熊文文，曾冰蕙，王俊娟，郝夢真，車會(huì)蓮*

（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與營養(yǎng)工程學(xué)院，北京 100083）

食物過敏是指過敏患者攝入食物致敏原后，其免疫系統(tǒng)對致敏原產(chǎn)生的過度免疫應(yīng)答[1]。近年來，食物過敏的患病率持續(xù)上升。據(jù)流行病學(xué)資料統(tǒng)計(jì)，目前在世界范圍內(nèi)有高達(dá)10%的人群患有食物過敏，其中8%～10%是學(xué)齡前兒童[2-3]，食物過敏儼然已成為全球性食品安全和公共衛(wèi)生問題。此外，食物過敏發(fā)病時(shí)可累及周身多個(gè)系統(tǒng)，如皮膚、呼吸道、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致過敏性休克甚至危及生命[2]。

口服免疫療法、舌下免疫療法和表皮免疫療法已在治療食物過敏方面取得較大進(jìn)展，但目前嚴(yán)格回避致敏原仍是患者應(yīng)對食物過敏的最佳手段[4]。各國公共衛(wèi)生和立法工作的重心也是加強(qiáng)食品致敏原的管理，建立科學(xué)的致敏原標(biāo)識標(biāo)準(zhǔn)，向消費(fèi)者提供可靠的食品致敏原信息[5]。食品中的致敏原分為兩種：一種是作為食品成分的致敏原；另一種是在生產(chǎn)過程中因交叉污染無意帶入食品中的微量致敏原。對于“成分致敏原”，大多數(shù)國家都制定了強(qiáng)制性標(biāo)識標(biāo)準(zhǔn)，而對于無意帶入的致敏原，則推薦食品經(jīng)營者采用預(yù)防致敏原標(biāo)簽（precautionary allergen labelling，PAL）以警示消費(fèi)者可能存在的風(fēng)險(xiǎn)[6]。但目前各國對PAL的管理并不統(tǒng)一，僅有阿根廷、日本、南非和瑞士制定了相應(yīng)的法規(guī)來規(guī)范PAL的使用，加拿大、新西蘭等其他國家則推行自愿標(biāo)識[7-9]。此外，PAL的使用并沒有遵循科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評估方案，食品生產(chǎn)者不知如何評估食品中是否真的污染了致敏原以及由此帶來的風(fēng)險(xiǎn)大小，這在一定程度上導(dǎo)致了PAL的濫用，也透支了監(jiān)管部門的公信力[10-12]。從生物學(xué)角度上看，食物過敏存在閾值，即致敏原的攝入量高于某個(gè)臨界值時(shí)，過敏反應(yīng)才會(huì)發(fā)生。忽略個(gè)體特征和致敏原含量，讓過敏患者杜絕所有致敏性食品，尤其是那些在生產(chǎn)過程中因交叉污染混入微量致敏原的食品，似乎是不切實(shí)際的。

上述內(nèi)容都說明了科學(xué)地進(jìn)行食品致敏原風(fēng)險(xiǎn)評估、加強(qiáng)食品致敏原標(biāo)識管理的重要性。目前國外已有大量關(guān)于食物致敏原人群閾值和風(fēng)險(xiǎn)評估的研究，但國內(nèi)對此方面的研究還鮮有報(bào)道。因此，本文綜述了目前關(guān)于食品致敏原風(fēng)險(xiǎn)評估的研究進(jìn)展，分別從食物致敏原清單的建立、國民營養(yǎng)膳食調(diào)查數(shù)據(jù)的整理與利用、食物致敏原人群閾值的建立這3 個(gè)方面展開討論，并分析了我國目前在食品致敏原管理中存在的問題，以期為相關(guān)科學(xué)研究提供信息，同時(shí)也為加強(qiáng)我國食品致敏原管理提供理論參考。

