安娜 張明健 牛利 毛艷婷 杜蕓寧

北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院,北京 102300

目前,心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因之一,而糖尿病合并心血管疾病多無明顯臨床可識(shí)別癥狀,約有三分之二糖尿病患者死于突發(fā)性的心血管事件[1]。防治糖尿病心血管病變已經(jīng)成為內(nèi)分泌科醫(yī)生面臨的難題和首要任務(wù)。相關(guān)研究指出在動(dòng)脈壁中發(fā)現(xiàn)骨髓等相關(guān)骨組織,同時(shí)發(fā)現(xiàn)了與骨質(zhì)形成相關(guān)的細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)[2]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,動(dòng)脈鈣化和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)。通過檢查動(dòng)脈鈣化可預(yù)測動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)程度,如冠狀動(dòng)脈鈣化(coronary arterial calcification,CAC)的程度可以預(yù)測突發(fā)冠脈事件死亡、心肌梗死的危險(xiǎn)性[3]。多層螺旋CT檢查是篩查與診斷CAC的有效手段,為臨床測定CAC積分的主要方法之一,便于早期篩查。然而,冠脈鈣化與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)聯(lián)性及其機(jī)制尚不明確。因此,本研究擬通過測定2型糖尿病患者骨轉(zhuǎn)換等生化指標(biāo)、檢測冠脈增強(qiáng)CT和骨密度(bone mineral density,BMD)等,探討2型糖尿病患者冠脈鈣化與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系,以期為2型糖尿病患者心血管事件的早期診斷和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2019年1月至2021年12月在北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院住院的2型糖尿病患者200例,其中男性81人,女性119人,女性患者均已絕經(jīng)。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡為30～85歲;符合WHO的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn):患有嚴(yán)重肝腎功能損傷;患有甲狀腺和甲狀旁腺疾病、1型糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病;使用過維生素D、雙膦酸鹽等影響骨代謝的藥物;具有腫瘤病史的患者。本研究已通過北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2017倫審第7號(hào)),所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

記錄受試者的基本情況,并進(jìn)行相關(guān)的體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、BMD以及冠狀動(dòng)脈增強(qiáng)CT等檢查。采空腹靜脈血檢測空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、空腹C肽(fasting C-peptide,C-P)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、鈣、磷、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、25羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25(OH)D3]、N端中段骨鈣素(molecular fragment of osteocalcin N terminal,N-MID)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)、I型膠原羧基端肽交聯(lián)(β-cross-linked C-telopeptide of type I collagen,β-CTX等生化指標(biāo)。使用全自動(dòng)生化分析儀(美國,beckman AU5800);HbA1c采用高壓液相離子交換法,鈣采用偶氮砷III法,磷采用磷鉬酸紫外法,ALP采用速率法,檢測FINS、C-P、PTH、25(OH)D3、β-CTX、N-MID均采用電化學(xué)發(fā)光法;PTH批內(nèi)差異< 3.55 %,批間差異< 4.05 %。采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法計(jì)算胰島素敏感性及胰島素抵抗程度[5],胰島素敏感性用HOMA-IS表示,胰島素抵抗程度用HOMA-IR表示。

冠狀動(dòng)脈增強(qiáng)CT使用德國西門子雙源螺旋CT(SOMATOM Definition Flash);冠脈鈣化積分使用Raggi Circulation 2000模塊;骨密度檢測使用美國GE公司的雙能X線骨密度儀(LUNAR/DPX Bravo),進(jìn)行質(zhì)控后偏差在- 0.1% ～-0.4%。

1.3 分組

對(duì)納入的受試者依據(jù)冠脈鈣化積分進(jìn)行分組,將積分為0者作為對(duì)照組,積分大于0者為冠脈鈣化組,探究CAC積分與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系。同時(shí),依據(jù)冠脈增強(qiáng)CT結(jié)果分為冠脈狹窄組和無冠脈狹窄組,進(jìn)一步探討2型糖尿病患者冠脈狹窄與骨質(zhì)疏松癥指標(biāo)的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 基線資料

