周培明

川崎病是一種全身性血管炎性病變, 多數(shù)累及中、小動(dòng)脈, 以心臟冠狀動(dòng)脈為主。5 歲以下的嬰幼兒是本病的高發(fā)群體, 未經(jīng)治療的患兒會(huì)出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、結(jié)膜充血等臨床表現(xiàn)。本病一年四季均可發(fā)生, 會(huì)對(duì)患兒血管形成較大的損傷, 病情不斷惡化可能會(huì)損害冠狀動(dòng)脈, 進(jìn)而造成患兒出現(xiàn)局部血管擴(kuò)張、繼發(fā)性心肌梗死等狀況, 嚴(yán)重時(shí)可致死。川崎病的病因尚不明確, 可能和立克次體、柯薩奇病毒及細(xì)菌感染等相關(guān)。臨床多用阿司匹林及糖皮質(zhì)激素治療川崎病, 丙種球蛋白屬于被動(dòng)性的免疫藥物范疇,能有效遏制疾病進(jìn)展［1］。為了促進(jìn)臨床科學(xué)用藥, 進(jìn)而更好的改善患兒預(yù)后, 本文納入86 例川崎病患兒作為研究對(duì)象, 分組對(duì)比不同劑量丙種球蛋白治療兒童川崎病的效果, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年6 月～2022 年5 月收治的86 例川崎病患兒作為研究對(duì)象, 按照隨機(jī)原則分為甲組和乙組, 每組43 例。兩組患兒性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合川崎病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］, 經(jīng)檢查后確診；②對(duì)本課題所用藥物耐受；③患兒家屬簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病患兒；②無(wú)法采集到完整臨床資料患兒。本課題研究符合《赫爾辛基宣言》。且通過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患兒一般資料比較(n,±s)

表1 兩組患兒一般資料比較(n,±s)

注：兩組比較, P＞0.05

組別例數(shù)性別平均年齡(歲)平均病程(d)男女甲組4328154.19±0.585.62±0.52乙組4330134.26±0.605.84±0.61 χ2/t0.2120.5501.800 P 0.6450.5840.075

1.2 方法 兩組患兒均進(jìn)行常規(guī)項(xiàng)目檢測(cè), 結(jié)合檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行有關(guān)抗感染治療。甲組給予單次劑量1.0 g/kg丙種球蛋白靜脈滴注, 乙組給予單次劑量2.0 g/kg 丙種球蛋白靜脈滴注, 在10～12 h 內(nèi)滴注完。兩組患兒均聯(lián)合使用阿司匹林30～50 mg/(kg·d), 每日分2～3 次口服,直到癥狀消退。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患兒癥狀消退時(shí)間、臨床療效及血清學(xué)檢查指標(biāo)。

1.3.1 癥狀消退時(shí)間 包括高熱、黏膜充血、手足硬腫、頸淋巴結(jié)腫大及皮疹消退時(shí)間。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 滴完丙種球蛋白36 h 內(nèi), 患兒體溫恢復(fù)正常, 手腳硬腫、皮疹等癥狀消散, 36 h 復(fù)查的血清學(xué)檢查指標(biāo)結(jié)果降至正常, 復(fù)查的心臟彩超提示無(wú)進(jìn)行性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張, 未見(jiàn)相關(guān)并發(fā)癥為顯效；滴完丙種球蛋白36 h 內(nèi)患兒體溫正常, 手腳局部腫脹癥狀有所減輕, 皮疹減輕, 36 h 復(fù)查的血清學(xué)檢查指標(biāo)結(jié)果下降, 復(fù)查的心臟彩超未見(jiàn)進(jìn)行性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張,并且沒(méi)有出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥征象為有效；治療后病情未見(jiàn)改善或加重為無(wú)效。總有效率=顯效率+有效率。

1.3.3 血清學(xué)檢查指標(biāo) 經(jīng)丙種球蛋白治療后36 h復(fù)查血清學(xué)指標(biāo), 包括WBC、CRP、ESR、PLT。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS33.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒癥狀消退時(shí)間比較 乙組患兒高熱、黏膜充血、手足硬腫、頸淋巴結(jié)腫大、皮疹消退時(shí)間均短于甲組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒癥狀消退時(shí)間比較( x-±s, d)

2.2 兩組患兒臨床療效比較 乙組患兒治療總有效率為95.35%, 高于甲組患兒的74.42%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒臨床療效比較［n(%)］

2.3 兩組患兒血清學(xué)檢查指標(biāo)比較 經(jīng)丙種球蛋白治療后36 h, 乙組患兒的WBC、CRP、ESR、PLT 均低于甲組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒血清學(xué)檢查指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患兒血清學(xué)檢查指標(biāo)比較(±s)

注：與甲組比較, aP＜0.05

組別例數(shù)WBC(×109/L)CRP(mg/L)ESR(mm/h)PLT (×109/L)甲組438.37±2.0724.99±3.8554.12±3.19419.58±80.19乙組43 7.14±2.12a 20.57±2.92a 49.87±2.84a 373.62±80.29a t 2.7225.9986.5252.656 P 0.0080.0000.0000.009

