于 淼，徐珒昭，楊曉瑩，馬隆凱，于雁松，寧 可，解慶剛，許曉曦,*

（1.東北農(nóng)業(yè)大學食品學院，乳品科學教育部重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150030；2.黑龍江飛鶴乳業(yè)有限公司，黑龍江 齊齊哈爾 164800）

肥胖是世界范圍內(nèi)最常見的慢性疾病之一，中國的肥胖人數(shù)位于世界首位，且罹患肥胖的人群逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢[1]。2015—2019年的統(tǒng)計結果表明，我國6 歲以下人群肥胖患病率為6.8%；6～17 歲人群肥胖患病率為7.9%；18 歲及以上人群肥胖患病率為16.4%[2]。此外，一項關于肥胖人數(shù)的最新調查報告表明，中國罹患肥胖的人口比例正以令人震驚的速度增長[3]。肥胖可引起機體代謝紊亂，進而導致慢性疾病的發(fā)生。研究表明，肥胖是代謝類疾病（2型糖尿病等）、神經(jīng)類疾?。ㄒ钟舭Y、阿爾茨海默癥等）、心腦血管疾?。ǜ哐獕骸⑿墓?、腦梗等）及結直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌等多種慢性和惡性疾病的主要誘因[4]。除引起慢性疾病外，Loy等[5]研究發(fā)現(xiàn)，代謝失調的肥胖及超重女性的生育能力也會降低。自2019年新型冠狀病毒（COVID-19）疫情發(fā)生以來，多項研究表明肥胖人群感染COVID-19的風險增加，且感染COVID-19的肥胖患者病情更嚴重，甚至發(fā)生死亡[6-8]。肥胖誘導的慢性代謝疾病使得國家醫(yī)保不堪重負[9]，因此，對于肥胖的預防及控制刻不容緩。減肥手術曾被認為是治療肥胖的有效手段，但有研究表明，手術治療產(chǎn)生的副作用有時會超過其益處[10]。而市場上銷售的各類減肥藥物也均存在不同的副作用。肥胖是一種受多因素影響、多基因控制的慢性代謝性疾病，可由遺傳因素或非遺傳因素引起，此前人們主要將肥胖的原因歸結于能量失衡，即攝入的能量遠大于輸出的能量，導致脂肪在體內(nèi)積累引起肥胖，而近年來的研究證實，肥胖與腸道微生物菌群密切相關[11-12]。紊亂的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物能夠通過某些機制促進肥胖的發(fā)生，同時也能夠誘導機體炎癥反應，進而引起各種慢性疾病的發(fā)生，因此，找出腸道菌群介導肥胖的機制至關重要，飲食能夠改善機體腸道菌群組成，根據(jù)腸道菌群誘導肥胖的機制制定其對應的個性化膳食調節(jié)方案進而改善腸道菌群組成被認為是極具前景的肥胖治療手段。

1 傳統(tǒng)醫(yī)學關于肥胖的概念

體質量指數(shù)（body mass index，BMI）是體質量與身高的平方之間的比率（kg/m2）。世界衛(wèi)生組織將肥胖定義為BMI≥30 kg/m2，不同國家定義肥胖的BMI值略有不同，我國將BMI≥28 kg/m2作為肥胖判定閾值[13-14]。但當體內(nèi)肌肉含量增加而造成BMI值升高時，仍然依據(jù)此標準判斷肥胖則有失妥當。相比于BMI值，體脂率（body fat rate，BF）則能夠更準確地評估體內(nèi)脂肪含量，男性不低于25%、女性不低于35%即為肥胖[15]。此外，腰圍（waist circumstance，WC）也可作為肥胖判定指標，對于亞洲人來說，男性不低于90 cm，女性不低于80 cm即為肥胖[16]。研究表明，與BMI值相比，WC或結合BMI值的WC與代謝及心血管疾病的關聯(lián)性更強[17]。臨床上對于肥胖的診斷通常綜合性考慮多個指標。肥胖人群體內(nèi)腸道菌群豐度異常，近期，有人提出了一項新概念——腸道微生物組健康指數(shù)（gut microbiome health index，GMHI），它是一種基于糞便宏基因組樣本的種級分類圖譜，將兩組樣本（即良好和肥胖狀態(tài)）相關微生物物種的相對豐度進行比較，用以確定患病的可能性[18]。這種方法獨立于傳統(tǒng)的臨床診斷之外，有望成為判定肥胖的新概念。