冠脈鈣化組的年齡、ALP、腰圍、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、FBG高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。病程、血壓、臀圍、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)、糖化白蛋白(glycosylated albumin,GSP)、HbA1c、C-P、FINS、胰島素敏感指數(shù)(HOMA-IS)、胰島素抵抗程度(HOMA-IR)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (alanine transaminase,ALT)、肌酐、尿素氮、尿微量白蛋白與肌酐比值(ACR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitivity C-Reactive Protein,CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、鈣、磷、白蛋白、25(OH)D3方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 冠脈鈣化組與對(duì)照組基線資料比較

2.2 冠脈鈣化組與對(duì)照組組間骨密度及骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較

兩組在骨密度及骨代謝指標(biāo)等方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 冠脈鈣化組與對(duì)照組骨密度及骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 冠脈鈣化組各項(xiàng)指標(biāo)與骨密度的相關(guān)性分析

各項(xiàng)指標(biāo)與BMD進(jìn)行相關(guān)性分析結(jié)果顯示,肌酐、尿酸、磷、25(OH)D3、β-CTX、PTH與L1～4BMD、L2～4BMD、股骨頸BMD和全髖BMD均有相關(guān)性(P<0.05);其中有無冠心病既往史與L1～4BMD、L2～4BMD相關(guān)(P<0.05),絕經(jīng)年限與L2～4BMD相關(guān)(P<0.05),年齡、絕經(jīng)年限、腰圍、臀圍、收縮壓、HDL-C、HOMA-IS、尿素氮與股骨頸BMD相關(guān)(P<0.05),年齡、絕經(jīng)年限、臀圍、收縮壓、HDL-C、FINS、HOMA-IS與全髖BMD相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 冠脈鈣化組各項(xiàng)指標(biāo)與骨密度的相關(guān)性

2.4 冠脈鈣化與各項(xiàng)指標(biāo)的Logistic回歸分析

本研究共納入冠脈鈣化患者156例,無冠脈鈣化患者44例。經(jīng)分析結(jié)果顯示,冠脈是否鈣化與年齡、腰圍、白蛋白、有無冠心病既往史、有無頸動(dòng)脈粥樣硬化、有無冠狀動(dòng)脈狹窄相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 冠脈鈣化與其他指標(biāo)的Logistic回歸分析

2.5 冠狀動(dòng)脈狹窄與各項(xiàng)指標(biāo)的Logistic回歸分析

本研究所納入受試者中,冠脈狹窄者142例,無冠脈狹窄者58例。經(jīng)分析顯示,冠脈是否狹窄與腰圍、收縮壓、絕經(jīng)年限、磷、有無冠脈鈣化、有無冠心病既往史之間存在相關(guān)性(P<0.05)。見表5。

3 討論

臨床中大多數(shù)冠脈事件都是由不穩(wěn)定斑塊的破裂或侵蝕直接導(dǎo)致的[2]。研究顯示冠脈鈣化程度可預(yù)測冠脈突發(fā)死亡事件的危險(xiǎn)性[3]。近年來,糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的患病率不斷增高,2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的患者,極易發(fā)生冠脈鈣化等心血管不良事件[6-7]。本研究對(duì)2型糖尿病患者的血糖、血脂、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、骨密度、冠狀動(dòng)脈增強(qiáng)CT等指標(biāo)進(jìn)行檢測,探討2型糖尿病患者冠脈鈣化與骨質(zhì)疏松指標(biāo)的關(guān)系。

本研究對(duì)象的血糖水平較高,FBG為(9.69±4.09)mmol/L,HbA1c為(9.39±2.19)%。冠脈鈣化組的FBG顯著高于對(duì)照組(P<0.05),冠脈鈣化組的HbA1c高于對(duì)照組,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,這可能與對(duì)照組的樣本量較少相關(guān)。本研究納入人群的25(OH)D3水平為(16.75±6.87)ng/mL,較2016年寧志偉等[8]的報(bào)道略高,其研究顯示北京居民25(OH)D3水平為(12.3±7.5)ng/mL,可能與近幾年糖尿病患者對(duì)預(yù)防維生素D缺乏的認(rèn)知水平有所提升、額外補(bǔ)充維生素D有關(guān)。本研究顯示,冠脈鈣化組與對(duì)照組組間骨代謝標(biāo)志物及BMD等指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,與相關(guān)研究結(jié)果一致[9]。但本研究進(jìn)一步對(duì)冠脈鈣化組患者的BMD與其他指標(biāo)進(jìn)行了相關(guān)性分析以及Logistic回歸分析。

