席宏蓮，張?chǎng)╈o，鄭 婷，王滿(mǎn)俠

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optic spectrum disorder，NMOSD) 是一種罕見(jiàn)的自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，臨床上以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎和縱向延伸的長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎為主，極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征等少見(jiàn)，好發(fā)于中年女性。NMOSD 的發(fā)病機(jī)制主要與水通道蛋白-4抗 體(aquaporin 4-immunoglobulin G，AQP4-IgG)相關(guān)，是不同于多發(fā)性硬化的獨(dú)立疾病[1]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)30% 的AQP4-IgG 陰性NMOSD患者體內(nèi)髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體表達(dá)陽(yáng)性，其病理、臨床表現(xiàn)、MRI 特征等區(qū)別于NMOSD，獨(dú)立為髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病(myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibody disease，MOGAD)[2-3]。

NMOSD 患者多有復(fù)發(fā)病程，每次復(fù)發(fā)加重神經(jīng)功能障礙。預(yù)防復(fù)發(fā)治療目前被認(rèn)為是NMOSD 患者減輕殘障的最佳手段，免疫抑制劑如硫唑嘌呤或霉酚酸酯聯(lián)合低劑量糖皮質(zhì)激素被廣泛應(yīng)用；對(duì)免疫抑制劑治療效果不佳的患者診斷為難治性NMOSD。近年來(lái)，隨著對(duì)AQP4-IgG 陽(yáng)性NMOSD 發(fā)病機(jī)制的深入研究，研究者們研發(fā)了多種單克隆抗體，包括靶向白細(xì)胞介素-6 受體(interleukin 6 receptor，IL-6-R)、B 淋巴細(xì)胞、末端補(bǔ)體系統(tǒng)等。本文針對(duì)不同靶點(diǎn)治療NMOSD 的單克隆抗體以及AQP4-IgG 陰性和難治性NMOSD患者潛在的治療靶點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 IL-6-R 靶向治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病

IL-6 是一種可溶、多效的細(xì)胞因子，介導(dǎo)NMOSD 多個(gè)免疫過(guò)程，包括激活先天免疫、促進(jìn)漿母細(xì)胞存活、產(chǎn)生AQP4-IgG、破壞血腦屏障、促進(jìn)致病性輔助T17 細(xì)胞(helper T cell 17，Th17)分化和阻斷調(diào)節(jié)T 細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)激活等[4]；IL-6-R 有膜結(jié)合形式和水溶性形式，與IL-6 結(jié)合后分別介導(dǎo)經(jīng)典和反式信號(hào)通路發(fā)揮作用[5]；托珠單抗和薩特利珠單抗是兩種常用靶向IL-6-R 的單克隆抗體。

1.1 托珠單抗 托珠單抗是IL-6-R 第一個(gè)人源化單克隆抗體。一項(xiàng)包含5 項(xiàng)臨床試驗(yàn)(89 例患者) 的Meta 分析表明，托珠單抗治療NMOSD安全有效[6]。TANGO 試驗(yàn)是國(guó)內(nèi)首個(gè)托珠單抗的頭對(duì)頭研究，納入118 例患者，其結(jié)果表明，與硫唑嘌呤相比，托珠單抗顯著減少NMOSD復(fù)發(fā)、改善臨床殘疾，特別是對(duì)高復(fù)發(fā)伴其他自身免疫性疾病的NMOSD 患者，其原因在于IL-6 可以改善全身的免疫狀態(tài)[7-8]。最新研究表明，托珠單抗治療難治性NMOSD 患者安全有效，4 例難治性AQP4-IgG 陽(yáng)性患者和3 例難治性AQP4-IgG 陰性MOGAD 患者接受托珠單抗治療后均未復(fù)發(fā)；4 例無(wú)不良反應(yīng)，2 例出現(xiàn)感 染，1 例 血 脂 異 常[9]；Carreón Guarnizo 等[10]對(duì)5 例難治性NMOSD 患者使用托珠單抗治療后，年復(fù)發(fā)率(annualized recurrence rate，ARR)從1.8 ± 1.3 降至0.2 ± 0.4，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了88.9%；Ringelstein 等[11]證明了托珠單抗治療難治性NMOSD 和MOGAD 患者2 年內(nèi)的安全性和有效性：研究共納入57 例患者，其中AQP4-IgG 陽(yáng)性患者36 例，MOGAD 患者14 例，雙陰性患者7 例，接受托珠單抗治療后AQP4-IgG 陽(yáng)性患者ARR 從1.5 降至0，擴(kuò)展殘疾狀態(tài)評(píng)分(expanded disability status scale，EDSS) 從6.25 降 至4.25，MOGAD 患 者 的ARR 從1.75 降 至0，EDSS 從2.75 降至2.0，雙陰性患者ARR 從3.0 降至0.2，治療期間60%的患者未復(fù)發(fā)，耐受性良好，亞組分析顯示托珠單抗聯(lián)合免疫抑制劑與單藥治療無(wú)差異。因此，托珠單抗治療難治性NMOSD 是安全有效的。