2 腸道菌群介導肥胖的分子機制

腸道屏障主要由機械屏障、免疫屏障、化學屏障和生物屏障4 部分組成，能夠將內(nèi)臟與一些有害微生物、炎癥因子等分隔開[19]。健康的腸道以營養(yǎng)物質、水和細菌產(chǎn)物的選擇性滲透為特征，當腸道屏障破損時，微生物及其衍生代謝產(chǎn)物等即可通過屏障轉移到宿主組織中，導致全身炎癥的發(fā)生，進而誘發(fā)疾病[20-21]（圖1）。細胞間緊密連接是機械屏障的組成部分，主要由緊密連接蛋白ZO-1和Occludin組成，緊密連接蛋白大部分分布在細胞的頂端邊界。肥胖會導致機體腸道屏障破壞，對小鼠飼喂高脂飲食后，腸道菌群通過激活腸表皮生長因子從而激活蛋白酶受體，導致ZO-1和Occludin蛋白的基因表達下調，使機械屏障破損，增加腸道的通透性[22-23]。腸道菌群是生物屏障的重要組成部分，肥胖人群腸道內(nèi)的菌群組成發(fā)生改變，腸道菌群紊亂導致腸道微生物屏障被破壞[24]。

圖1 健康與肥胖人群腸道屏障對比Fig.1 Comparison of intestinal barrier between healthy and obese people

2.1 肥胖患者的腸道菌群特征

腸道菌群的結構受飲食、體質量、精神狀態(tài)和宿主代謝等諸多因素影響[25]。腸道菌群與肥胖有關的證據(jù)主要來自動物實驗，將常規(guī)飼養(yǎng)小鼠的腸道微生物移植到無菌小鼠體內(nèi)，結果發(fā)現(xiàn)接受移植的小鼠食物攝入量減少，但體內(nèi)脂肪含量和胰島素抵抗水平增加，這表明腸道菌群能夠使宿主體內(nèi)脂肪分子的產(chǎn)生或分泌發(fā)生變化[26]。美國華盛頓Gordon教授團隊第一次提出腸道菌群是脂肪儲存和肥胖的環(huán)境調節(jié)劑，并發(fā)現(xiàn)肥胖者腸道厚壁菌門（Firmicutes）豐度增加而擬桿菌門（Bacteroidetes）豐度降低[27]，這與Ley等[28]的實驗結論一致。隨著BMI值的增加，厚壁菌門與擬桿菌門的比例也會增加，但這一關系與肥胖之間的相關性始終存在著爭議[29-30]。有報道表明，肥胖者減肥后該比例并沒有發(fā)生改變[31]，因此對于這一比例與肥胖之間的關系仍需要更多的研究來探索。多項研究顯示，肥胖人群體內(nèi)腸道菌群結構及豐度均發(fā)生改變，肥胖個體腸道內(nèi)細菌群落多樣性低于正常個體[32-35]。細菌豐富度低的個體表現(xiàn)出明顯的整體肥胖、胰島素抵抗和血脂異常[31]。但也有日本學者認為，肥胖人群體內(nèi)腸道菌群的多樣性顯著高于非肥胖人群，與之前的研究結果不同，可能與人種、地域及檢測方法或樣本量不同等諸多因素有關[36]。

肥胖人群體內(nèi)的腸道菌群構成變化主要顯示為與脂肪產(chǎn)生、促進炎癥相關的菌屬豐度增加，而與抑制肥胖、抗炎相關的菌屬豐度降低（圖2）。肥胖人群腸道厚壁菌門（如卵瘤胃球菌（Ruminococcus obeum）和長鏈多爾氏菌（Dorea longicatena））豐度增加，擬桿菌門豐度降低，厚壁菌門豐度高于擬桿菌門會使人體更充分地吸收食物中的熱量，并且更易將熱量轉化為脂肪積累于皮下[37-38]。破壞腸道屏障導致炎癥反應的普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）、腸桿菌科（Enterobacteriaceae）、脫硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）在肥胖人群體內(nèi)顯著富集[39-40]。肥胖人群腸道中有大量的古生菌（archaea），這類細菌能夠氧化普雷沃氏菌科產(chǎn)生的氫氣，從而加快其發(fā)酵多糖的速度，導致人體吸收更多的能量[13,41]。肥胖人群體內(nèi)梭菌屬豐度降低，而梭菌屬部分菌株可吸收脂肪并減輕小鼠肥胖[42]。梭菌屬中的糞桿菌屬（Faecalibacterium）能夠利用腸道內(nèi)人體無法消化吸收的碳水化合物（多糖及膳食纖維類）并將其轉變成SCFA[43]。阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）可以減輕高脂飲食引起的代謝紊亂，改善胰島素敏感性及脂肪沉積，并發(fā)揮抗炎作用，但其豐度在肥胖人群中顯著降低[44]。減少抗炎因子生成的多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）在肥胖人群體內(nèi)豐度降低[45]。顫螺旋菌屬（Oscillibacter）可降低甘油三酯濃度以及BMI值，在肥胖人群體內(nèi)該菌豐度降低[46-47]。Million等[48]發(fā)現(xiàn)肥胖人群體內(nèi)具有抑炎作用的益生菌雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）含量降低。

