唐靜煜

（揚(yáng)州市第三人民醫(yī)院感染病科，江蘇 揚(yáng)州 225125）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）是指機(jī)體受乙型肝炎病毒（HBV）的持續(xù)感染導(dǎo)致肝臟發(fā)生炎癥和（或）肝纖維化的慢性疾病，常見(jiàn)臨床癥狀有乏力、食欲減退、肝掌、肝脾腫大等，隨著病情的發(fā)展，可轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟┗蚋斡不瑢?duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅[1]。臨床治療CHB 常用的抗病毒藥物為恩替卡韋，該藥物屬于鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，可抑制HBV 復(fù)制，改善肝臟炎癥，但有研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用單一藥物容易導(dǎo)致藥物耐藥突變，影響療效，且停藥后病情易復(fù)發(fā)[2]，為了進(jìn)一步提高治療效果，臨床多聯(lián)合用藥。聚乙二醇干擾素α-2a 作為干擾素分子與聚乙二醇分子的復(fù)合物，具有相對(duì)持久的病毒學(xué)應(yīng)答率，對(duì)CHB 患者具有免疫調(diào)節(jié)與抗病毒雙重作用[3]?；诖耍狙芯恐荚谔接懢垡叶几蓴_素α-2a 聯(lián)合恩替卡韋對(duì)CHB 患者臨床指標(biāo)、肝功能及肝纖維化指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取揚(yáng)州市第三人民醫(yī)院2018 年10 月至2021 年10 月收治的48 例CHB 患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各24 例。對(duì)照組中男、女患者分別為13、11 例；年齡19~70 歲，平均（43.52±10.12）歲；病程2~31 年，平均（19.15±5.42）年。觀察組中男、女患者分別為14、10 例；年齡20~69 歲，平均（44.61±10.23）歲；病程3~30 年，平均（19.24±5.14）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[4]中CHB 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；近1 年內(nèi)未接受過(guò)抗病毒或免疫調(diào)節(jié)劑治療者；特異血清病原學(xué)診斷結(jié)果顯示乙型肝炎e 抗原（HBeAg）呈陽(yáng)性者；無(wú)長(zhǎng)期飲酒史者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者；合并惡性腫瘤者；失代償期肝硬化者等。本研究經(jīng)揚(yáng)州市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法兩組患者均進(jìn)行護(hù)肝、免疫調(diào)節(jié)藥物治療及飲食指導(dǎo)，此外，給予對(duì)照組患者恩替卡韋片（北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193077，規(guī)格：0.5 mg/片）口服治療，0.5 mg/次，1 次/d。在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予觀察組患者聚乙二醇干擾素α-2a 注射液（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20150056，規(guī)格：180 μg∶0.5 mL）皮下注射，180 μg/次，1 次/周。兩組患者均持續(xù)治療1 年后評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床指標(biāo)。采集患者空腹肘靜脈血2 mL，離心（3 500 r/min，15 min）后取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀[羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，型號(hào)：cobas 8000 c 702]檢測(cè)患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者血清HBeAg 水平，使用聚合酶鏈反應(yīng)法測(cè)定患者血清乙型肝炎病毒基因（HBV-DNA）水平，記錄兩組患者ALT 復(fù)常率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率（＜5×102copies/mL）及HBeAg 轉(zhuǎn)陰率。②肝功能指標(biāo)。分別于治療前后采集兩組患者血樣，采集、血清處理方法同①，采用全自動(dòng)生化分析儀（同①）檢測(cè)兩組患者血清總膽紅素（TBiL）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）水平。③肝纖維化指標(biāo)。采血、血清制備方法同①，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ -C）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、透明質(zhì)酸（HA）水平。④不良反應(yīng)發(fā)生率。記錄兩組患者治療期間惡心、腹瀉、發(fā)熱等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料包括臨床療效與不良反應(yīng)總發(fā)生率，以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料包括肝功能指標(biāo)與肝纖維化指標(biāo)，經(jīng)S-W 法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以(±s) 表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者ALT 復(fù)常率、HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患者血清ALT、TBiL、AST 水平均顯著降低，且觀察組更低；ALB 水平顯著升高，且觀察組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TBiL：總膽紅素；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALB：白蛋白。

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2.3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患者血清肝纖維指標(biāo)水平均顯著降低，且觀察組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較(μg/L，±s )

表3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較(μg/L，±s )

注：與治療前比，*P＜0.05。Ⅳ -C：Ⅳ型膠原；LN：層粘連蛋白；PC Ⅲ：Ⅲ型前膠原；HA：透明質(zhì)酸。

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2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較治療期間，對(duì)照組中2 例患者有惡心癥狀、2 例患者有腹瀉癥狀、1 例患者有發(fā)熱癥狀，不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.83%（5/24）；觀察組中2 例患者有惡心癥狀、3 例患者有腹瀉癥狀、3 例患者有發(fā)熱癥狀，不良反應(yīng)總發(fā)生率為33.33%（8/24），兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.949，P＞0.05）。