1.2 薩特利珠單抗 薩特利珠單抗與托珠單抗不同，它利用新的抗體循環(huán)技術(shù)，依賴(lài)pH 與IL-6-R分離，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間[12]。SAkuraSky和SAkuraStar 研究表明，薩特利珠單抗聯(lián)合免疫抑制劑和單藥治療能有效降低NMOSD 患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)AQP4-IgG 陽(yáng)性患者效果顯著，對(duì)AQP4-IgG 陰性患者無(wú)效[13-14]。Levy 等[7]進(jìn)一步證明薩特利珠單抗聯(lián)合免疫抑制劑治療優(yōu)于單藥治療。薩特利珠單抗被FDA 批準(zhǔn)作為單藥或與免疫抑制劑聯(lián)合治療12 歲以上AQP4-IgG 陽(yáng)性NMOSD 患者[15]，并于2021 年4 月30 日獲批在國(guó)內(nèi)上市。Kleiter 等[16]進(jìn)一步證明薩特利珠單抗治療NMOSD 患者4 年的長(zhǎng)期有效性，納入完成薩特利珠單抗雙盲期和開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展期111 例AQP4-IgG 陽(yáng)性患者(SAkuraSky 49 例，SAkuraStar 62 例)，療程分別為4.4 年和4.0 年，治療后ARR分別為0.21 和0.20，隨訪(fǎng)第192 周未復(fù)發(fā)患者比例分別為71%和73%，未發(fā)生嚴(yán)重復(fù)發(fā)患者比例分別為91%和90%，殘疾未進(jìn)展的患者比例分別為90%和86%。Lemprière[17]研究表明，完成全程薩特利珠單抗治療的AQP4-IgG 陽(yáng)性患者在治療期間未發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，發(fā)生不良反應(yīng)的概率未隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，具有長(zhǎng)期安全性。因此，薩特利珠單抗治療AQP4-IgG 陽(yáng)性NMOSD 具有長(zhǎng)期的安全性和有效性。

1.3 IL-6 反式信號(hào)抑制劑 IL-6 不僅是促炎細(xì)胞因子，同時(shí)具有抗炎特性，IL-6-R 僅表達(dá)于肝細(xì)胞和少數(shù)白細(xì)胞，GP130 是常見(jiàn)的IL-6-R 亞基，普遍表達(dá)于所有細(xì)胞；IL-6-R 水解形成的可溶性IL-6-R (soluble IL-6-receptor，sIL-6-R)，與IL-6 結(jié)合后刺激表達(dá)GP130 的細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，稱(chēng)為IL-6 反式信號(hào)通路[18]。研究表明，IL-6 在NMOSD的致病機(jī)制可能主要是由反式信號(hào)通路介導(dǎo)[19]，因此Rose-John[20]研發(fā)了一種GP130Fc 融合蛋白(Olamkicept)，是反式信號(hào)通路特異性抑制劑。與薩特利珠單抗不同，Olamkicept 選擇性阻斷由sIL-6-R 介導(dǎo)的促炎信號(hào)通路，保留由IL-6 受體的膜結(jié)合形式介導(dǎo)的抗炎信號(hào)途徑，從而減輕炎癥反應(yīng)；研究表明Olamkicept 在自身免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡的動(dòng)物模型中有效[20]，一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)(FUTURE)表明Olamkicept耐受性良好，44% 的炎癥性腸病患者癥狀減輕，19%的患者得到臨床緩解[21]。因此推測(cè)，與薩特利珠單抗相比，Olamkicept 可能是靶向IL-6-R 治療NMOSD 的更優(yōu)選擇[22]。

