜炎大腸桿菌侵襲血腦屏障，以及下調(diào)ICAM-1和VCAM-1，改善MCAO大鼠血腦屏障通透性、血腦屏障超微結(jié)構(gòu)，減輕I/R后腦水腫程度[51-52]。其他活性化合物同樣表現(xiàn)出較好的改善血腦屏障通透性作用，腦IR模型小鼠連續(xù)給予紫檀茋5 d后，發(fā)現(xiàn)小鼠腦水腫程度及Na+濃度均以劑量相關(guān)性趨勢減輕，劑量為10 mg/kg時(shí)效果最為明顯[35]。其他活性化合物同樣表現(xiàn)出較好的改善血腦屏障通透性作用，腦IR模型小鼠連續(xù)給予紫檀茋5 d后，發(fā)現(xiàn)小鼠腦水腫程度及Na+濃度均以劑量相關(guān)性趨勢減輕，劑量為10 mg/kg時(shí)效果最為明顯[22]。以上研究表明龍血竭及其活性化合物可通過降低血腦屏障通透性從而使腦組織含水量降低，減輕腦水腫，發(fā)揮保護(hù)腦組織作用[70]。

血管內(nèi)皮細(xì)胞作為血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)和主要成分，在維持血腦屏障完整性方面發(fā)揮重要作用，是腦缺血治療的關(guān)鍵位點(diǎn)。研究已發(fā)現(xiàn)龍血竭酚類提取物能減輕內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，LTC在質(zhì)量濃度為10 mg/L時(shí)可提高OGD/R損傷下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞的存活率，有效保護(hù)缺氧環(huán)境下的內(nèi)皮細(xì)胞[68]。此外，其對(duì)氧化低密度脂蛋白模擬的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷也具明顯的保護(hù)作用，并發(fā)現(xiàn)機(jī)制與抑制OGD/R誘導(dǎo)線粒體相關(guān)Caspase3/9通路的激活有關(guān)[53-54]。活性成分白藜蘆醇（40 mg/kg）給藥后對(duì)MCAO模型大鼠的血腦屏障超微結(jié)構(gòu)恢復(fù)起到一定作用，其血腦屏障組成成分星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞結(jié)構(gòu)均較完整，損傷程度比模型組輕[51]?，F(xiàn)有研究證實(shí)白藜蘆醇對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的干預(yù)能有效激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，增加閉合蛋白-5與咬合蛋白的表達(dá)，降低血腦屏障的通透性，從而逆轉(zhuǎn)血腦屏障的破壞[55]。腦I/R后會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而發(fā)生內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，研究發(fā)現(xiàn)紫檀茋（10 mg/kg）可顯著抑制MCAO大鼠內(nèi)皮間質(zhì)過度轉(zhuǎn)化，其作用機(jī)制可能與激活A(yù)kt/GSK-3β通路有關(guān)[99]。內(nèi)皮細(xì)胞外連接的基底膜是血腦屏障的另一個(gè)重要屏障，其中細(xì)胞外基質(zhì)與血管基底膜維持血腦屏障完整性的重要結(jié)構(gòu)均為基質(zhì)MMPs的底物。腦I/R損傷后MMP-9表達(dá)明顯增加，會(huì)引起閉合蛋白降解，增加微血管通透性進(jìn)而形成腦水腫。白藜蘆醇能抑制MMP-9的活性，增加TIMP-1活性維持血腦屏障完整性，從而減輕腦水腫緩解腦I/R損傷[100]。

龍血竭對(duì)腦缺血后血腦屏障完整性具有保護(hù)作用，能通過減輕內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，保護(hù)血管基底膜共同維持血腦屏障通透性和完整性。其中，活性物質(zhì)白藜蘆醇對(duì)血腦屏障保護(hù)作用較強(qiáng)，能維持血腦屏障組成細(xì)胞的結(jié)構(gòu)完整性，并在抗腦水腫方面作用突出，發(fā)揮較強(qiáng)的抗腦缺血作用。

