王麗梅 劉麗娜 李軍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院無(wú)錫分院,江蘇 無(wú)錫 214000

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)是由多種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常性疾病,通常患者的病程超過(guò)3個(gè)月甚至更長(zhǎng),發(fā)病期間有腎臟病理異常、腎功能指標(biāo)異常改變及影像學(xué)檢查結(jié)果異常等多種形式[1]?；颊甙l(fā)病期間由于分期的不同表現(xiàn)出程度不一的癥狀,從輕癥的乏力、食欲不振、夜尿增多、血尿、蛋白尿到重癥的腎臟損傷、尿毒癥等。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示,受到高血壓、糖尿病、高血脂等因素影響,CKD在臨床上的發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)[2]。CKD患者骨代謝紊亂的發(fā)生可導(dǎo)致骨質(zhì)鈣化、骨量丟失等復(fù)雜病理變化,并能增加患者骨質(zhì)疏松、骨折等骨科疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。骨密度是臨床最常見(jiàn)的骨代謝指標(biāo),主要反映的是患者骨單位面積中所含有的骨礦物量,可準(zhǔn)確反映機(jī)體骨骼代謝狀況[3]。CKD患者在治療期間由于發(fā)生骨代謝紊亂,患者的骨密度通常低于正常水平,并隨著CKD病情進(jìn)展,骨密度呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì)。相關(guān)研究表明,當(dāng)CKD患者的腎小球?yàn)V過(guò)率≤60 mL/min時(shí),有超過(guò)80 %患者出現(xiàn)明顯的骨密度下降,且CKD患者骨密度下降可導(dǎo)致患者原發(fā)疾病預(yù)后不良,甚至增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。Chen等[5]在研究中發(fā)現(xiàn)終末期的CKD患者的骨密度可能與冠心病有一定的聯(lián)系,提示CKD患者骨密度下降會(huì)加重患者的病情,出現(xiàn)較多的并發(fā)癥,并且在一項(xiàng)大樣本觀察中,發(fā)現(xiàn)CKD 5期患者骨密度下降的發(fā)生率會(huì)顯著升高[6]。因此,腎臟病學(xué)會(huì)預(yù)后工作組也提出了慢性腎臟病骨代謝紊亂概念,并在相關(guān)指南中指出應(yīng)重視CKD患者,強(qiáng)調(diào)對(duì)于中晚期處于3～5期的患者需進(jìn)行骨密度檢測(cè),以預(yù)測(cè)患者的骨代謝紊亂和骨折風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生,并可對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估參考。為此,本文就CKD患者骨密度方面的最新進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 CKD患者骨密度變化原因

1.1 鈣磷代謝異常

正常腎臟組織可通過(guò)對(duì)鈣磷元素的重吸收實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體的鈣磷代謝調(diào)節(jié),CKD患者由于腎功能異常,鈣磷代謝處于異常狀態(tài),鈣磷平衡態(tài)被打破。磷元素則是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體核因子κB的受體及其配體的活化,可直接刺激破骨細(xì)胞的凋亡,相關(guān)動(dòng)物研究表明給予大鼠高磷進(jìn)食,可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),進(jìn)而導(dǎo)致骨密度下降[7]。

1.2 運(yùn)動(dòng)減少

CKD患者受到病情進(jìn)展和長(zhǎng)期治療的影響,普遍缺乏運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練,特別是病情較重需行血透治療的患者,長(zhǎng)時(shí)間臥床,機(jī)體的骨骼關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)減少,當(dāng)患者運(yùn)動(dòng)減少時(shí)調(diào)節(jié)骨重建的激素則不會(huì)分泌,影響骨形成過(guò)程,使得患者的骨量丟失和骨密度下降[8]。

1.3 炎癥反應(yīng)

在CKD患者病情進(jìn)展過(guò)程中由于腎臟的損傷引起機(jī)體的持續(xù)炎癥反應(yīng)狀態(tài),也能導(dǎo)致骨密度的下降,這是因?yàn)檠装Y反應(yīng)中分泌的炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)可進(jìn)一步刺激增加RANKL蛋白的表達(dá),增加破骨細(xì)胞的形成[9]。另外,TNF-α能夠促進(jìn)骨特異性轉(zhuǎn)錄合成因子Runx2水平降低,使得成骨細(xì)胞合成減少,由此使得患者的骨量丟失和骨密度下降。還有研究表明,機(jī)體的骨形成過(guò)程受到成骨細(xì)胞凋亡的制約,而現(xiàn)有研究證實(shí)如IL-1β、TNF-α、MCP-1等炎癥因子均能導(dǎo)致促骨形成細(xì)胞的損傷凋亡,使得成骨細(xì)胞大量減少,骨量顯著丟失。

