藺旭紅,吳 雯

陜西省西安市中心醫(yī)院血液科,陜西西安 710003

多發(fā)性骨髓瘤(MM)屬于血液系統(tǒng)惡性腫瘤,其主要表現(xiàn)為骨髓中漿細(xì)胞異常增殖,臨床癥狀可見骨髓漿細(xì)胞浸潤導(dǎo)致血細(xì)胞減少、溶骨性病變及免疫功能下降等[1]。近年來,硼替佐米等新藥的開發(fā)和應(yīng)用,有效改善了MM患者的療效及預(yù)后,該藥在MM的治療中展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),加之其耐受性良好,已受到廣泛重視[2]。然而,因MM患者臨床上存在極強(qiáng)的異質(zhì)性,即便選用硼替佐米作為基礎(chǔ)的化療方案,仍有部分患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展及預(yù)后不良[3],故有效預(yù)測(cè)初治MM患者的療效顯得尤為重要,可為臨床治療方案的調(diào)整提供參考依據(jù)。血清B細(xì)胞成熟抗原(sBCMA)屬于腫瘤壞死因子受體超家族的重要成員之一,可在MM細(xì)胞中生長、存活,并發(fā)揮關(guān)鍵性作用[4]。髓樣細(xì)胞白血病蛋白-1(MCL-1)則是B細(xì)胞淋巴瘤-2蛋白家族成員之一,其在骨髓瘤細(xì)胞生長過程中扮演著重要角色[5]。然而,關(guān)于上述兩項(xiàng)指標(biāo)和MM患者化療療效的研究鮮有報(bào)道。鑒于此,本文研究了sBCMA及MCL-1水平與初治MM患者以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案療效的關(guān)系,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2019年1月至2022年1月收治的83例初治MM患者作為研究對(duì)象,其中男45例,女38例;年齡<60歲59例,年齡≥60歲24例;國際分期系統(tǒng)(ISS)分期:Ⅰ～Ⅱ期45例,Ⅲ期38例;分型:輕鏈型17例,重鏈型66例;吸煙23例;飲酒12例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[6]中關(guān)于MM的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)首次發(fā)病;(3)入組前未接受過任何相關(guān)治療;(4)均接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并重要臟器功能嚴(yán)重受損;(2)伴有其他惡性腫瘤;(3)存在重大感染或先天性免疫性疾病;(4)年齡<18歲;(5)神志異常;(6)同期參與其他研究。入組人員均已簽署知情同意書。該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1化療方案 治療第1、4、8、11天予以注射用硼替佐米(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20173307,規(guī)格:3.5 mg)靜脈推注,劑量1.3 mg/(m2·d)。治療第1、2、3、4天予以注射用環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H32020856,規(guī)格:0.1 g)靜脈滴注,劑量200 mg/(m2·d)。治療第1、2、4、5、8、9、11、12天予以地塞米松磷酸鈉注射液(天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H42020019,規(guī)格:5 mg/mL)靜脈滴注,20 mg/d。所有患者均完成2～4個(gè)療程的化療方案。

1.2.2臨床資料收集 采用醫(yī)院病歷系統(tǒng)收集所有患者臨床資料,包括血小板計(jì)數(shù)、清蛋白(Alb)、乳酸脫氫酶(LDH)、血肌酐(Scr)水平。

1.2.3sBCMA及MCL-1水平檢測(cè) 采集所有患者治療后晨起空腹靜脈血5 mL,離心獲取血清保存至低溫冰箱中備用。離心條件:半徑8 cm,速度3 500 r/min,時(shí)長10 min。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè),操作以試劑盒說明書為準(zhǔn)。有關(guān)試劑盒均購自美國R&D公司。

1.3療效評(píng)價(jià)及分組 參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]判定療效,包括完全緩解(CR)、嚴(yán)格意義的CR(sCR)、部分緩解(PR)、非常好的PR(VGPR)、微小緩解(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。總有效=CR+sCR+PR+VGPR+MR。按照療效,將研究對(duì)象分為有效組和無效組。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者各項(xiàng)臨床資料對(duì)比 有效60例,無效組23例。兩組患者性別、年齡、分型和吸煙、飲酒患者比例及血小板計(jì)數(shù)、Alb、LDH、Scr水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。有效組ISS分期Ⅲ期患者比例低于無效組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者各項(xiàng)臨床資料對(duì)比[n(%)]

2.2兩組患者sBCMA及MCL-1水平對(duì)比 有效組sBCMA及MCL-1水平均低于無效組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者sBCMA及MCL-1水平對(duì)比