2 B 細(xì)胞靶向治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病

B 細(xì)胞通過(guò)介導(dǎo)多個(gè)免疫過(guò)程在NMOSD 中發(fā)揮復(fù)雜而重要的作用，包括產(chǎn)生分泌致病性AQP4-IgG、分泌炎癥細(xì)胞因子、參與抗原呈遞等[23]，常見(jiàn)的靶向B 淋巴細(xì)胞的單克隆抗體有利妥昔單抗、奧法托木單抗和伊納利珠單抗。

2.1 利妥昔單抗 利妥昔單抗(rituximab，RTX)是一種靶向人B 淋巴細(xì)胞抗原CD20 的嵌合單克隆抗體，耗竭晚期前B 細(xì)胞到早期漿母細(xì)胞階段的B 細(xì)胞和少量T 細(xì)胞，主要依賴(lài)補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性作用[24]。RIN-1 試驗(yàn)為RTX 成為NMOSD預(yù)防復(fù)發(fā)治療的一線(xiàn)用藥提供了Ⅰ級(jí)臨床證據(jù)[25]，然而RTX 的療效和最佳治療方案仍不明確，一項(xiàng)Meta 分析表明RTX 的療效與患者性別、發(fā)病年齡、病程、首發(fā)癥狀、血清AQP4 抗體狀態(tài)、隨訪(fǎng)時(shí)間不相關(guān)，可能與種族和既往是否接受免疫抑制劑治療相關(guān)，未接受免疫抑制劑治療的患者療效更佳[26]；一項(xiàng)Meta 分析顯示，NMOSD 患者每周靜脈輸注100 mg RTX，連續(xù)3 周，可有效降低ARR 和EDSS，不良事件發(fā)生率低[27]。Damato等[28]發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG 亞類(lèi)變化和AQP4-IgM 水平與NMOSD 臨床復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，生發(fā)中心是復(fù)發(fā)時(shí)AQP4-IgG 的主要來(lái)源，RTX 可消除生發(fā)中心活性和AQP4 特異性B 細(xì)胞，因此推測(cè)生發(fā)中心活性生物標(biāo)志物如AQP4-IgG 亞類(lèi)變化和AQP4-IgM 水平可能是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的有效因子。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明CD19+B 細(xì)胞水平不能作為指導(dǎo)RTX 預(yù)防復(fù)發(fā)治療最佳方案的依據(jù)，CD27+B 細(xì)胞可能是有用的生物標(biāo)志物[29]。

2.2 奧法托木單抗 奧法托木單抗是一種重組人抗CD20 的免疫球蛋白抗體。不同于RTX，奧法托木單抗通過(guò)補(bǔ)體和抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性作用耗竭B 淋巴細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞[30]。ASCLEPIOSⅠ/Ⅱ試驗(yàn)結(jié)果表明，與特立氟胺相比，復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化患者接受奧法托木單抗治療后ARR 分別降低51% 和58%，3 個(gè)月和6 個(gè)月殘疾惡化患者的比例和MRI 病變顯著減少，且耐受性良好[31]；一項(xiàng)比較奧法托木單抗與奧瑞組單抗療效的研究顯示，與奧瑞組單抗相比，奧法托木單抗顯著降低了復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化患者的ARR，減輕了MRI病變[32]。G?rtner 等[33]證明奧法托木單抗在新發(fā)的多發(fā)性硬化患者中同樣有效，兩項(xiàng)亞組分析結(jié)果表明其療效與種族和體質(zhì)量無(wú)關(guān)，不同種族和體質(zhì)量的患者無(wú)需調(diào)整奧法托木單抗藥物劑量[34-35]；無(wú)論體質(zhì)量、給藥裝置、給藥部位，復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化患者每個(gè)月接受低劑量，即20 mg 奧法托木單抗(1 d、7 d 和14 d 首次給藥后)，可以快速、持續(xù)地消耗B 細(xì)胞[36-37]，Von Essen 等[38]研究表明奧法托木單抗不僅消耗B 細(xì)胞，還能調(diào)節(jié)Th17 細(xì)胞、Treg 細(xì)胞、T 卵泡輔助細(xì)胞與濾泡調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞比例，降低效應(yīng)T 細(xì)胞的自身反應(yīng)性；Hauser 等[39]進(jìn)一步證明了其長(zhǎng)期安全性。奧法托木單抗已被美國(guó)、歐盟和日本批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化[30]，對(duì)NMOSD 的療效需要進(jìn)一步研究。