1.4 維生素D缺乏

維生素D是機(jī)體需要的一種重要的維生素,CKD患者由于腎功能的減退,對(duì)于血磷、甲狀旁腺素、尿毒癥毒素的調(diào)節(jié)作用減弱,而這些激素水平的升高均能抑制維生素D的羥基化過(guò)程,減少體內(nèi)維生素D向活性形式轉(zhuǎn)化,使體內(nèi)鈣的合成減少,對(duì)于骨骼發(fā)育和骨形成產(chǎn)生不利影響。相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)機(jī)體的25羥基維生素D< 50 nmol/L時(shí),患者的骨轉(zhuǎn)化過(guò)程增強(qiáng),骨質(zhì)開(kāi)始大量流失,骨礦化減少,骨密度開(kāi)始出現(xiàn)明顯的下降[10]。另一項(xiàng)臨床觀察顯示,CKD患者在維持性血透治療期間,維生素D水平下降與骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[11]。

1.5 FGF-23、PTH升高

FGF23是骨成纖維細(xì)胞分泌的內(nèi)源性促生長(zhǎng)的激素,在維持機(jī)體的血磷、維生素D代謝平衡過(guò)程中有重要作用。CKD患者受到腎功能減退的影響,FGF23會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性升高[12]。,FGF23水平升高表達(dá)可對(duì)Wnt信號(hào)通路產(chǎn)生抑制作用,進(jìn)而可減少骨形成、骨礦化,致使骨量和骨密度的減少[13]。CKD患者腎功能減退可刺激甲狀旁腺分泌大量PTH。而PTH能對(duì)血磷水平有調(diào)節(jié)作用,進(jìn)而促進(jìn)骨鈣動(dòng)員,這種超劑量持續(xù)性PTH刺激能夠?qū)е鹿俏赵龆?易導(dǎo)致骨折發(fā)生。在一項(xiàng)報(bào)道中,對(duì)CKD患者的甲狀旁腺進(jìn)行切除,患者PTH顯著降低,骨密度也呈升高趨勢(shì)[14]。

2 CKD患者骨密度變化分子機(jī)制

破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞間的平衡態(tài)的調(diào)節(jié)主要依靠的是RANK、RANKL、OPG等分子蛋白的表達(dá)。當(dāng)患者的RANK和RANKL之間形成有效的結(jié)合后,有效促進(jìn)破骨細(xì)胞的活化增殖,并能抑制其凋亡,從而導(dǎo)致骨吸收和骨密度的下降[15]。而OPG是由成骨細(xì)胞合成的小分子蛋白,主要作用是與RANKL特異性結(jié)合,阻止RANKL、RANK間的結(jié)合態(tài),對(duì)骨代謝起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用[16]。Wnt信號(hào)通路是機(jī)體內(nèi)常見(jiàn)的一種信號(hào)通路,作用廣泛,在各種細(xì)胞的增殖、分化、遷移和生長(zhǎng)過(guò)程中均能發(fā)揮重要作用[17]。相關(guān)報(bào)道表明,CKD患者由于腎臟功能的損傷,Wnt信號(hào)通路正常狀態(tài)被阻斷,令Wnt信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程受到抑制,使得患者的骨量合成減少,骨質(zhì)下降,減少骨的形成,進(jìn)而改變CKD患者骨生物力學(xué)特征[18]。

BMP也是影響CKD患者骨密度的一個(gè)重要通路,能夠激活成骨細(xì)胞并促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化,參與成骨細(xì)胞分化及骨形成。研究表明,BMP是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族的一員,促進(jìn)骨形成早期的重要信號(hào)分子,影響CKD患者的骨密度水平[19]。

激活素A也為近些年骨密度的下降的重要影響因子,是轉(zhuǎn)化因子家族中的成員,在CKD患者中高表達(dá)。激活素A通過(guò)與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體相結(jié)合,使得受體激活,并通過(guò)Smad依賴途徑及絲裂原活化蛋白激酶途徑引起高表達(dá),對(duì)血管鈣化、腎臟纖維化、骨破壞發(fā)揮作用,引起骨密度下降[20]。