1 食品致敏原風(fēng)險(xiǎn)評估

1.1 定義

對食品致敏原的標(biāo)識管理應(yīng)基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評估。在食品方面，風(fēng)險(xiǎn)評估是指在某個(gè)特定的條件下，人體攝入風(fēng)險(xiǎn)源后對健康產(chǎn)生不良反應(yīng)可能性的評估，整個(gè)過程一般包含危害識別、危害特征描述、暴露評估、風(fēng)險(xiǎn)描述4 個(gè)環(huán)節(jié)。其中暴露評估是整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評估中最重要的環(huán)節(jié)，它能夠反映在各種條件下危害物的含量水平和在食用中出現(xiàn)的各種可能性[13]。暴露是由攝入的食物量和有害物濃度共同作用的結(jié)果。暴露評估又分為確定性風(fēng)險(xiǎn)評估和概率風(fēng)險(xiǎn)評估。確定性風(fēng)險(xiǎn)評估一般用點(diǎn)估計(jì)法，用于評估某段時(shí)期或某時(shí)刻消費(fèi)者暴露于化學(xué)物質(zhì)下的風(fēng)險(xiǎn)，輸入的是單一的數(shù)值，如平均值或95%置信區(qū)間上限值，一般表示“最壞的情況”，作為最保守的估計(jì)；而概率風(fēng)險(xiǎn)評估輸入的是一個(gè)可能的取值范圍，該范圍內(nèi)所有值的概率組成一個(gè)概率分布，考慮了幾乎所有的可能性及其可能的發(fā)生方式，主要包括蒙特卡洛法、貝葉斯法和馬爾可夫法[14-15]。對于食品致敏原，暴露量的計(jì)算公式為：暴露量＝致敏原在食品中的殘留濃度×食品攝入量。

1.2 所需的投入及流程

目前很多研究都已建立起食品致敏原的風(fēng)險(xiǎn)評估方案，其所需的投入及流程如圖1[16-17]所示。在國外，花生過敏發(fā)病率高，并且花生致敏原是引發(fā)致死反應(yīng)的主要致敏原之一。因此，有研究將花生蛋白作為風(fēng)險(xiǎn)評估的“模式致敏原”，其他食物致敏原帶來的風(fēng)險(xiǎn)都低于花生過敏帶來的風(fēng)險(xiǎn)[18]，這提示可以建立一份針對中國食物過敏人群的致敏原清單，找到我國的“模式致敏原”以輔助后續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)評估。進(jìn)行食品致敏原概率風(fēng)險(xiǎn)評估需要得到食品攝入量、致敏原殘留濃度、食物致敏原人群閾值這3 個(gè)參數(shù)[19]，其中食品攝入量數(shù)據(jù)來源于全國膳食調(diào)查，致敏原殘留濃度數(shù)據(jù)可通過產(chǎn)品的檢測分析得到，也可以直接設(shè)定。一般來說，設(shè)定的殘留濃度都較為保守，如在Meima等的研究中將其設(shè)定為1、3、10、30、100、300、1 000、3 000、10 000 mg/kgmb9 個(gè)不同的劑量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估[16]。通過將暴露量與致敏原的人群閾值進(jìn)行比較，可評估食品中致敏原污染的風(fēng)險(xiǎn)水平，為監(jiān)管部門制定標(biāo)準(zhǔn)提供參考[20]。同時(shí)，用人群閾值除以對應(yīng)的食品攝入量可以計(jì)算出致敏原的參考劑量，可作為食品企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)納入危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（hazard analysis and critical control points，HACCP）管理等，并且有研究證明這些參考劑量值高于絕大多數(shù)商用試劑盒的最低檢測限，具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值[21-22]。

圖1 食品致敏原風(fēng)險(xiǎn)評估流程示意圖[16-17]Fig.1 Schematic presentation of risk assessment of food allergens[16-17]