3 討論

目前，臨床治療CHB 患者主要目標(biāo)是抑制HBV 復(fù)制、改善患者肝功能、減少肝臟纖維組織增生、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間等。恩替卡韋是臨床治療CHB 的一線用藥，口服后可以在體內(nèi)代謝為三磷酸鹽，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HBV多聚酶的自然底物三磷酸脫氫鳥(niǎo)嘌呤核苷，高選擇性抑制HBV多聚酶活性，能夠強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，且長(zhǎng)期應(yīng)用可改善肝硬化患者組織學(xué)病變，然而長(zhǎng)期用藥會(huì)引起耐藥性問(wèn)題，難以實(shí)現(xiàn)持久的免疫應(yīng)答[5]。

聚乙二醇干擾素α-2a 是干擾素α-2a 與聚乙二醇的復(fù)合物，是一種具有生物活性的長(zhǎng)效干擾素，具有調(diào)節(jié)免疫功能與抗病毒的雙重作用，且其半衰期長(zhǎng)，可獲得相對(duì)持久的應(yīng)答作用[6]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者ALT 復(fù)常率、HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組，提示聚乙二醇干擾素α-2a 聯(lián)合恩替卡韋治療CHB 能夠有效改善患者臨床指標(biāo)，提高治療效果。恩替卡韋對(duì)HBV-DNA 多聚酶有抑制作用，能夠阻止病毒核酸合成，抑制病毒復(fù)制，減輕機(jī)體肝組織的炎癥壞死程度；聚乙二醇干擾素α-2a 作為聚乙二醇與干擾素互相結(jié)合后形成的一類(lèi)新型長(zhǎng)效干擾素，不僅具有調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能、抑制HBV 復(fù)制及清除HBV 的能力，還增加了分枝狀的聚乙二醇多聚物，能夠使聚乙二醇干擾素α-2a 在患者血液中大量積聚，有利于維持血藥濃度的穩(wěn)定，延長(zhǎng)了藥物作用時(shí)間[7]。

HBV 的持續(xù)復(fù)制導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂，而在淋巴細(xì)胞清除病毒的同時(shí)，會(huì)間接損傷肝細(xì)胞，引發(fā)肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)與肝纖維化進(jìn)程加快。本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后兩組患者血清ALT、AST、TBiL、Ⅳ -C、LN、PC Ⅲ、HA 水平均降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，ALB 水平均升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，表明聚乙二醇干擾素α-2a 聯(lián)合恩替卡韋治療可有效恢復(fù)CHB患者的肝功能，延緩肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。Toll 樣受體（TLR）4 是機(jī)體重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，能夠特異性識(shí)別受體蛋白，在感染初期與免疫細(xì)胞接觸后增加免疫應(yīng)答，并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子-κb（NF-κb）信號(hào)傳導(dǎo)通路。恩替卡韋能夠抑制HBV 對(duì)TLR4 的上調(diào)作用，降低NF-κb 的活化，從而有效改善CHB 患者肝功能，逆轉(zhuǎn)肝臟的纖維化進(jìn)程。聚乙二醇干擾素α-2a 通過(guò)誘導(dǎo)MyD88（TLR 信號(hào)級(jí)聯(lián)放大系統(tǒng)中的重要成分）而抑制HBV 復(fù)制，MyD88被聚乙二醇干擾素α-2a 誘導(dǎo)產(chǎn)生后，增強(qiáng)NF-κb 活性，從而抑制HBV 轉(zhuǎn)錄[8]。聚乙二醇干擾素α-2a 能激活被感染肝細(xì)胞內(nèi)抗病毒蛋白基因，從而合成多種抗病毒蛋白，提高特異性T 淋巴細(xì)胞功能，改善Th1 和Th17 細(xì)胞水平，控制機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，進(jìn)而減輕炎癥刺激，減少肝組織受到的損傷，從而阻滯肝組織纖維化，控制肝纖維化進(jìn)程[9-10]。此外，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，恩替卡韋安全性良好，不良反應(yīng)多為惡心、腹瀉等輕微的消化系統(tǒng)癥狀；聚乙二醇干擾素α-2a 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為流感樣癥候群（發(fā)熱、乏力、惡心等），一般情況下減少用藥劑量即可自行緩解。

綜上，聚乙二醇干擾素α-2a 聯(lián)合恩替卡韋治療CHB能夠有效抑制機(jī)體HBV 復(fù)制，改善患者肝功能，減少肝臟纖維組織增生，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，安全性良好，但由于本研究樣本量較少，后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究，以證實(shí)本研究結(jié)論。