圖2 肥胖人群的腸道菌群變化Fig.2 Changes in gut microbiota in obese people

2.2 代謝產(chǎn)物

腸道屏障被破壞后，腸道菌群代謝物穿過腸道屏障從而影響宿主的生理功能，目前已在代謝水平上鑒定出較多的與肥胖有關的腸道菌群代謝物，如SCFA、次級膽汁酸、谷氨酸、吲哚、TMAO等，這些代謝產(chǎn)物能夠通過不同的機制對機體產(chǎn)生正反兩方面的影響。

2.2.1 短鏈脂肪酸

肥胖人群體內(nèi)產(chǎn)SCFA 的厭氧丁酸產(chǎn)生菌（Anaerobutyricum soehngenii）及糞桿菌屬（Faecalibacterium）豐度降低[49]。SCFA是腸道菌群利用人體不能消化吸收的碳水化合物而產(chǎn)生的菌群代謝物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。丙酸能夠激活G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCRs）中的GPR41，GPR41可使體內(nèi)瘦素水平升高，瘦素能夠使增強食欲的神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）含量降低[50]。GPR41還可促進抑制食欲的PYY的分泌[51]。丁酸通過激活GPR43增加血漿中GLP-1的含量來抑制肥胖。GLP-1是一種由腸道L細胞產(chǎn)生的激素，可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制食欲，用減少進食量的方式降低肥胖的發(fā)生率[46]。此外，研究表明，苦味受體（taste receptor type II，TAS2R）能夠通過促進GLP-1的表達來降低食欲，從而促進體質量減輕。ARD-101是一種以TAS2R為靶點的口服藥物，動物實驗表明，它不僅能與腸細胞表面的TAS2R結合增加小鼠體內(nèi)GLP-1的含量，還能夠降低其體內(nèi)炎癥水平，該藥物在改善體內(nèi)炎癥水平及肥胖治療方面具有極大潛力[52]。

SCFA通常被認為在體內(nèi)產(chǎn)生積極作用，但有研究表明，過量的SCFA可能會對機體產(chǎn)生負面影響。Tirosh等[53]通過人體臨床試驗發(fā)現(xiàn)，食用含丙酸鹽的膳食后，人體血漿中胰高血糖素含量增加，這可能是由于丙酸使兒茶酚胺介導的胰島素反調節(jié)信號增加，從而導致高胰島素血癥及胰島素抵抗，增加機體肥胖的風險。此外，肥胖人群血清中琥珀酸含量增加，這是由于機體內(nèi)產(chǎn)琥珀酸的普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）和韋榮氏球菌科（Veillonellaceae）相對豐度較高，而消耗琥珀酸的梭菌科（Clostridaceae）相對豐度較低導致的[37]。在2型糖尿病、高血壓、缺血性心臟病患者體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)琥珀酸水平升高[54]。研究發(fā)現(xiàn)，琥珀酸水平與BMI值之間存在正相關，因此其也被視為與心血管疾病風險成正相關的潛在微生物菌群代謝物[37]。

2.2.2 次級膽汁酸

厚壁菌門中A.soehngenii的豐度在肥胖人群體內(nèi)降低，此菌株具有鈉膽汁酸轉運蛋白和甘氨酸膽堿水解酶基因，可使代謝綜合征患者次級膽汁酸濃度升高[55]。次級膽汁酸的代謝還與克里斯滕森菌科（Christensenellaceae）的豐度呈正相關[56]。次級膽汁酸由初級膽汁酸轉換而來，具有促進能量代謝、增加胰島素敏感性、減輕炎癥的作用[57]。通過比較分析肥胖人群與健康人群血清及糞便代謝物發(fā)現(xiàn)，肥胖人群的初級膽汁酸生物合成受到干擾，從而導致無法生成次級膽汁酸，而腸道微生物可將初級膽汁酸轉換成為次級膽汁酸，目前已知的與膽汁酸解偶聯(lián)相關的腸道菌群有擬桿菌屬、梭菌屬、乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬、李斯特菌屬等[58]。然而，過量的膽汁酸對肝細胞具有損傷作用[59]。腸道梗阻可使膽汁酸流動中斷，導致膽汁酸在肝臟中積累，引起肝細胞毒性[60]。也有研究表明，次級膽汁酸能夠驅動肝癌的發(fā)生[61]。菌群代謝物能夠對宿主產(chǎn)生正反兩方面影響，若想通過調控菌群代謝物來調節(jié)機體炎癥水平，應關注其濃度問題。