本研究提示,冠脈鈣化組內(nèi)椎體和髖部BMD與患者β-CTX、PTH、25(OH)D3、磷呈顯著負(fù)相關(guān)。劉永菊等[10]研究顯示絕經(jīng)后女性患者的BMD與β-CTX呈負(fù)相關(guān),與本研究結(jié)果一致,不同的是25(OH)D3與BMD呈正相關(guān)。究其原因可能為本研究所納入受試者不完全為絕經(jīng)后女性,且與年齡、樣本量、采樣時(shí)間、所處地域以及生活方式不同有關(guān)。PTH是骨代謝指標(biāo)之一,可調(diào)節(jié)鈣磷代謝,對(duì)骨形成具有雙向調(diào)節(jié)作用,本研究顯示高水平的PTH會(huì)影響骨代謝。許海琦等[11]的研究顯示2型糖尿病患者的PTH與BMD呈負(fù)相關(guān),對(duì)于PTH水平升高的糖尿病患者易出現(xiàn)骨量減少或骨質(zhì)疏松,與本研究結(jié)果相一致。PTH水平升高會(huì)增加成骨細(xì)胞的凋亡,減少成骨細(xì)胞的分化、增強(qiáng)破骨細(xì)胞的功能、促使骨微循環(huán)改變等[12]。本研究發(fā)現(xiàn)磷與BMD呈負(fù)相關(guān),鈣與BMD無明顯相關(guān)性。賀立俠等[13]發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中,從骨量正常到骨質(zhì)疏松,Ca、P呈現(xiàn)下降的趨勢。長期處于高血糖狀態(tài)會(huì)引發(fā)滲透性利尿,增加Ca、P的排出,降低其水平,進(jìn)而刺激PTH分泌,使溶骨作用增強(qiáng)、骨吸收增加[14]。

根據(jù)2017年《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》[15]的診斷標(biāo)準(zhǔn),本研究人群中骨質(zhì)疏松癥的患病率為16.5%,有33例研究對(duì)象可診斷為骨質(zhì)疏松癥。本研究表明,冠心病既往史、冠脈狹窄情況、頸動(dòng)脈粥樣硬化與腰椎BMD呈正相關(guān)。進(jìn)一步完善Logistic回歸分析提示,冠心病既往史、冠脈狹窄情況、頸動(dòng)脈粥樣硬化為冠脈鈣化的致病危險(xiǎn)因素;冠心病既往史與冠脈鈣化為冠脈狹窄的致病危險(xiǎn)因素。葛保民等[16]研究發(fā)現(xiàn)老年女性患者冠心病和BMD存在相關(guān)性,骨質(zhì)疏松是老年女性冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,在老年患者中積極防治骨質(zhì)疏松癥或可減緩心血管事件的發(fā)生。該結(jié)論與本研究不完全相同,可能與本研究樣本量有限以及研究對(duì)象涵蓋了男女兩個(gè)性別等原因有關(guān)。本研究再次證實(shí),冠脈鈣化與冠心病顯著相關(guān),與以往研究結(jié)果一致,冠脈存在鈣化能判定斑塊的存在[3]。

綜上,該組2型糖尿病患者的血糖控制不佳,而高血糖產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物會(huì)增加破骨細(xì)胞對(duì)骨吸收的誘導(dǎo),使骨轉(zhuǎn)換水平增高、骨丟失速率加快,發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)性增加[17-19]。本研究證實(shí)冠心病既往史、冠脈狹窄情況與腰椎骨密度相關(guān),冠脈鈣化與冠脈狹窄顯著相關(guān)。冠脈狹窄、冠心病既往史、頸動(dòng)脈粥樣硬化是冠脈鈣化的危險(xiǎn)因素,冠脈鈣化是冠心病的致病危險(xiǎn)因素。故2型糖尿病患者如控制血糖、預(yù)防骨質(zhì)疏松癥或可降低冠心病的患病率。當(dāng)然,本研究尚存在不足之處,比如樣本量有限、采樣時(shí)間范圍大、受試者不完全為絕經(jīng)后女性等,未來還需進(jìn)一步探索2型糖尿病患者冠脈鈣化與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系。