3 CKD患者骨密度檢測(cè)方法

既然骨密度下降在CKD患者治療期間是一種常見(jiàn)現(xiàn)象,就有必要在CKD患者治療期間進(jìn)行骨密度監(jiān)測(cè),以判斷患者發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨折等骨科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前,骨密度檢測(cè)方法有雙能X線吸收法(DXA)、高分辨率外周骨定量CT(HR-pQCT)、外周骨定量CT(pQCT)、超聲定量檢測(cè)(QUS)[21]。

DXA檢測(cè)法最早應(yīng)用于臨床,通過(guò)X射線束濾過(guò)式脈沖可獲兩種能量,分別為低能和高能光子峰,射線穿透骨骼后經(jīng)模擬數(shù)據(jù)處理得到患者的骨密度數(shù)據(jù),是目前骨密度檢查和骨質(zhì)疏松診斷的常用方法[22]。對(duì)于CKD分期1～2期患者,通過(guò)DXA檢測(cè)骨密度即能預(yù)測(cè)骨折的發(fā)生,而對(duì)于CKD分期3～5期患者DXA檢測(cè)骨密度結(jié)果的準(zhǔn)確性及對(duì)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)仍有一定的爭(zhēng)議[23]。

pQCT則對(duì)于外周皮質(zhì)骨丟失測(cè)量有較高的準(zhǔn)確性,該法也是基于X射線的原理實(shí)現(xiàn)對(duì)骨密度的測(cè)量,具有輻射輕、分辨率高及準(zhǔn)確性好的優(yōu)點(diǎn)。HR-pQCT測(cè)量方法是在pQCT基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)得到的,在分辨率方面有進(jìn)一步的提升,與pQCT相比分辨率提升了3倍[24]。在橈骨和脛骨遠(yuǎn)端總體、骨小梁等骨密度、微結(jié)構(gòu)參數(shù)測(cè)量中有良好應(yīng)用。Aggarwal等[25]在CKD患者的研究中對(duì)比了HR-pQCT與DXA兩種檢測(cè)方法,發(fā)現(xiàn)HR-pQCT能夠更準(zhǔn)確地反映CKD患者皮質(zhì)骨的減少程度。

QUS是利用超聲信號(hào)透過(guò)患者的骨骼得到不同回聲信號(hào)的原理評(píng)定CKD患者骨密度,是一種操作簡(jiǎn)便、無(wú)輻射性、非侵入性的測(cè)量方法。有研究通過(guò)對(duì)CKD血透患者進(jìn)行DXA檢測(cè)、QUS檢測(cè),通過(guò)相關(guān)性分析顯示DXA與QUS檢測(cè)結(jié)果具有一定的相關(guān)性,QUS可以作為CKD患者的骨密度監(jiān)測(cè)手段供臨床選擇[26]。

4 CKD患者骨密度異常治療進(jìn)展

CKD患者治療期間經(jīng)骨密度監(jiān)測(cè)出現(xiàn)異常后,為了防止骨質(zhì)疏松、骨折等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),對(duì)患者給予相應(yīng)的治療干預(yù)是十分必要的,主要治療手段是通過(guò)藥物進(jìn)行治療緩解癥狀,根據(jù)藥物的作用機(jī)制不同可以分為促骨礦化藥物、骨形成促進(jìn)劑、骨吸收抑制劑。

4.1 促骨礦化藥物

主要包括鈣制劑、維生素D及其衍生物,是防治骨質(zhì)疏松、增加骨密度的最常用治療藥物,對(duì)于單獨(dú)補(bǔ)鈣不易吸收的患者應(yīng)推薦鈣劑與維生素D聯(lián)合應(yīng)用促進(jìn)吸收。常用的此類藥物有骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇等[19]。根據(jù)相關(guān)的指南推薦,對(duì)于CKD分期1～2期患者,出現(xiàn)骨密度下降及骨質(zhì)疏松、骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高時(shí),應(yīng)及時(shí)按照骨質(zhì)疏松人群治療方案接受鈣劑、維生素D的治療。對(duì)于CKD分期3～5期患者,當(dāng)骨密度降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)升高后,也應(yīng)給予活性維生素D及其類似物,采用小劑量持續(xù)服藥方式進(jìn)行藥物治療。在服用促骨礦化類藥物治療過(guò)程中應(yīng)注意用量,不可超劑量服藥,可能會(huì)導(dǎo)致PTH過(guò)度抑制,出現(xiàn)甲狀腺功能異常[27]。