2.2.3 谷氨酸

肥胖人群體內(nèi)富集的瘤胃球菌屬（Ruminococcus）和長鏈多爾氏菌（D.longicatena）具有編碼谷氨酰胺產(chǎn)生谷氨酸所需酶的基因[33]。谷氨酸在肥胖人群血清中含量增加，而其含量偏高會導致肝功能異常[62]。研究表明，灌胃帶有編碼谷氨酸脫羧酶基因的多形擬桿菌（B.thetaiotaomicron）能夠降低血漿谷氨酸水平，并且能夠下調WAT形成基因、上調脂肪分解和氧化基因的表達，抑制高脂飲食誘導的小鼠體質量增加和肥胖，而在肥胖人群中該菌種含量較低[33]。

2.2.4 吲哚

吲哚是腸道菌群衍生代謝物的一種，能夠通過孕烷X受體加強腸道上皮細胞的緊密連接，增強腸上皮細胞的屏障功能，抑制促炎因子分泌，減輕宿主炎癥水平[63]。吲哚還能夠促進GLP-1的分泌，降低食欲[64]。大腸埃希菌（Escherichia coli）、普通變形桿菌（Proteus vulgaris）、副桿菌大腸菌群（Paracolobactrum c o l i f o r m e）、溶膠無色桿菌（A c h r o m o b a c t e r liquefaciens）、類桿菌屬（Bacteroidesspp.）等均可產(chǎn)生吲哚[65]。但并非體內(nèi)存在的所有吲哚都具有益生作用，腸道菌群通過代謝色氨酸而產(chǎn)生的吲哚代謝物可促進機體炎癥并誘導癌癥發(fā)生，如乳酸菌通過代謝色氨酸生成的吲哚-3-醛能夠激活腫瘤相關巨噬細胞上的芳香烴受體，導致胰腺導管腺癌的發(fā)生，且芳香烴受體能夠激活核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），從而促進機體炎癥反應的發(fā)生[66-67]。同時，若體內(nèi)存在過量的吲哚，其會進入肝臟中生成吲哚氧基硫酸鹽，該物質能夠導致腎臟相關疾病的發(fā)生[59]。

2.2.5 氧化三甲胺

腸道菌群以紅肉類、蛋類、奶類中富含的磷脂酰膽堿、膽堿和左旋肉堿等為底物生成代謝物三甲胺（trimethylamine，TMA），TMA在黃素單加氧酶3（flavin-containing monooxygenase 3，F(xiàn)MO3）的作用下生成TMAO。研究表明，健康人群的TMAO水平低于肥胖人群，且對同時患有肥胖及2型糖尿病的患者進行減肥手術1 年后其體內(nèi)TMAO水平明顯降低。對比接受Roux-en-Y胃旁路手術前后2型糖尿病肥胖患者的血清發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌（Bifidobacterium）、擬桿菌門（Bacteroidetes）的豐度與TMAO水平呈負相關，而這些菌群在肥胖人群體內(nèi)豐度顯著降低[68]。對肥胖結腸癌患者的血清進行分析發(fā)現(xiàn)，TMAO水平與腸桿菌科（Enterobacteriaceae）和大腸埃希菌（E.coli）的豐度呈正相關[69]。TMAO可能通過促進炎癥因子表達從而導致肥胖，小鼠實驗表明，注射TMAO后IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高[70]。此外，真細菌（Enterococcus）和大腸埃希菌（E.coli）能夠產(chǎn)生TMA[71]。除TMAO本身對肥胖的不利影響外，其合成酶FMO3與肥胖的發(fā)生也密切相關。FMO3水平與BMI值、腰臀比呈正相關，與脂肪組織褐變水平呈負相關，對小鼠進行FMO3基因敲除，發(fā)現(xiàn)小鼠能夠避免高脂飲食所誘導的肥胖，其原因可能是敲除FMO3基因促進了脂肪向碳水化合物的轉換[72]。

2.3 免疫炎癥因子

肥胖被認為是一種慢性炎癥狀態(tài)，因在其發(fā)生過程中，分泌抑炎因子的M2型巨噬細胞減少，而分泌促炎因子的M1型巨噬細胞、輔助性T細胞1（T helper cell，Th1）、CD8＋T細胞增多[73]。肥胖患者體內(nèi)檢測到脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平升高，而LPS是極強的炎癥誘導劑[74]。LPS能夠激活NF-κB信號通路，進而導致慢性炎癥、內(nèi)毒素血癥的發(fā)生并增加脂肪積聚[75]。LPS可被脂肪細胞吸收，并且脂肪細胞越大，其活性越強[76]。同時，LPS和干擾素-γ又可激活體內(nèi)M1型巨噬細胞，分泌TNF-α、IL-12、IL-6等炎癥因子[77]。