2 食物致敏原清單的建立

2.1 國外食物致敏原清單的建立情況

目前，已發(fā)現(xiàn)的致敏性食物已超過200多種，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和科研院所需重點(diǎn)關(guān)注那些患病率高且引發(fā)相對嚴(yán)重過敏反應(yīng)的“主要致敏原”。但由于各國的飲食和生活習(xí)慣不同，因此“主要致敏原”的種類也存在差異，各國應(yīng)基于本國的實(shí)際情況建立致敏原清單，對食品致敏原進(jìn)行管理。國際食品法典委員會(huì)（Codex Alimentarius Commission，CAC）在CODEX STAN 1-1985《預(yù)包裝食品標(biāo)簽通則》中規(guī)定了必須在預(yù)包裝食品上標(biāo)識的致敏性食物或成分包括：含有麩質(zhì)的谷物，即小麥、黑麥、大麥、燕麥、斯佩耳特小麥或其雜交品種及其制品；甲殼類及其制品；蛋類及蛋制品；魚類及魚制品；花生、大豆及其制品（2022年聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織糧農(nóng)組織（Food and Agriculture Organization of the United Nations，F(xiàn)AO）/世界衛(wèi)生組織（Word Health Organization，WHO）專家會(huì)議將其替換為芝麻[23]）；奶類及奶制品（包括乳糖）；堅(jiān)果及堅(jiān)果制品；劑量為10 mg/kgmb或以上的亞硫酸鹽[24]。這是國際上首個(gè)規(guī)范食品致敏原標(biāo)簽標(biāo)識的法規(guī)，其后各國的規(guī)定也是依據(jù)該法并結(jié)合本國國情制定的。參考各國政府網(wǎng)站和已報(bào)道的文獻(xiàn)[10,25]，對比各國食品致敏原標(biāo)識法規(guī)發(fā)現(xiàn)，幾乎所有國家的致敏原清單都包含牛奶、雞蛋、魚、甲殼類、堅(jiān)果、花生、大豆和小麥這幾種常見的致敏性食物。歐盟、美國和日本的致敏原標(biāo)識標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)獨(dú)立的、全面的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)建立的，其中日本還根據(jù)致敏原清單，將致敏原分為了強(qiáng)制性標(biāo)識和推薦性標(biāo)識兩類，具有較大的靈活性。韓國是強(qiáng)制性標(biāo)識致敏原種類最多的國家，其針對本國流行情況納入了一些致敏原種類，如西紅柿、桃子、牛肉等[26]。

2.2 我國食物致敏原清單的建立情況

我國致敏原清單中致敏物質(zhì)的種類較少，主要是參照CAC的標(biāo)準(zhǔn)納入了除亞硫酸鹽外的8大類致敏性食物，包括含麩質(zhì)的谷物、甲殼類動(dòng)物、魚類、蛋類、花生、大豆、乳、堅(jiān)果以及上述8 類物質(zhì)的制品[27]。目前，我國尚無全國性的食物過敏流行病學(xué)研究，僅有部分區(qū)域性或針對特定年齡段的調(diào)查數(shù)據(jù)可供參考[28]，本文收集整理了已發(fā)表的相關(guān)研究中的數(shù)據(jù)，如表1所示。

表1 中國部分地區(qū)食物過敏的流行情況數(shù)據(jù)[29-47]Table 1 Epidemiological data of food allergy in some regions of China[29-47]

由表1可知，位居我國食物致敏原清單前8位的食物分別為甲殼類（蝦、蟹）、雞蛋、魚、牛奶、花生、堅(jiān)果、大豆、牛肉。此外，在2017年，一項(xiàng)規(guī)模最大的針對中國南方地區(qū)過敏患者血清特異性免疫球蛋白E（specific immunoglobulin E，sIgE）檢測結(jié)果的回顧性分析研究也表明，蝦、蟹和雞蛋白是我國致敏性食物陽性率排名的前3位[48]。由表1還可以看出，水果類，例如芒果、蘋果和菠蘿也是我國常見的引發(fā)過敏人群過敏的致敏性食物。該表可為建立適合我國國情的致敏原清單提供一定的參考信息，但建立更完善的清單仍需全面的食物過敏流行病學(xué)調(diào)查。

3 國民營養(yǎng)膳食調(diào)查數(shù)據(jù)的整理與利用

3.1 數(shù)據(jù)的收集

國民營養(yǎng)膳食調(diào)查數(shù)據(jù)大多由非連續(xù)性24 h膳食回顧法收集得到，將其用于風(fēng)險(xiǎn)評估前需假定：1）只有經(jīng)過加工的食品才存在因交叉污染帶入致敏原的風(fēng)險(xiǎn)；2）過敏人群與一般人群的食品攝入量無差異。因此，未加工食物的攝入量數(shù)據(jù)不被納入計(jì)算暴露量，且采用總體人群的情況代替過敏人群進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。但由于目前沒有針對過敏人群的食品攝入量數(shù)據(jù)庫，假定2帶來的偏差是未知的。有學(xué)者調(diào)查了38 名牛奶或雞蛋過敏患者和35 名花生或樹堅(jiān)果過敏患者對各類食品的攝入量，并與總體人群對比，認(rèn)為兩者間無差異，可以替代進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估[49]。但該研究招募的過敏患者數(shù)量有限，無法說明在所有食品類別上兩者間都無差異。此外，非連續(xù)性24 h膳食回顧法中調(diào)查的是受試者三餐的膳食攝入量情況，而食物過敏往往是IgE介導(dǎo)的速發(fā)型反應(yīng)，不具有累積效應(yīng)。因此，在整理食品攝入量數(shù)據(jù)庫時(shí)也僅取用三餐中每類食品的最高攝入量。