2.3初治MM患者化療療效影響因素的多因素Logistic回歸分析 將初治MM患者以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案療效作為因變量,賦值如下:有效=0,無效=1。以表1、2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)[sBCMA(<62.05 ng/mL=0,≥62.05 ng/mL=1),MCL-1(<74.95 pg/mL=0,≥74.95 pg/mL=1),ISS分期(Ⅰ～Ⅱ期=0,Ⅲ期=1)]作為自變量。經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)sBCMA≥62.05 ng/mL及MCL-1≥74.95 pg/mL、ISS分期Ⅲ期均是初治MM患者化療無效的危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表3。

表3 初治MM患者化療療效影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.4sBCMA、MCL-1單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)初治MM患者化療無效的效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示,sBCMA及MCL-1聯(lián)合預(yù)測(cè)初治MM患者化療無效的曲線下面積(AUC)為0.895,明顯大于sBCMA和MCL-1單獨(dú)預(yù)測(cè)(AUC分別為0.751、0.766),見表4、圖1。

圖1 sBCMA、MCL-1單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)初治MM患者化療無效的ROC曲線

表4 sBCMA、MCL-1單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)初治MM患者化療無效的效能

3 討 論

關(guān)于MM的具體發(fā)病機(jī)制存在一定的爭(zhēng)議,目前普遍認(rèn)為遺傳、環(huán)境等多種因素共同參與了骨髓瘤細(xì)胞的生長、增殖及凋亡[8-9]。MM患者生存期存在明顯差異,短則數(shù)月,長則10年以上[10]。抑制異基因造血干細(xì)胞是目前國內(nèi)外公認(rèn)的可根治MM的手段,但其臨床應(yīng)用存在一定局限性[11-12]。隨著硼替佐米等新藥的開發(fā)應(yīng)用,MM的治療獲得突破性進(jìn)展,患者預(yù)后獲得明顯改善[13]。硼替佐米作為首個(gè)上市的蛋白酶體抑制劑,主要作用機(jī)制是抑制蛋白酶體功能,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或抑制血管生成,實(shí)現(xiàn)殺傷MM細(xì)胞,且能作用在骨髓微環(huán)境,影響MM細(xì)胞黏附,調(diào)控多種細(xì)胞因子的表達(dá),進(jìn)而改善MM細(xì)胞對(duì)常規(guī)化療藥物的耐藥性[14]。然而,實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)MM患者對(duì)硼替佐米的靈敏度不一,從而導(dǎo)致臨床療效有所差別[15]。故有效評(píng)估MM患者以硼替佐米為基礎(chǔ)化療方案的療效,對(duì)治療方案的調(diào)整和患者預(yù)后改善具有重要意義。

本研究結(jié)果表明,有效組sBCMA及MCL-1水平、ISS分期Ⅲ期患者比例均低于無效組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)sBCMA≥62.05 ng/mL及MCL-1≥74.95 pg/mL、ISS分期Ⅲ期均是初治MM患者以硼替佐米為基礎(chǔ)化療方案治療無效的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。分析原因,sBCMA主要表達(dá)在B淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞表面,參與MM細(xì)胞生長、存活過程。其中sBCMA與MM患者的腫瘤負(fù)荷密切相關(guān),且MM患者骨髓內(nèi)異常增殖的漿細(xì)胞會(huì)分泌大量的sBCMA進(jìn)入腫瘤微循環(huán)[16],故sBCMA水平直接反映腫瘤負(fù)荷強(qiáng)度。隨著療效提高,腫瘤負(fù)荷降低,sBCMA水平下降,因此sBCMA可作為評(píng)估療效的可靠指標(biāo)之一。MCL-1可通過調(diào)節(jié)凋亡蛋白相互結(jié)合過程,從而抑制其活性,間接影響MM細(xì)胞凋亡,MCL-1水平升高反映MM患者存在較大的腫瘤負(fù)荷,臨床治療難度較大,患者往往難以從治療方案中獲益,導(dǎo)致療效欠佳[17]。程慧麗等[18]研究報(bào)道發(fā)現(xiàn),sBCMA可作為評(píng)估MM患者疾病狀態(tài)和療效的新指標(biāo)之一。聶澤強(qiáng)等[19]研究報(bào)道顯示,MCL-1是MM患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因素之一,其水平越高,MM患者預(yù)后越差。上述2項(xiàng)研究均為本研究結(jié)果提供了強(qiáng)有力的佐證。ISS分期可反映MM患者病情嚴(yán)重程度,病情越重則ISS分期越高,因此ISS分期越高的患者治療難度越大,符合既往研究結(jié)論[20]。此外,ROC曲線分析結(jié)果顯示,sBCMA及MCL-1可作為預(yù)測(cè)初治MM患者以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案療效的生物學(xué)標(biāo)志物,且2項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的效果更佳。

綜上所述,sBCMA及MCL-1與初治MM患者以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案療效密切相關(guān),可能成為預(yù)測(cè)初治MM患者對(duì)以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案療效的輔助指標(biāo)。