腸道通透性增加導致血漿中炎癥因子水平升高，使機體處于炎癥狀態(tài)[78]。肥胖人群體內(nèi)腸桿菌科（Enterobacteriaceae）和脫硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）豐度增加，其產(chǎn)生L P S 的活性極強[79]。小鼠實驗表明，補充多形擬桿菌（B.thetaiotaomicron）能降低I L-6 含量，從而減輕局部炎癥水平，但在肥胖人群體內(nèi)多形擬桿菌豐度較低[33]。此外，研究表明，肥胖小鼠的腸道菌群胞外囊泡能夠通過被破壞的腸道屏障使宿主β細胞中細菌DNA富集，導致胰島炎癥以及β細胞異常，從而導致糖尿病的發(fā)生[80]。丁酸能激活體內(nèi)M2型巨噬細胞，動物實驗表明，經(jīng)丁酸處理后的小鼠體內(nèi)IL-6、IL-12等促炎因子表達下調[81]。此外，丁酸還能夠抑制轉錄因子NF-κB的活性，從而調節(jié)某些參與炎癥反應基因的表達[44]。丁酸可通過多種方式降低肥胖發(fā)生的可能性，但肥胖人群體內(nèi)產(chǎn)生丁酸的糞桿菌屬（Faecalibacterium）豐度降低[45]。

3 腸道菌群介導調控肥胖的研究現(xiàn)狀及趨勢

肥胖人群的腸道通透性增加，一些與肥胖有關的特征性腸道菌群及其代謝產(chǎn)物改變了宿主腸穩(wěn)態(tài)并引發(fā)炎癥。腸道菌群作為肥胖預防、治療方式中的可控因素，對其組成的調控顯得極為重要。調控益生菌及飲食模式等可通過調節(jié)菌群組成并促進對機體有利的代謝作用減輕機體炎癥反應，并創(chuàng)造健康穩(wěn)定的腸道環(huán)境。通過調控腸道菌群而改善肥胖的成本低且安全性較高，有望成為今后臨床肥胖治療的一項方案。

3.1 益生菌及益生元對腸道菌群的調控作用

基于腸道微生態(tài)與腸道免疫及肥胖的關系，近年來也有一些研究探討通過補充益生菌（和/或益生元）以調節(jié)腸道菌群組成，降低腸道通透性，以改善機體免疫功能，并由此調整脂肪代謝等從而達到減肥的目的。

3.1.1 益生菌

益生菌能夠促進機體有益菌的生長，補充益生菌及益生菌補充劑能夠通過使機體腸道菌群組成向有益趨勢改變從而改善肥胖。Cani等[22]發(fā)現(xiàn)，飼喂4 周益生菌飼料的小鼠體內(nèi)乳桿菌屬（Lactobacillus）和雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）的含量升高。對肥胖成人進行10 周益生菌干預，結果表明其腸道菌群組成發(fā)生改變且體質量明顯降低[84]。此外，益生菌也可直接降低高脂喂養(yǎng)小鼠、健康成人、肥胖成人的肝臟、皮下等脂肪組織的質量，從而達到減輕體質量的目的[85-91]。

益生菌還能夠通過使緊密連接蛋白重新連接而修復腸道屏障，并減輕體內(nèi)的炎癥反應從而改善肥胖。對飲食誘導的肥胖小鼠進行6 個月的植物乳桿菌（Lactobacillus plantarumMTCC5690）以及發(fā)酵乳桿菌（Lactobacillus fermentumMTCC5689）飼養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道內(nèi)ZO-1和Occludin的表達量提高[92]。鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosusGG）菌株、乳桿菌屬（Lactobacillus）和雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）也能夠使受細菌影響而發(fā)生變化的ZO-1和Occludin緊密連接蛋白重新分布，降低腸道通透性，從而調節(jié)免疫[93-94]。除傳統(tǒng)的益生菌外，某些非傳統(tǒng)益生菌的腸道細菌在無菌小鼠體內(nèi)定植后也可影響宿主的新陳代謝并恢復小鼠的黏膜免疫系統(tǒng)。如腸道中的阿克曼氏菌（A.muciniphila）作為新一代益生菌被廣泛關注[49]。其可通過刺激腸道細胞上的病原體識別受體，如Toll樣受體，來促進腸上皮黏液中的黏蛋白形成，黏蛋白對維持腸道屏障的完整性起重要作用，其除了起物理屏障作用外，還能夠抑制上皮細胞凋亡，維持屏障完整性[95]。

此外，益生菌能通過物質及能量代謝的途徑改善肥胖。A.soehngenii可改善嚴重肥胖和糖尿病小鼠的胰島素敏感性和能量代謝，增加其血漿膽汁酸濃度，并產(chǎn)生對宿主健康有益的代謝物質——丁酸；狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）能增加體內(nèi)次級膽汁酸的濃度，在高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠中，灌胃該菌株可減輕小鼠體質量并降低機體炎癥水平[51,96]。