3.2 數(shù)據(jù)的分組與應(yīng)用

收集好食品攝入量數(shù)據(jù)后，就按照一定的分類標(biāo)準(zhǔn)將食品分組，再模擬分布，進(jìn)行概率風(fēng)險(xiǎn)評估。在點(diǎn)估計(jì)法中是取分布中的單個(gè)數(shù)值，如中位數(shù)（P50）、3/4位數(shù)（P75）、97.5%分位數(shù)（P97.5）等進(jìn)行暴露量的點(diǎn)估計(jì)計(jì)算。目前的研究表明，P75是最合適的點(diǎn)估計(jì)值[21,50]。此外，食品的分組方法也會(huì)對風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果產(chǎn)生影響，有學(xué)者研發(fā)了一種聚類分析法以優(yōu)化食品分組的標(biāo)準(zhǔn)，該方法采用Kolmogorov-Smirnov（KS）檢驗(yàn)和Cramér-van Mises（CM）檢驗(yàn)比較兩種食品攝入量分布是否存在差異，并根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果判斷是否需要對初始食品組作進(jìn)一步的合并或分類，最后用風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果驗(yàn)證分組是否正確[51]。國外學(xué)者也探索了不同國家間對各種食品的消費(fèi)量是否存在差異，因?yàn)槿绻鲊g食品的攝入量數(shù)據(jù)可以互換，那么就可以彌補(bǔ)各國調(diào)查數(shù)據(jù)中的缺陷，同時(shí)使食品致敏原風(fēng)險(xiǎn)評估能涵蓋不同國家的情況。Birot等研究了是否可以將全球?qū)Ω黝愂称返臄z入量數(shù)據(jù)結(jié)合起來，建立共同的食品攝入量數(shù)據(jù)庫。他們成功聚類分析了荷蘭、法國和丹麥的消費(fèi)數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)出61 種可用于致敏原風(fēng)險(xiǎn)評估的食物組[19]。Meima等探索了美國和荷蘭居民對各類食品的攝入量是否存在差異，他們比較了兩國同類食品的風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，但發(fā)現(xiàn)20%的食物組間風(fēng)險(xiǎn)性相差較大。因此，美國和荷蘭的食品攝入量數(shù)據(jù)不能交換使用，但在做風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)可以考慮采用極值，即最大攝入量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析[16]。

4 食物過敏原人群閾值的建立

個(gè)體閾值，即食物激發(fā)劑量（eliciting dose，ED），是指使過敏患者產(chǎn)生客觀過敏癥狀的致敏性食物或食物致敏原的量。但在風(fēng)險(xiǎn)評估中需要考慮的是人群閾值，旨在保護(hù)絕大多數(shù)過敏患者的安全。人群閾值，即EDρ，是指預(yù)測使ρ%的過敏患者產(chǎn)生客觀過敏反應(yīng)的致敏性食物或食物致敏原的量。閾值是通過食物激發(fā)試驗(yàn)（food challenges，F(xiàn)Cs）確定的，對個(gè)體閾值進(jìn)行建模，就可以確定人群激發(fā)劑量。FCs的方案、預(yù)測模型擬合的效果是影響人群閾值預(yù)測準(zhǔn)確性的兩個(gè)重要因素。本節(jié)將分別從FCs、預(yù)測模型和國外人群閾值的建立情況3 個(gè)方面進(jìn)行討論與總結(jié)。

4.1 食物激發(fā)試驗(yàn)