2.5 抗血栓、血小板聚集

抑制血栓形成是針對(duì)腦缺血治療中的另一重要方面。龍血竭乙醇提取物在大小鼠血栓模型中已被證實(shí)具有良好的抗血栓作用，龍血竭臨床抗血栓作用與低分子肝素相似，對(duì)髖部骨折手術(shù)患者深靜脈血栓形成的作用效果明顯[23,101]。臨床上聯(lián)合使用龍血竭片與生肌止痛熏洗劑治療血栓性外痔的總有效率達(dá)到100%[102]。LTC用于治療腦梗死恢復(fù)期血瘀證，在大鼠與比格犬90 d長期毒性試驗(yàn)研究中未見明顯的毒性，臨床上可有效改善卒中恢復(fù)期神經(jīng)功能缺損和病殘情況[103]。另有研究探討LTC與舒肝解郁膠囊及長春西汀聯(lián)合用藥治療血栓性腦梗死恢復(fù)期的臨床效果，發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)腦部血液循環(huán)、緩解患者臨床癥狀進(jìn)而加快康復(fù)進(jìn)程。臨床治療有效率高達(dá)93.06%，且無明顯不良反應(yīng)，治療效果安全可靠[104-105]。此外，龍血竭總酚滴丸可引起局灶性腦缺血損傷大鼠腦血管的血流量明顯增加，顯著減少大腦梗死體積，改善大腦神經(jīng)功能[106]。梁楠等[107]使用龍血竭總酚滴丸干預(yù)麻醉犬也有類似發(fā)現(xiàn)，使得犬麻醉后的腦血流量明顯增加，劑量為35 mg/kg時(shí)，在1 h內(nèi)便可顯著降低犬腦血管阻力，改善腦缺血狀態(tài)，恢復(fù)腦梗死的神經(jīng)功能。PAI-1異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)凝血和抗凝血系統(tǒng)紊亂引發(fā)血栓形成[108]。腦缺血部位通過誘導(dǎo)PAI-1和降低血漿組織型纖維蛋白溶酶原激活物水平從而促進(jìn)纖維蛋白凝塊形成，加重腦損傷[109]。研究已證實(shí)龍血素B為PAI-1抑制劑[24]，能顯著提高血纖維蛋白溶解速率，其與抑制PAI-1/uPA復(fù)合物形成呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。在FeCl3誘導(dǎo)小鼠血栓形成模型中，龍血素B的干預(yù)使得小鼠出血時(shí)間延長到原來的50%～90%，血栓質(zhì)量顯著降低，與此同時(shí)血管內(nèi)血栓形成面積顯著減小，抗血栓作用明顯。

LTC對(duì)體外二磷酸腺苷/血小板激活因子誘導(dǎo)的大鼠/兔血小板聚集具有抑制作用，改善血瘀性大鼠血液流變學(xué)，對(duì)局灶性腦缺血后腦組織損傷有明顯的保護(hù)作用[103]。另外，龍血竭-β-環(huán)糊精包合物（500 mg/mL）對(duì)水楊酸、二磷酸腺苷、血小板活化因子誘導(dǎo)的兔血小板聚集均呈濃度相關(guān)性抑制作用，抑制率均高達(dá)99%[110]。龍血素A能抑制大鼠體內(nèi)、體外血栓的形成并延長大鼠的體外凝血時(shí)間，降低全血黏度、紅細(xì)胞壓積和纖維蛋白原含量，機(jī)制與抑制血小板中PI3K/AKT信號(hào)通路的活性有關(guān)[23,111]。近期研究發(fā)現(xiàn)，龍血素A抑制膠原蛋白、凝血酶、二磷酸腺苷等活性，從而抑制血小板聚集，其抗血小板活性和改善血流狀態(tài)等機(jī)制與消除Akt在Ser473位點(diǎn)磷酸化有關(guān)[25]。以凝血酶為受體，發(fā)現(xiàn)在不同濃度下龍血素A體外凝血酶活性高于龍血素B[112]，提示龍血素A及龍血素B對(duì)血小板的聚集有著較強(qiáng)的抑制作用，都能從不同程度上緩解腦缺血后造成的血栓形成與血小板聚集。

3 總結(jié)與展望

龍血竭因多種藥用功效備受關(guān)注，其治療腦缺血具有療效確切、多靶點(diǎn)作用、安全性高等優(yōu)勢。本文從抗氧化應(yīng)激、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、保護(hù)血腦屏障、抗血栓等藥理作用5個(gè)方面對(duì)龍血竭及其主要成分治療腦缺血的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。酚類成分是龍血竭發(fā)揮抗腦缺血作用的主要藥效物質(zhì)之一，其中紫檀茋、白藜蘆醇、龍血素B等是其重要的代表性成分。目前的研究提示，龍血竭治療腦缺血特點(diǎn)與腦缺血多因素發(fā)病機(jī)制有一定的契合度與相關(guān)性，具備良好的潛在優(yōu)勢及開發(fā)價(jià)值，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