益生菌還能直接降低促炎因子含量，從而改善肥胖[97]。Schultz等[98]證明口服鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosusGG）能夠增加體內(nèi)IL-4、IL-10等抑炎因子水平，降低IL-6、TNF-α、干擾素-γ等促炎因子水平。除鼠李糖乳桿菌外，羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteriV3401）也可通過抑制細胞因子TNF-α、IL-6和可溶性血管細胞黏附分子-1（soluble vascular cell adhesionmolecule，sVCAM-1）的產(chǎn)生來抑制炎癥體激活和M1巨噬細胞極化，從而抑制促炎癥途徑的激活[99]。積累過多的TNF-α能夠引起局部以及全身的炎癥蔓延，這種炎癥反應會導致ZO-1和Occludin蛋白的緊密連接發(fā)生改變[100]。益生菌干預還可降低小鼠體內(nèi)炎癥物質LPS水平，但在腸道屏障受損的情況下大劑量補充益生菌會導致免疫系統(tǒng)紊亂，所以應依據(jù)自身情況適量補充[21]。

補充益生菌對動物及人體影響的總結見表1。

表1 補充益生菌對動物及人體的影響Table 1 Effect of probiotic supplementation on animals and human

3.1.2 益生元

益生元是指不被人體消化但能被腸道菌群發(fā)酵的物質，包括功能性低聚糖（低聚果糖、低聚半乳糖、母乳低聚糖、β-葡聚糖等）、多糖（菊粉、靈芝多糖、茯苓多糖等）、天然植物提取物黃酮及多酚類（如茶多酚、咖啡酸、花青素等）等。對高脂飲食誘導肥胖的小鼠以及肥胖人群進行益生元干預能夠有效地控制其體質量的增加[101-102]。腸道菌群失調的發(fā)生機制與飲食密切相關，高脂低纖維的飲食會導致腸道菌群的組成發(fā)生紊亂[69,103]。膳食纖維進入人體后不能夠被消化，但能被腸道菌群利用并生成SCFA，SCFA可以減輕炎癥、增加飽腹感，因此可以通過低熱量飲食來改善肥胖[104]。此外，攝入較多的膳食纖維可以增加肥胖人群體內(nèi)的微生物多樣性[105]。研究表明，肥胖和非肥胖者腸道菌群之間的差異與食用高膳食纖維和低膳食纖維的個體之間的差異相似[106]。

益生元可促進有益菌的生長從而改善肥胖。經(jīng)低聚果糖益生元干預后，肥胖人群體內(nèi)雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）含量升高[107]。小鼠實驗證實，經(jīng)過益生元灌胃后，其腸道內(nèi)的益生菌乳酸菌（Lactobacillus）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、阿克曼氏菌（A.muciniphila）豐度增加，脫硫弧菌科（Desulfovibrio）、乳球菌屬（Lactococcus）豐度降低[108]。Jo等[109]研究發(fā)現(xiàn)，糞便中果糖含量與乳球菌屬（Lactococcus）含量呈正相關。

益生元可通過降低體內(nèi)炎癥水平及上調食欲抑制激素而抑制肥胖。肥胖人群補充益生元后ZO-1和Occludin蛋白的緊密連接程度增加，腸道屏障的通透性及機體內(nèi)LPS、TNF-α、IL-6水平降低[96,110-112]。在一項人體研究中，經(jīng)過幾周益生元治療后，受試者體內(nèi)GLP-1、PYY水平上調，食欲降低，從而減少了食物攝入量并抑制了體質量增加[113-114]。

補充益生元對動物及人體影響的總結見表2。

表2 補充益生元對動物及人體的影響Table 2 Effect of prebiotic supplementation on animals and human

3.2 生活作息及飲食方式對腸道菌群的影響

熬夜對腸道菌群具有毀滅性的影響，尤其對于夜班工作人員而言，破壞腸道生物節(jié)律的后果就是腸道微生態(tài)紊亂及出現(xiàn)腸道炎癥，因此很多情況下肥胖均與不良睡眠習慣有關。而運動及改變飲食方式均可改善腸穩(wěn)態(tài)，腸道菌群的生長依賴于機體攝入的食物，隨著飲食模式的改善，腸道菌群組成也會發(fā)生一定變化，這種變化多數(shù)是對機體有益的，并且結合適當?shù)倪\動會放大這種有益變化。