2.3 伊納利珠單抗 伊納利珠單抗是一種嵌合單克隆抗體，靶向表達(dá)CD19 的致病性B 細(xì)胞，CD19 不僅表達(dá)于前B 細(xì)胞、成熟B 細(xì)胞和記憶B 細(xì)胞，還在漿母細(xì)胞中表達(dá)，可能比靶向CD20 的單克隆抗體更有效[40]。N-Momentum 試驗(yàn)使得伊納利珠單抗在 2020 年6 月成為首個(gè)也是唯一一個(gè)被FDA 批準(zhǔn)治療NMOSD 的靶向B 細(xì)胞藥物[41-42]。Marignier 等[43]發(fā)現(xiàn)伊納利珠單抗顯著減輕NMOSD 患者3 個(gè)月的臨床殘疾程度，與治療前復(fù)發(fā)次數(shù)、基線(xiàn)EDSS 和病程均無(wú)關(guān)；敏感性分析同樣證明其有效性[44]，17 例既往接受RTX治療患者事后分析結(jié)果表明伊納利珠單抗安全有效[45]。75 例AQP4-IgG 陽(yáng)性患者事后分析結(jié)果顯示，接受伊納利珠單抗治療4 年期間13 例患者共復(fù)發(fā)18 次，臨床殘疾未惡化，療效在治療后的第2 年增強(qiáng)，這一現(xiàn)象同樣存在于RTX[46]，經(jīng)RTX 治療不久也會(huì)出現(xiàn)二次復(fù)發(fā)，其原因可能為消耗循環(huán)抗體，抑制B 細(xì)胞分泌AQP4-IgG、減輕BAFF 促炎因子等過(guò)程需要一段時(shí)間[47]。16 例AQP4-IgG 陰性患者中，12 例接受伊納利珠單抗治療(其中MOGAD 6 例)，4 例接受安慰劑治療(其中MOGAD 1 例)，事后分析結(jié)果顯示無(wú)論從雙盲期還是開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展期開(kāi)始接受伊納利珠單抗治療，AQP4-IgG 陰性患者ARR 從治療前的1.70 降至0.048， B 細(xì)胞耗竭也達(dá)到預(yù)期水平，耐受性良好[48]；然而，在薩特麗珠單抗單藥或附加治療AQP4-IgG 陰性患者的事后分析中未發(fā)現(xiàn)有效性，也沒(méi)有獨(dú)立的評(píng)審委員會(huì)來(lái)判定疾病復(fù)發(fā)。因此，筆者認(rèn)為伊納利珠單抗治療AQP4-IgG 陰性患者可能安全有效，由于病例數(shù)有限，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量；另外，試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段應(yīng)納入獨(dú)立的評(píng)審委員會(huì)來(lái)判斷復(fù)發(fā)。

3 補(bǔ)體靶向治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病

補(bǔ)體是一種免疫分子，補(bǔ)體激活后引起一系列下游反應(yīng)導(dǎo)致髓鞘脫失、神經(jīng)元損傷、星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡等病理過(guò)程[49]，是介導(dǎo)NMOSD 發(fā)展的關(guān)鍵步驟。 依庫(kù)珠單抗是一種人源化單克隆抗體，通過(guò)中和補(bǔ)體成分5 (Complement 5，C5)，阻斷C5a 和C5b 切割，抑制促炎因子C5a 釋放及C5b 參與膜攻擊復(fù)合物的形成，從而抑制末端補(bǔ)體通路激活[50]。PREVENT 試驗(yàn)促使依庫(kù)珠單抗最早被FDA 批準(zhǔn)用于治療成人AQP4-IgG 陽(yáng)性NMOSD[51-52]。一項(xiàng)PREVENT 試驗(yàn)亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，依庫(kù)珠單抗顯著降低ARR 和嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，與是否伴其他自身免疫性疾病、既往是否接受免疫抑制劑治療、1 年內(nèi)是否接受RTX 治療等無(wú)關(guān)[53]。在缺乏頭對(duì)頭研究的情況下，一項(xiàng)納入4 項(xiàng)RCT 試驗(yàn)的Meta 分析顯示，既往無(wú)論是否接受免疫抑制劑治療，與薩特麗珠單抗和伊納利珠單抗相比，伊庫(kù)珠單抗降低AQP4-IgG 陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的效果更顯著，表明靶向C5 治療比其他作用機(jī)制更有效[54]。一項(xiàng)比較7 種預(yù)防NMOSD 復(fù)發(fā)藥物的模型分析納入24 項(xiàng)試驗(yàn)、2207 例患者，結(jié)果顯示單克隆抗體治療可顯著延長(zhǎng)首次復(fù)發(fā)時(shí)間，其中以依庫(kù)珠單抗最顯著，隨訪(fǎng)在24 個(gè)月時(shí)接受依庫(kù)珠單抗治療的未復(fù)發(fā)患者比例達(dá)98.9%；此研究對(duì)7 種藥物預(yù)防NMOSD 復(fù)發(fā)進(jìn)行了徹底的定量比較，不僅可以作為臨床實(shí)踐合理用藥的依據(jù)，也為今后設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)提供了藥效學(xué)依據(jù)[55]。此外，在依庫(kù)珠單抗治療期間患者C3、C4 水平無(wú)變化，血清50%溶血補(bǔ)體水平顯著降低，臨床癥狀沒(méi)有惡化，表明可通過(guò)檢測(cè)血清CH50 水平來(lái)監(jiān)測(cè)依庫(kù)珠單抗療效，已在陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥和重癥肌無(wú)力等自身免疫性疾病顯示有效[56]。