3 討論

1967 年世界上報(bào)道了首例川崎病患兒, 并選擇當(dāng)時(shí)進(jìn)行報(bào)道的日本川崎醫(yī)師的名字對(duì)本病進(jìn)行命名［3］。川崎病是兒科臨床上一種常見(jiàn)病, 本病在我國(guó)的發(fā)病率大概為48.4/10 萬(wàn), 發(fā)病年齡＜5 歲的患兒占比87.4%左右, 男女患病比例1.8∶1。近些年川崎病患兒發(fā)病人數(shù)呈現(xiàn)出不斷增長(zhǎng)趨勢(shì), 已成為誘發(fā)兒童后天性心臟病的主要病因之一。川崎病自身有起病急、病情進(jìn)展快等特點(diǎn), 25.0%左右的患兒合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張, 一般發(fā)生在發(fā)病后2～3 周內(nèi), 并且伴隨川崎病病情發(fā)展,冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張會(huì)持續(xù)數(shù)月到數(shù)年之久［4］。如不及時(shí)治療, 可能會(huì)導(dǎo)致血栓形成、局部冠狀動(dòng)脈管腔狹窄閉塞甚至是心肌梗死, 出現(xiàn)嚴(yán)重的心肌缺血癥狀, 危及患兒生命安全。既往有臨床資料顯示, 川崎病患者的兄弟姐妹及其子女和普通人相比較發(fā)生川崎病的幾率更高, 這提示本病具有一定的遺傳易感性。川崎病是全身性的血管炎, 冠狀動(dòng)脈是集中發(fā)生的位置, 其病理改變可以分成如下幾期：1 期為中性粒、嗜酸性粒細(xì)胞等浸潤(rùn)小動(dòng)脈周?chē)?、心包及心?nèi)膜等, 大概持續(xù)1～9 d；2 期是冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮發(fā)生水腫反應(yīng), 炎癥細(xì)胞繼續(xù)浸潤(rùn)血管壁平滑肌及外膜等, 誘導(dǎo)了血栓和動(dòng)脈瘤生成過(guò)程, 持續(xù)12～25 d；3 期是動(dòng)脈急性炎癥反應(yīng)日漸減退, 纖維組織增生化, 局部生成血栓及肉芽組織, 內(nèi)膜顯著增厚, 以致冠狀動(dòng)脈局部或整體完全阻塞, 發(fā)生28～31 d；進(jìn)入到第4 期時(shí)病變呈現(xiàn)出逐漸愈合的態(tài)勢(shì), 生成心肌瘢痕。

阿司匹林是臨床治療兒童川崎病的常用藥, 但治療效果一般, 且無(wú)法有效遏制患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。國(guó)內(nèi)外有很多學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn), 丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療兒童川崎病能更明顯的緩解患兒癥狀, 控制病情進(jìn)展, 降低冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

免疫組織、器官、細(xì)胞及活性因子等是免疫系統(tǒng)的主要構(gòu)成, 其中免疫球蛋白就是一種免疫活性分子,實(shí)質(zhì)上是具備抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)的球蛋白, 和抗體分子的相似度很高。人體血漿是大量免疫球蛋白聚集的主要場(chǎng)所, 而大部分免疫球蛋白存儲(chǔ)于丙種球蛋白內(nèi), 其他體液、組織或者分泌液內(nèi)也有少許, 主要被分成免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)等幾大類(lèi)型, 但其并不是均具備抗體活性［5］。

丙種球蛋白是健康人血漿經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法提取, 且經(jīng)過(guò)低pH 孵化病毒滅活處置后制得的, 其內(nèi)含有多種免疫抗體, 主要是對(duì)T 細(xì)胞活性產(chǎn)生抑制作用, 延緩內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡進(jìn)程, 進(jìn)而發(fā)揮中和微生物毒素的功用, 取得較好的免疫效果, 最開(kāi)始是用于原發(fā)性與繼發(fā)性免疫缺陷疾病的代替治療領(lǐng)域, 后來(lái)在自身免疫性疾病臨床治療方面得到了廣泛應(yīng)用。丙種球蛋白在由自身抗體介導(dǎo)的疾病中可能通過(guò)中和、加速自由基清除及妨礙Fc 受體結(jié)合抗體的過(guò)程而發(fā)揮自身的藥效功能。注射丙種球蛋白藥物后能增強(qiáng)川崎病患兒的免疫能力, 其可能是通過(guò)如下幾個(gè)機(jī)制發(fā)揮作用［6］：①抑制眾多非特異性免疫細(xì)胞溫度活化及炎癥介質(zhì)的合成、分泌過(guò)程；②調(diào)控B 細(xì)胞反應(yīng)狀態(tài), 降低自身抗體的生成量；③對(duì)誘發(fā)川崎病病情的Th1、Th17 細(xì)胞活性產(chǎn)生抑制作用, 強(qiáng)化調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)的功能；④遏制血管內(nèi)皮的活化進(jìn)程。有研究發(fā)現(xiàn), 川崎病和其他自身免疫性疾病之間有很大的相似點(diǎn), 血漿內(nèi)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、γ 干擾素(INF-γ)和常人相比明顯增加, 而通過(guò)靜脈注射丙種球蛋白以后以上細(xì)胞因子明顯減少［7,8］。