F C s 可分為開放性食物激發(fā)試驗(yàn)（o p e n f o o d challenges，OFCs）、單盲口服食物激發(fā)試驗(yàn)（singleblind, placebo controlled food challenges，SBPCFCs）和雙盲口服食物激發(fā)試驗(yàn)（double-blind, placebo controlled food challenges，DBPCFCs）。三者最大的區(qū)別就是受試者和/或醫(yī)生是否知道食物信息。DBPCFCs同時(shí)排除了患者和醫(yī)生主觀因素對試驗(yàn)結(jié)果的干擾，是食物過敏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。而對于嬰幼兒來說，少見其在心理或精神上對特定食物存在喜好，因此，對于嬰幼兒多選擇OFCs來確定閾值[52]?；ㄉ^敏在國外具有高發(fā)病率，且花生是引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)的致敏性食物。因此，國外對花生致敏原的FCs報(bào)道得最多，有超過3 000多份的花生FCs數(shù)據(jù)，由此衍生的回顧性分析統(tǒng)計(jì)研究也很多[18]。我國目前也有一些嬰幼兒牛奶的OFCs研究報(bào)道[53-58]，但幾乎沒有對這些數(shù)據(jù)整理與再利用的研究。此外，雖然DBPCFCs是確定個(gè)體閾值的金標(biāo)準(zhǔn)，但其實(shí)施方案目前國際上還并未達(dá)成共識，DBPCFCs中對速發(fā)型過敏反應(yīng)的定義也各不相同[59-64]。食物的呈遞形式[65]、間隔時(shí)間[66]、試驗(yàn)終點(diǎn)的判定、食物的劑量梯度等都會(huì)影響試驗(yàn)的結(jié)果[67]。目前關(guān)于FCs的研究主要有3 種，分別是閾值研究、診斷研究和治療研究。有研究對比了以口服免疫治療為目的的OFCs與以定量個(gè)體閾值為目的的DBPCFCs，發(fā)現(xiàn)通過前者中的數(shù)據(jù)擬合得到的人群閾值更小，并且作者推斷這一差異是由于給藥方案不同造成的[68]。但也有研究對比了通過上述3 種類型FCs研究擬合出的ED05差異，發(fā)現(xiàn)閾值研究得到的ED05與其他兩種類型的ED05無顯著性差異，但治療研究得到的ED05顯著低于診斷研究。推斷造成這一差異的原因是FCs的起始劑量不同，而在治療研究中往往以極低的起始劑量給藥[69]。

4.2 預(yù)測模型

模型擬合的效果直接決定所預(yù)測人群閾值的準(zhǔn)確性，最常見的基礎(chǔ)模型有韋布爾（Weibull）、對數(shù)正態(tài)（Log-Normal）和對數(shù)邏輯（Log-Logistic）等。這些基礎(chǔ)模型只是對數(shù)據(jù)進(jìn)行簡單的擬合，并不考慮生物學(xué)因素的影響，當(dāng)有多個(gè)模型進(jìn)行比較分析時(shí)，模型的選擇往往依靠專家判斷，并且常常是最保守的模型勝出。堆疊模型平均法可以加權(quán)組合不同模型得到EDρ值，該法簡化了擬合分布的結(jié)果，是從多個(gè)模型中推導(dǎo)出基準(zhǔn)值的首選方法[60,70]。此外，在回顧性分析中，閾值數(shù)據(jù)來自多份不同的研究，涵蓋不同的受試人群和DBPCFCs方案，采用模型平均法可以合并多份研究的信息，使得對人群閾值的估計(jì)更具有代表性[68,71]。