4.2 骨形成促進(jìn)劑

此類藥物主要是促進(jìn)成骨細(xì)胞的形成,促進(jìn)骨的生長(zhǎng)過(guò)程,主要有甲狀旁腺素、氟化物、生長(zhǎng)激素、他汀類藥物等。具體的作用機(jī)制主要是通過(guò)骨形成促進(jìn)劑進(jìn)入機(jī)體后刺激成骨細(xì)胞的活性增加,促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化過(guò)程,使新生骨細(xì)胞及時(shí)礦化成骨,并能降低患者的骨脆性,增加骨密度及骨量,從而發(fā)揮治療作用[28]。目前的這些骨形成促進(jìn)劑多處于臨床研究實(shí)驗(yàn)階段,其中只有PTH通過(guò)了美國(guó)FDA批準(zhǔn),可作為骨質(zhì)疏松及骨密度異常的臨床治療藥物,其臨床療效也經(jīng)過(guò)多種臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí),對(duì)于骨密度的提升有良好效果[25]。除此之外,目前還有一些正在研究開(kāi)發(fā)的骨形成促進(jìn)劑如骨生成多肽、護(hù)骨素、雄激素、骨髓基質(zhì)干細(xì)胞等,在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中也顯現(xiàn)出了對(duì)骨質(zhì)疏松、骨密度提升的改善效果。

4.3 骨吸收抑制劑

此類藥物是通過(guò)抑制破骨細(xì)胞形成或抑制破骨細(xì)胞的活性,從而抑制骨的吸收,進(jìn)而可減緩機(jī)體骨鈣的丟失,提高機(jī)體的骨密度。臨床常用的藥物有降鈣素、雙膦酸鹽、激素類藥物等。其中降鈣素與破骨細(xì)胞受體相結(jié)合,快速抑制破骨細(xì)胞活性,使骨質(zhì)疏松癥患者骨量增加,提高患者的骨密度水平[22]。對(duì)于CKD合并高鈣血癥患者尤其適用于降鈣素的治療,但在治療過(guò)程中部分患者可能出現(xiàn)藥物失效或藥物逃逸現(xiàn)象,主要是因?yàn)槭荏w飽和、受體下調(diào)和產(chǎn)生降鈣素抗體有關(guān)。雙膦酸鹽類藥物包括雙膦酸鈉、阿倫膦酸鈉等,具有可與機(jī)體的骨骼羥磷灰石有較高的親和力、能夠特異性結(jié)合到機(jī)體的骨轉(zhuǎn)換活躍的骨表面抑制破骨細(xì)胞的功能,從而抑制骨吸收,提高機(jī)體的骨密度。服用雙膦酸鹽制劑應(yīng)注意低動(dòng)力性骨病,并且對(duì)于腎功能急劇減退患者應(yīng)調(diào)整服藥劑量。另外該藥還有一定的腸道刺激性,服藥后的1 h內(nèi)應(yīng)直立行走,避免平躺[29]。

5 小結(jié)與展望

CKD患者由于病情進(jìn)展及長(zhǎng)期治療等多種因素的影響,易出現(xiàn)骨密度下降,進(jìn)而增加治療期間骨質(zhì)疏松、骨折等骨科并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),是影響CKD患者正常治療進(jìn)程的重要因素。隨著研究的深入,臨床對(duì)于CKD患者發(fā)生骨密度降低的原因有了深刻闡述,主要與鈣磷代謝異常、維生素D減少、炎癥反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)量減少、FGF-23、PTH激素水平升高等多種因素有關(guān)。因此,在CKD患者治療期間進(jìn)行骨密度監(jiān)測(cè),對(duì)于評(píng)估患者骨科疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有重要作用,目前也開(kāi)發(fā)出了多種基于X射線、超聲波等原理的檢測(cè)方法可以準(zhǔn)確測(cè)定患者的骨密度。對(duì)于骨密度降低的患者通常需要進(jìn)行治療干預(yù),主要是以藥物治療為主,根據(jù)患者的適應(yīng)癥、用藥禁忌情況及腎功能狀態(tài)合理選擇治療藥物。然而,目前關(guān)于CKD患者骨密度下降的具體分子機(jī)制還不是十分明確,可能與RANK/RANKL/OPG等多個(gè)標(biāo)記蛋白和Wnt、BMP、激活素A、Notch等信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用有關(guān),深入研究該病的發(fā)病機(jī)制有助于探索、尋找更好的治療手段和治療藥物。