4 AQP4 陰性和難治性NMOSD 患者的新治療方向

近年來(lái)單克隆抗體治療AQP4-IgG 陽(yáng)性NMOSD患者的長(zhǎng)期安全性和有效性研究取得很大進(jìn)展，然而單克隆抗體對(duì)AQP4-IgG 陰性和難治性患者的療效仍不明確，目前研究表明只有伊納利珠單抗對(duì)AQP4-IgG 陰性患者有效，難治性患者接受托珠單抗治療可獲益。因此，迫切需要研發(fā)與NMOSD致病相關(guān)的新靶向分子，尤其針對(duì)AQP4-IgG 陰性患者。

4.1 Th17/IL17/IL23 通路 約25% 的NMOSD 患者體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG，研究者們提出了其他致病機(jī)制，Th17 細(xì)胞可能是關(guān)鍵因素。Th17 細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子IL-17 和IL-23，驅(qū)動(dòng)包括NMOSD 在內(nèi)的多種疾病的自身免疫反應(yīng)和炎癥[57]。一項(xiàng)Meta 分 析 顯 示，NMOSD 患 者Th17 細(xì) 胞 比 例、IL-17 及其相關(guān)細(xì)胞因子高于健康組和多發(fā)性硬化組[58]；IL-6、IL-17 水平與NMOSD 臨床殘疾程度呈正相關(guān)，并且接受抗CD20 治療后顯著下降[59]。因此推測(cè)，Th17/IL17/IL23 可能參與AQP4-IgG 陰性NMOSD 的發(fā)病機(jī)制，成為新的治療靶點(diǎn)[60]。

4.2 通過(guò)降低NLRP3 炎癥小體和NF-κB 的活性來(lái)抑制炎性反應(yīng) 炎癥是關(guān)鍵的致病因素，參與NMOSD 早期病理改變，與AQP4-IgG 狀態(tài)無(wú)關(guān)[60]。研究表明，NLRP3 炎癥小體通過(guò)激活I(lǐng)L-1β 和IL-18 合成途徑參與神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病的發(fā)生發(fā)展[61]，NF-κB 與NLRP3 炎癥小體的激活相關(guān)[62]；NMOSD 患者腦脊液NLRP3 水平顯著升高，并且與疾病嚴(yán)重程度、線(xiàn)粒體DNA、IL-1β、IL-6、IL-17呈正相關(guān)，線(xiàn)粒體損傷后NLRP3 炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在NMOSD 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[63]。因此筆者推測(cè)，通過(guò)阻斷或降低NLRP3 炎癥小體和NF-κB 的活性治療NMOSD 可能有效，尤其對(duì)AQP4-IgG 陰性NMOSD 患者。