3.2.1 睡眠

生物鐘是指機體為了適應24 h內(nèi)的晝夜交替而使各種生理活動表現(xiàn)出的節(jié)律性變化，與人體生物鐘類似，腸道菌群也具有晝夜節(jié)律。研究表明，小鼠及人體內(nèi)60%左右的腸道菌群豐度在24 h內(nèi)表現(xiàn)出節(jié)律性振蕩，且菌群的晝夜節(jié)律受人體生物鐘的影響[115,117]。Per1、Per2、Bmal1等是控制生物鐘的核心時鐘基因，在Per1和Bmal1基因敲除的小鼠體內(nèi)，腸道菌群的晝夜節(jié)律也隨之消失[116]。睡眠不足或熬夜使得機體原本的生物鐘被打亂，從而擾亂腸道菌群晝夜節(jié)律，誘發(fā)機體疾病及生理壓力[118]。輪班或長期經(jīng)歷時差工作增加了罹患肥胖及糖尿病的風險[119]。對兩名經(jīng)歷了時差的受試者腸道菌群的分析發(fā)現(xiàn)，其菌群組成與肥胖人群的特征性菌群相同，即厚壁菌門豐度增加而擬桿菌門豐度降低；與在經(jīng)歷時差之前接受腸道菌群移植的無菌小鼠相比，在經(jīng)歷時差期間接受腸道菌群移植的無菌小鼠體質量顯著增加[113]。對小鼠進行為期4 周的睡眠干擾實驗發(fā)現(xiàn)，小鼠的食物攝入量增加，毛螺菌科（Lachnospiraceae）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）豐度增加，乳桿菌科（Lactobacillaceae）、類桿菌（Bacteroides）、放線菌和雙歧桿菌（Bifidobacteria）豐度降低[120]。有研究表明，睡眠時間低于5 h會使體內(nèi)瘦素分泌量降低，從而增進食欲[121]。此外，睡眠不足還能誘導炎癥細胞因子表達，并增加血清中皮質酮（壓力標志物）水平。短時間睡眠導致兒茶酚胺和糖皮質激素的釋放，這些激素會刺激肥大細胞脫顆粒，從而使腸上皮細胞緊密連接被破壞，進而使菌群及其代謝物透過腸屏障，導致全身炎癥[122]。研究表明，僅幾晚的睡眠缺失就會極大提高TNF-α和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）含量[123]。因此，保證充足的睡眠時間以維持生物鐘穩(wěn)定，進而維持腸道菌群穩(wěn)定，就能夠達到預防及改善肥胖的目的。

3.2.2 運動

按傳統(tǒng)思維來講，人們認為體育鍛煉能減輕體質量是因為運動能夠增加能量的消耗，燃燒體內(nèi)儲存的多余脂肪，進而達到減肥的目的。體育鍛煉能有效地減少腹部脂肪含量，且堅持鍛煉對減肥后的體質量保持有重要作用[124]。但有研究發(fā)現(xiàn)，運動還能通過改變?nèi)梭w內(nèi)腸道菌群組成從而減輕體質量。運動可增加腸道菌群的多樣性以及腸道內(nèi)阿克曼氏菌（A.muciniphila）、雙歧桿菌（Bifidobacteria）、糞桿菌屬（Faecalibacterium）等有益菌的豐度[125-126]。對肥胖女性進行6 周有氧運動結果表明，脫硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）及腸桿菌科（Enterobacteriaceae）含量降低[127]。此外，研究表明，運動后韋榮球菌屬（Veillonella）豐度增加，該菌屬能夠代謝有氧運動后產(chǎn)生的乳酸并生成丙酸[128]。因此，鍛煉對減輕體質量產(chǎn)生積極影響的機制可能是腸道菌群豐度的變化改善了腸屏障功能，并抑制促炎因子表達，以及提高代謝乳酸并生成SCFA的菌群豐度。除運動外，合適的飲食模式對減肥也極具效果，并且運動與減肥的飲食方式同時進行對于腸道菌群組成的改善會產(chǎn)生極大的協(xié)同作用[121]。

3.2.3 飲食模式

飲食是對腸道微生物菌群定向干預的基礎，其有效地改變了微生物菌群組成，最重要的是，其可以創(chuàng)造一個促進健康微生物區(qū)系長期穩(wěn)定的環(huán)境[129]。

3.2.3.1 間歇性禁食

間歇性禁食（intermittent fasting，IF）指交替地進行膳食和禁食，包括隔日禁食、限時進食（即每日進食時間限制在6～8 h內(nèi)）、5∶2飲食（即每周連續(xù)禁食2 d）等。動物實驗以及人體研究均表明，經(jīng)過IF處理后機體總進食量不變，但體質量明顯降低[130-132]。這種良好的效果依賴于腸道菌群介導的WAT褐變、腸道菌群組成的改變及體內(nèi)脂肪的消耗。Li Guolin等[133]發(fā)現(xiàn)隔日禁食能夠改變腸道菌群組成、刺激小鼠體內(nèi)WAT褐變，并認為其褐變原因是由于腸道菌群的作用。研究人員將隔日禁食的無菌小鼠及接受菌群移植（隔日禁食后正常小鼠的菌群）的小鼠進行對照實驗，發(fā)現(xiàn)后者WAT發(fā)生褐變而前者無此現(xiàn)象。此外，IF還能夠通過增加腸道菌群的多樣性、降低厚壁菌門與擬桿菌門的比值來改善腸道菌群組成，如增加了乳桿菌屬（Lactobacillus）、阿克曼氏菌（A.muciniphila）、雙歧桿菌科（Bifidobacteriaceae）、擬桿菌科（Bacteroidaceae ） 、糞桿菌屬（Faecalibacterium）豐度，降低了普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）豐度，從而改善肥胖狀態(tài)[127,134-137]。禁食還能夠促進脂肪消耗，餐后人體細胞所需能量由葡萄糖提供，脂肪則以甘油三酯的形式儲存在脂肪組織中，而禁食期間，甘油三酯分解為甘油和脂肪酸，脂肪酸在肝臟中被轉化為酮體，酮體為體內(nèi)各組織提供能量[138]。IF由于進食時間的特殊性，不適用于低血糖人群，此外，由于禁食期間機體會處于生酮階段，所以不適合于生酮飲食（ketogenic diet，KD）的人群亦不適合IF。