除了上述基礎(chǔ)模型，一些結(jié)合生物標(biāo)志物的預(yù)測模型也已被建立。生物標(biāo)志物是指具有預(yù)測作用的臨床指標(biāo)和個(gè)體特征，如血清sIgE水平、皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（skin prick test，SPT）結(jié)果、性別、年齡、有無特應(yīng)性皮炎等。這里的預(yù)測作用是指這些標(biāo)志物與閾值劑量、過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度或口服食物激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果（失敗還是成功）的相關(guān)性[72-75]。到目前為止，還沒有確定的能夠預(yù)測過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度或閾值的可靠標(biāo)志物。有學(xué)者分析了包括嗜堿性粒細(xì)胞激活試驗(yàn)（basophil activation test，BAT）結(jié)果在內(nèi)的可能的預(yù)測標(biāo)志物，并未發(fā)現(xiàn)任何指標(biāo)與嚴(yán)重程度相關(guān)，但BAT結(jié)果與閾值劑量相關(guān)[76]。而Santos等的研究發(fā)現(xiàn)，CD63＋嗜堿性粒細(xì)胞的比率和皮膚點(diǎn)刺圈的直徑在預(yù)測花生過敏反應(yīng)的嚴(yán)重性和閾值的效果上具有高特異性和靈敏性，是最佳的預(yù)測標(biāo)志物[77]。就目前的研究結(jié)果來看，CD63＋嗜堿性粒細(xì)胞（BAT結(jié)果得到其比率）是最有潛力的生物預(yù)測標(biāo)志物[78-79]。從食物過敏的反應(yīng)機(jī)制方面來看，嗜堿性粒細(xì)胞是過敏反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞，激活的嗜堿性粒細(xì)胞比率反映了嗜堿性粒細(xì)胞的反應(yīng)性?；罨氖葔A性粒細(xì)胞比例越高，脫顆粒的嗜堿性粒細(xì)胞比例越高，釋放的血管活性介質(zhì)含量就越多，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的癥狀。甚至有研究推斷，BAT過程中體外嗜堿性粒細(xì)胞活化和脫顆粒的閾值劑量將與FCs中體內(nèi)閾值劑量相對應(yīng)[80]，這提示體外BAT或可取代FCs作為測定個(gè)體閾值的方法。

預(yù)測模型不僅能基于已知的個(gè)體閾值數(shù)據(jù)擬合出人群閾值，還能根據(jù)這些生物標(biāo)志物的值預(yù)測患者的閾值劑量。如在Elegbede等的研究中，其建立了一種結(jié)合性別、SPT結(jié)果和Ara h2-sIgE水平的Cox預(yù)測模型。通過該模型可以預(yù)測當(dāng)皮膚點(diǎn)刺圈直徑為10 mm、Arah2-sIgE水平為42 kU/L時(shí)，引起1%的女性過敏患者產(chǎn)生過敏反應(yīng)的花生蛋白閾值中位數(shù)為0.17 mg[0.04，0.89][81]。因此，當(dāng)建立了生物標(biāo)志物-閾值的關(guān)系模型后，只需測定患者的一些臨床指標(biāo)就可以預(yù)測得到其閾值劑量。這可以使患者免受口服食物激發(fā)試驗(yàn)帶來的痛苦，極大地提高診斷效率。

4.3 國外人群閾值的建立情況

多年來，人們不清楚食物致敏原人群閾值是否真的存在，因?yàn)槲⒘康闹旅粼材芤l(fā)過敏反應(yīng)，但從生物學(xué)角度來看，食物致敏原人群閾值是存在的[82]。國外對于食物致敏原人群閾值的研究起步較早，多種致敏性食物的人群閾值都已經(jīng)被確定（表2）。2002年，通過模型模擬個(gè)體閾值分布確定人群閾值的想法被首次正式提出[83]。2007年，研究人員更進(jìn)一步地提出了EDρ的概念[84]。此后關(guān)于EDρ的研究也陸續(xù)發(fā)表[69,85]，并在2014年取得了突破性的進(jìn)展：由荷蘭和美國組成的自愿微量致敏原標(biāo)識（Voluntary Incidental Trace Allergen Labeling，VITAL）科學(xué)專家小組公布了11 種主要致敏性食物的ED值。風(fēng)險(xiǎn)評估人員可以選擇合適的EDρ值來設(shè)置食物致敏原參考劑量，目前最受推薦的EDρ值是ED01和ED05，即分別使1%或5%的食物過敏人群產(chǎn)生客觀過敏癥狀的致敏性食物或致敏原的劑量。荷蘭風(fēng)險(xiǎn)評估和研究規(guī)劃局基于VITAL?2.0項(xiàng)目，推薦采用ED01作為“意外暴露”致敏原的臨時(shí)參考劑量。澳大利亞和新西蘭在VITAL 3.0項(xiàng)目中更新了14 種致敏食物的ED值，同時(shí)也選擇ED01作為參考劑量做進(jìn)一步的評估和管理決策[86]。但比利時(shí)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)推薦采用VITAL?2.0項(xiàng)目中的ED05作為參考劑量。此外，2021年FAO和WHO的聯(lián)合專家會(huì)議也指出，ED05作為參考劑量足以達(dá)到現(xiàn)階段的安全目標(biāo)，并且在此次會(huì)議中參考Remington[60]和Houben[87]等研究中的ED05值，為9 種食物制定了參考劑量[88]。Hourihane等的研究更進(jìn)一步地證明了ED05的可靠性，他們發(fā)現(xiàn)單次攝入ED05劑量的花生蛋白引發(fā)的過敏反應(yīng)率低于5%[89]。除了擁有95%的保護(hù)水平，ED05引發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的比率也極低。如圖2[18,67,90-93]所示，在ED05的暴露水平下，70%人無癥狀發(fā)生，80%患者的癥狀在不使用藥物的情況下可自行消退，并且目前還沒有出現(xiàn)過一例ED05引發(fā)致死性過敏反應(yīng)的報(bào)道[94]，預(yù)估ED05的致死率僅為百萬分之一。雖然個(gè)體間的閾值相差較大，但有研究發(fā)現(xiàn)地域、年齡、食物形式等對ED05的影響較小[69]。澳大利亞和新西蘭的VITAL 2.0項(xiàng)目曾報(bào)道，雖然ED05會(huì)隨著地域的變化而變化，但這帶來的差異是有限的，不同國家花生ED05的估計(jì)值在2～4 mg之間，這在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可視為差異，但在臨床上這個(gè)范圍是狹窄的。對人群閾值估計(jì)的質(zhì)量很大程度上取決于受試人群是否具有代表性，而涵蓋不同人群和FCs方案的回顧性分析研究也許可以在一定程度上抵消地域等因素帶來的影響，使預(yù)測出的ED05值更具有代表性。