4.3 通過(guò)靶向CD4+T 細(xì)胞和增強(qiáng)Treg 的活性來(lái)抑制AQP4-IgG 的產(chǎn)生 外周輔助性T 細(xì)胞(T peripheral helper cell，TPH) 是 一 種 新 型 的CD4+T細(xì)胞亞群，研究表明NMOSD 患者TPH細(xì)胞顯著增加，TPH產(chǎn)生IL-21 更有效地誘導(dǎo)B 細(xì)胞分泌AQP4-IgG[64]。CD4+/CD25+/Foxp3+/Treg 作 為 內(nèi) 源性免疫抑制因子，在NMOSD 動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)病灶處Treg 的數(shù)量和比例增加，Treg 可減少巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T 細(xì)胞侵襲，通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥狀態(tài)以及降低趨化因子和促炎因子來(lái)抑制炎癥反應(yīng)[65]；與對(duì)照組相比，NMOSD 患者外周血CD4+/CD25+/Foxp3+/Treg 細(xì)胞百分比和叉頭蛋白/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3 mRNA的表達(dá)顯著降低，表明NMOSD 與Treg 細(xì)胞的破壞有關(guān)[66]。因此，生物制劑對(duì)CD4+T 細(xì)胞、Treg數(shù)量和功能的改變可能會(huì)直接影響炎癥和自身免疫反應(yīng)，或間接影響致病性AQP4-IgG 的產(chǎn)生，難治性NMOSD 患者可以因此獲益。

4.4 造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT) 干細(xì)胞具有較高的自我更新和復(fù)制能力，干細(xì)胞治療成功改善了帕金森病和脊髓損傷動(dòng)物模型的運(yùn)動(dòng)功能，成為恢復(fù)受損中樞神經(jīng)很有前途的方法[60]。難治性NMOSD 患者接受HSCT 治療后血清AQP4-IgG 由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性，病程未復(fù)發(fā)，臨床癥狀和MRI 得到持續(xù)改善[67]，Ceglie 等[68]的研究同樣證明了HSCT 治療難治性NMOSD 的安全性和有效性，最新指南推薦HSCT 可用于治療難治性NMOSD 患者[69]。因此，HSCT 治療難治性NMOSD 患者是安全有效的。

5 結(jié)語(yǔ)

NMOSD 是一種全球性疾病，低收入國(guó)家的非白人患者最常見(jiàn)[55]。單克隆抗體治療AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD 取得重大突破，研究證明了其長(zhǎng)期安全性和有效性。其中依庫(kù)珠單抗的療效優(yōu)于其他單抗，伊納利珠單抗對(duì)AQP4-IgG 陰性患者治療有效，托珠單抗和HSCT 成為難治性NMOSD 最有效的治療方法，Olamkicept 可能是靶向IL-6-R治療NMOSD 更好的選擇。利妥昔單抗、托珠單抗、薩特利珠單抗、奧法托木單抗、伊納利珠單抗先后在國(guó)內(nèi)上市，只有依庫(kù)珠單抗國(guó)內(nèi)尚未上市。目前多針對(duì)AQP4-IgG 陽(yáng)性NMOSD 患者研發(fā)多克隆抗體，AQP4-IgG 陰性NMOSD 患者有不同的免疫致病機(jī)制和臨床特征[7]，其診斷和治療存在很大挑戰(zhàn)，Th17/IL17/IL23 通路、NLRP3 炎癥小體成為潛在治療靶點(diǎn)。單克隆抗體價(jià)格昂貴，治療費(fèi)用高，沙妥珠單抗第1 年治療費(fèi)用為219231美元，此后每年為190 000 美元；依庫(kù)珠單抗每瓶?jī)r(jià)格42 美元，每年的治療費(fèi)用約710 000 美元；伊納利珠單抗第1 年的治療費(fèi)用為393000 美元，此后每年為262000 美元，是利妥昔單抗的25 ~40 倍[7]；奧法托木單抗第1 年治療費(fèi)用為35000美元，第2 年為28000 美元[70]。低收入國(guó)家無(wú)法負(fù)擔(dān)昂貴的費(fèi)用，未來(lái)需進(jìn)一步優(yōu)化藥物效益。MOGAD 是獨(dú)立于NMOSD 的疾病實(shí)體，由于疾病的異質(zhì)性[2]，單克隆抗體治療MOGAD 患者的安全性和有效性有待進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)席宏蓮：設(shè)計(jì)構(gòu)思，文獻(xiàn)檢索，撰寫(xiě)初稿；張?chǎng)╈o：對(duì)綜述中知識(shí)性?xún)?nèi)容作批判性審閱；鄭婷：參與綜述的選題；王滿(mǎn)俠：綜述最后審閱及定稿。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突。