3.2.3.2 生酮飲食

KD是指攝入大量的脂肪、適量的蛋白質以及極少量碳水化合物的飲食模式。在低碳水化合物的飲食方式中，機體供能方式發(fā)生轉變，且能夠在1 周內(nèi)實現(xiàn)由葡萄糖供能到酮體供能的轉變，也就是說攝入的脂肪不再以甘油三酯的形式儲存于體內(nèi)，而是分解生成酮體后進行供能，因此，盡管通過脂肪攝入的方式來減肥，其效果仍非常顯著[139]。一項關于KD數(shù)據(jù)總結的報告表明，采用KD干預12 周以上能有效降低成人的體質量、BMI、WC、BF，但這種飲食療法對于以上指標的長期控制效果仍需進一步研究[140]。KD對于減肥的有益作用主要有以下原因：一方面，KD燃燒了大量脂肪，且許多人在KD期間不會經(jīng)常感到饑餓，因此減少了總熱量的攝入；另一方面，KD改善腸道菌群組成，能夠對腸道環(huán)境產(chǎn)生有益作用，減輕體內(nèi)炎癥狀態(tài)，從而改善肥胖。研究表明，受試者進行KD能夠使體內(nèi)厚壁菌門（Firmicutes）與擬桿菌門（Bacteroidetes）的比例降低[141]。此外，KD能夠增加益生菌如阿克曼氏菌（A.muciniphila）和乳酸桿菌（Lactobacillus）的豐度[142]，降低脫硫弧菌（Desulfovibrio）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）豐度[143]。KD期間主要依靠肝臟將脂肪酸轉化為酮體，因此KD不適用于患有肝病的人群，糖尿病、低血糖以及患有胃腸道疾病的人群也不適用。

3.2.3.3 地中海飲食

MedDiet攝入大量的水果、蔬菜、魚類、谷物、豆類以及極少量的紅肉，并以橄欖油作為脂肪攝入的主要來源，低脂低能量的水果蔬菜能在低熱量攝入的情況下誘導產(chǎn)生飽腹感。MedDiet是公認的健康飲食方式，對腸道菌群有積極的影響，并能夠降低罹患肥胖以及慢性疾病的風險[144-145]。MedDiet中大量的蔬菜、水果均為多酚類食物，多酚在抗炎、抗氧化、抗癌、抗糖尿病和抗脂肪等方面發(fā)揮了重要的作用，以果蔬為主的飲食相當于攝入了大量多酚，而小腸對于多酚的吸收率很低，其余多酚會干擾腸道菌群的組成，從而改善機體肥胖[146]。堅持MedDiet的受試者體內(nèi)雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）豐度增加、SCFA水平升高、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）豐度降低、炎癥標志物CRP水平降低[147-149]。健康的飲食以蔬菜、谷物為主，MedDiet符合這一理念且飲食結構較為豐富，與其他低脂飲食模式相比，MedDiet對超重或肥胖人群的長期減肥更有效[150]。但MedDiet攝入植物性食物偏多，消化功能欠佳的人群并不適用。

4 結 語

肥胖是多種慢性疾病的誘因，手術或藥物等減肥方法可能需要昂貴的費用，且這些減肥方法并不能達到長期的效果[151]。腸道菌群已被證明與肥胖的發(fā)生發(fā)展密切相關，因此通過健康的飲食及生活習慣調節(jié)腸道菌群來治療肥胖是一種極具希望的減肥手段。通過改善飲食加運動等特定方法對腸道菌群進行干預后，可使腸道微生態(tài)發(fā)生逆轉，改善腸道屏障功能、抑制炎癥因子水平，從而預防并輔助治療肥胖。而從宏觀層面分析各代謝物如何調控炎癥水平及各代謝物之間是否存在相互作用，可作為研究預防及治療肥胖手段的新思路。