至今臨床針對(duì)丙種球蛋白治療兒童川崎病的使用劑量尚未達(dá)成一致, 早期采用免疫球蛋白靜脈注射推薦劑量通常是(0.4～0.5 g/kg)×5 次［9］, 但川崎病患兒癥狀消退過(guò)程遲緩, 退熱效果不夠理想。并且多次用藥后更容易導(dǎo)致患兒血小板聚集及增加血液粘稠度,血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加［10-13］。有學(xué)者認(rèn)為1.0 g/kg丙種球蛋白配合阿司匹林能夠有效退熱, 并且經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的系統(tǒng)治療后患兒各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)逐漸恢復(fù)到正常范圍［14］；也有學(xué)者指出丙種球蛋白用藥劑量達(dá)到2.0 g/kg 時(shí)能更好的控制川崎病患兒病情, 取得的效果顯著優(yōu)于多次用藥, 并且能減少發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變(CAL)的風(fēng)險(xiǎn)［15］。在本次研究中, 乙組患兒高熱、黏膜充血、手足硬腫、頸淋巴結(jié)腫大、皮疹消退時(shí)間分別為(1.06±0.31)、(2.04±1.21)、(2.15±1.06)、(2.11±1.02)、(2.13±1.01)d, 均短于甲組的(2.91±0.87)、(3.97±1.03)、(4.43±1.09)、(3.97±1.29)、(4.28±1.26)d,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示高劑量丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林能更好的緩解川崎病患兒癥狀。可能作用機(jī)制是高劑量丙種球蛋白能更好的調(diào)控川崎病患兒體內(nèi)的特異性受體, 提升對(duì)細(xì)胞因子的干預(yù)效果, 更有效中和體內(nèi)調(diào)控細(xì)胞, 更顯著增加機(jī)體抗體水平。經(jīng)丙種球蛋白治療后36 h, 乙組患兒的WBC、CRP、ESR、PLT 分別為(7.14±2.12)×109/L、(20.57±2.92)mg/L、(49.87±2.84)mm/h、(373.62±80.29)×109/L, 均低于甲組的(8.37±2.07)×109/L、(24.99±3.85)mg/L、(54.12±3.19)mm/h、(419.58±80.19)×109/L, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。CRP 是機(jī)體遭受感染或組織損傷時(shí)血漿內(nèi)一些急劇升高的急性時(shí)相蛋白, 能夠激發(fā)補(bǔ)體活性與強(qiáng)化吞噬細(xì)胞的吞噬能力, 進(jìn)而發(fā)揮良好的調(diào)理作用, 清理掉侵襲到體內(nèi)的病原微生物與損傷、衰亡的組織細(xì)胞。可以采用CRP 反映川崎病患兒體內(nèi)炎性水平改變情況, 進(jìn)而幫助臨床醫(yī)生觀察并掌握病情［16］。在川崎病患兒急性炎癥期, ESR 會(huì)病理性加快, 通過(guò)檢測(cè)該項(xiàng)指標(biāo)能推測(cè)出川崎病的發(fā)展及治療效果。WBC異常偏高和感染因素之間存在著很大的關(guān)聯(lián)性, 特別是細(xì)菌感染, 當(dāng)有細(xì)菌侵襲到人體內(nèi)時(shí)進(jìn)行反復(fù)刺激,會(huì)造成WBC 上升［17-19］。本次研究中, 治療后乙組患兒WBC、CRP 及 ESR 均低于甲組, 提示治療后乙組患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)控制效果更好, 這是川崎病轉(zhuǎn)歸的重要基礎(chǔ)。

劉淑華［20］將56 例川崎病患兒分成常規(guī)組和實(shí)驗(yàn)組, 每組28 例, 丙種球蛋白用藥劑量分別為1、2 g/kg。結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組退熱、手足消腫、退疹時(shí)間分別為(5.3±1.7)、(5.0±0.3)、(3.7±0.6)d, 短于常規(guī)組的(7.4±1.6)、(6.8±0.5)、(5.9±0.8)d, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療總有效率為92.8%, 高于常規(guī)組的60.0%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。劉淑華指出, 稍大劑量丙種球蛋治療小兒川崎病能促進(jìn)患兒不良體征盡早消退, 體現(xiàn)出更高的用藥價(jià)值, 與本文觀點(diǎn)一致。

綜上所述, 采用1.0、2.0 g/kg 單次劑量的丙種球蛋白靜脈滴注治療兒童川崎病均能達(dá)的一定效果, 相比之下高劑量用藥能更明顯減輕患兒癥狀, 控制病情進(jìn)展, 療效更好, 值得推廣。但是本研究還存在著一些不足, 比如納入樣本較少, 沒(méi)有觀察藥物不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期療效等, 這些均是后續(xù)研究應(yīng)完善之處, 進(jìn)而為2.0 g/kg 丙種球蛋白治療方案的推廣提供可靠依據(jù)。