表2 國外研究中已確定的多種致敏性食物的人群閾值Table 2 Population thresholds for some food allergens determined in foreign studies

圖2 食物過敏易感人群面臨的風(fēng)險(xiǎn)等級[18,67,90-93]Fig.2 Hierarchy of risks faced by people susceptible to food allergy[18,67,90-93]

5 結(jié) 語

在世界范圍內(nèi)，回避致敏原仍然是患者應(yīng)對食物過敏的最佳方式，而很多食物被加工之后難以辨認(rèn)其原型，因此，食品致敏原的標(biāo)識對食物過敏消費(fèi)者起著重要的保護(hù)作用。目前全球?qū)κ称分旅粼臉?biāo)識管理都不完善，尤其是對PAL的使用并沒有遵循科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評估策略。

本文綜述了食品致敏原標(biāo)識管理的研究進(jìn)展，整理了致敏原風(fēng)險(xiǎn)評估流程及執(zhí)行該流程所需的投入，還收集了我國不同地區(qū)食物過敏情況調(diào)查的研究結(jié)果，整理成食物致敏原清單。國外已有很多關(guān)于食品致敏原風(fēng)險(xiǎn)評估和人群閾值的研究，從目前國外的研究成果中可以總結(jié)出以下幾個(gè)要點(diǎn)：1）綜合考慮保護(hù)水平和反應(yīng)的嚴(yán)重性，ED05是最適合納入風(fēng)險(xiǎn)評估的人群閾值；2）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)，可采用一般人群食品攝入量數(shù)據(jù)代替過敏人群；3）CD63＋嗜堿性粒細(xì)胞是目前最有前景的預(yù)測標(biāo)志物，且模型平均法是預(yù)測模型挑選和比較的首選方法；4）結(jié)合生物標(biāo)志物的預(yù)測模型可越過FCs預(yù)測出人群閾值。而我國目前對食品致敏原的標(biāo)識管理還比較落后：一方面，對作為成分有意加入食品中的致敏原，我國的標(biāo)識種類主要是參考國際食品法典委員會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)，并未結(jié)合我國食物過敏的實(shí)際情況；另一方面，對食品生產(chǎn)過程中因交叉污染意外帶入的致敏原，相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評估研究和人群閾值研究還鮮有報(bào)道。

雖然目前我國在食品中致敏原的標(biāo)識管理上還存在很多問題，但對于食品中致敏原管理的規(guī)范并不能一蹴而就，它需要科研單位、政府部門和食品企業(yè)三方共同的努力，相信隨著政府和業(yè)內(nèi)專家對食物過敏疾病的日漸重視，這些問題都將被解決。