盡管龍血竭抗腦缺血藥理作用的研究漸趨明朗，但目前的研究尚存不足，尤其機(jī)制探究與靶點(diǎn)驗(yàn)證方面仍需研究者們著力深入研究。多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究表明龍血竭及其單體化合物可通過信號(hào)通路或作用靶點(diǎn)發(fā)揮抗腦缺血作用，且主要集中于單體成分與機(jī)體的縱向關(guān)聯(lián)，但較少有研究聚焦于各通路之間的協(xié)同或串?dāng)_作用的橫向聯(lián)系。改善腦I/R損傷、抗氧化應(yīng)激、抗炎作用等方面與各成分間相互作用有著緊密聯(lián)系。這就使得研究者們未來可從成分間相互作用角度出發(fā)對(duì)龍血竭抗腦缺血作用做進(jìn)一步探討。另外，其他單體成分是否具有類似作用，以及現(xiàn)有成分的更深入抗腦缺血分子機(jī)制，仍需挖掘。

在多種屬動(dòng)物模型中全面探究龍血竭抗腦缺血成分的作用過程，并于相應(yīng)細(xì)胞模型中驗(yàn)證其分子機(jī)制仍是未來研究方向之一，如轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、具獨(dú)特腦部結(jié)構(gòu)優(yōu)勢的沙鼠、兔、小型豬以及靈長類的獼猴、食蟹猴等。還可通過更完善的體內(nèi)外腦缺血模型體系，探究龍血竭抗腦缺血復(fù)雜病理過程與治療機(jī)制之間的聯(lián)系，揭示其抗腦缺血整體效應(yīng)的科學(xué)本質(zhì)，為更好地把握運(yùn)用龍血竭治療腦缺血奠定基礎(chǔ)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress of pharmacological effects and mechanism ofand its active constituents on cerebral ischemia

CHEN Pin-qiu1, 2, BAN Wei-kang1, WANG Wen-yan2, LU Juan1, CHEN Xi1, YANG Zhi-hong1

1. Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100193, China 2. Key Laboratory of Molecular Pharmacology and Drug Evaluation, Ministry of Education, School of Pharmacy, Yantai University, Yantai 264005, China

As a traditional Chinese medicine with ethnic characteristics,has the functions of activating blood circulation and removing blood stasis, reducing inflammation and analgesia, promoting muscle and healing sores, also known as “domestic Draconis Sanguis” with a long history of usage. Modern research has shown thathas pharmacological effects in protecting the cardiovascular and nervous systems, anti-tumor activity, and promoting tissue healing. The active ingredients ofare mainly phenols, terpenoids and steroids, such as pterostilbene, loureirin A, loureirin B and resveratrol. A large number of studies have provided substantial evidence thatcan effectively intervene in the ischemia-reperfusion injury of brain, heart, kidneys and other vital organs, which is of great significance for clinical application. In the review, the pharmacological effects and possible mechanisms ofin anti-oxidative stress, anti-inflammatory properties, neuroprotection, protection of the blood-brain barrier, and anti-thrombotic were systematically summarized based on both domestic and foreign studies in recent 10 years. It is expected to provide a reference for the future development ofin the field of cerebral ischemia prevention and treatment to facilitate its clinical application.

; cerebral ischemia; ischemia and reperfusion injury; pterostilbene; loureirin A; loureirin B; resveratrol

R28；R285

A

0253 - 2670(2023)18 - 6172 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.18.034

2023-01-24

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81973744）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目（N2022-I2M-2-001，2022-I2M-1-018）；北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（7173267）

陳品秋（1997—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)槟X血管藥理及藥物代謝。Tel: (010)57833495 E-mail: 15695197298@163.com

楊志宏（1976—），女，博士，研究生導(dǎo)師，主要從事腦血管藥理及藥物代謝研究。Tel: (010)57833219 E-mail: zhyang@implad.ac.cn

[責(zé)任編輯 王文倩]