張志鵬，馮媛媛，王 炎，3，劉寧寧

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所，肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海 201203）；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腫瘤科（上海 201203）；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腫瘤研究所（上海 201203）

結(jié)直腸癌是嚴(yán)重影響人類健康的消化道疾病，在全球各類惡性腫瘤中，其發(fā)病率排第3 位［1］。就我國(guó)而言，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排第2 位，且近年來(lái)有不斷上升的趨勢(shì)［2-4］。手術(shù)是根治結(jié)直腸癌的唯一手段，但存在術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的問題，患者的術(shù)后生存時(shí)間及預(yù)后受無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（RFS）影響，一旦發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，術(shù)后5年生存率不足5%，平均生存期也隨之縮短（僅為7 個(gè)月）［5-7］。因此，預(yù)防結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是業(yè)內(nèi)的熱點(diǎn)，亦是難點(diǎn)。脾虛氣滯證、脾腎陽(yáng)虛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證是結(jié)直腸癌患者常見的中醫(yī)證候類型，作為臨床常用的輔助治療方法，中醫(yī)藥療法可有效改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后［8-11］。近年來(lái)，我們收集了結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者的病歷資料，采用回顧性研究方法分析其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素，以期為本病的中西醫(yī)結(jié)合診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理類型為腺癌、黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌，分期為Ⅱ～Ⅲ期［12］；②年齡18～80 歲，性別不限；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分［12］≤2分；④行根治性手術(shù)治療，術(shù)后進(jìn)行輔助化學(xué)療法（以下簡(jiǎn)稱“化療”），但出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)；⑤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后首次就診時(shí)的中醫(yī)證候信息完整，且辨證為脾虛氣滯證、脾腎陽(yáng)虛證或濕熱內(nèi)蘊(yùn)證。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)前行新輔助化療、術(shù)后行放射治療者；②有家族性腸息肉的患者；③資料不全者。

1.2 資料來(lái)源 本研究收集的病例均為2014年1月至2018 年1 月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者，通過住院病歷系統(tǒng)、門診管理系統(tǒng)、電話隨訪等方式獲得相關(guān)資料，末次隨訪時(shí)間為2018年12月15日。

1.3 觀察項(xiàng)目與方法

1.3.1 一般資料 收集所有病例的一般資料，包括性別、年齡、術(shù)前血清癌胚抗原（CEA）水平、手術(shù)方式、原發(fā)腫瘤位置、化療完成情況、口服中藥情況等臨床資料，大體形狀類型、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、分化程度、脈管和神經(jīng)侵犯情況、癌結(jié)節(jié)、吻合口瘺、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、浸潤(rùn)深度、TNM 分期、所檢淋巴結(jié)個(gè)數(shù)等病理資料，以及中醫(yī)證候資料。

1.3.2 中醫(yī)辨證分型 根據(jù)收集到的中醫(yī)證候資料，由2名具有高級(jí)職稱的醫(yī)師參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［13］、《中醫(yī)診斷學(xué)（第二版）》［14］中的有關(guān)內(nèi)容，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行中醫(yī)辨證，本研究?jī)H納入臨床常見中醫(yī)證型，即脾虛氣滯證、脾腎陽(yáng)虛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證。

脾虛氣滯證：噯氣納呆，胸悶腹脹，腸鳴竄痛，倦怠乏力，面色萎黃，大便溏?。簧噘|(zhì)淡，舌苔薄白，脈濡細(xì)。

脾腎陽(yáng)虛證：腹部隱痛，畏寒怕冷，四肢不溫，氣短乏力，腰膝酸軟；腹脹腹水，水腫不退；面黃肌瘦，胃納減少，大便溏泄；舌質(zhì)淡，舌苔薄白，脈沉細(xì)無(wú)力。

濕熱內(nèi)蘊(yùn)證：腹痛腹脹，胃納呆滯，惡心胸悶，倦怠乏力；大便頻頻，下痢赤白，腹瀉與便秘交替出現(xiàn)，小便短赤；舌苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù)。

1.3.3 RFS RFS是指從術(shù)后病理確診到第1次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間，記錄所有病例的RFS。

1.3.4 單因素分析 將患者性別、年齡、術(shù)前血清CEA水平、手術(shù)方式、原發(fā)腫瘤位置、中醫(yī)證型、化療完成情況、口服中藥情況歸為臨床因素，共8個(gè)變量；將大體形狀類型、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、分化程度、脈管和神經(jīng)侵犯、癌結(jié)節(jié)、吻合口瘺、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移率、浸潤(rùn)深度、TNM 分期、所檢淋巴結(jié)個(gè)數(shù)歸為病理因素，共12個(gè)變量。分析上述變量與RFS的相關(guān)性。

1.3.5 多因素Cox回歸分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，將統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果中P<0.05 的變量納入多因素Cox 回歸模型中，進(jìn)一步分析變量與RFS的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理與分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)（理論頻數(shù)過小時(shí)采用Fisher確切概率法）。以出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為終點(diǎn)事件，用Kaplan-Meier法對(duì)結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者進(jìn)行生存分析，采用log-rank 檢驗(yàn)對(duì)臨床因素、病理因素進(jìn)行單因素分析，采用Cox 回歸模型進(jìn)行多因素分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共收集417 例結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，性別（男、女）、年齡（≥60、<60 歲）、原發(fā)腫瘤位置（左半結(jié)腸、右半結(jié)腸）、術(shù)前血清CEA 水平（≥5 μg·L-1、<5 μg·L-1）、手術(shù)方式、完成全周期化療（是、否）等各臨床因素分布較均勻。見表1。

表1 一般資料（臨床資料）

417 例患者中，組織學(xué)類型為腺癌者較為常見（47.5%），分化程度為高-中分化、低分化的患者較多（分別占51.6%、43.9%），N0、N1、N2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分布比較均勻，TNM 分期為Ⅲ期的患者較多（62.6%），95.2%的患者沒有吻合口瘺。見表2。

表2 一般資料（病理資料）

2.2 中醫(yī)辨證分型情況 417 例結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中，脾虛氣滯證有121 例，脾腎陽(yáng)虛證有130例，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證有166例。見表3。

表3 中醫(yī)證型分布

2.3 RFS 情況 本研究納入的結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的RFS 為3～85 個(gè)月，中位RFS 為15.3 個(gè)月；術(shù)后12 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者289 例，24 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者362 例，3年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者405例?？傮w而言，結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高峰時(shí)間為術(shù)后10～12個(gè)月。見圖1。

圖1 結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者生存曲線

2.4 單因素分析情況 單因素分析結(jié)果顯示，組織學(xué)類型、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、淋巴轉(zhuǎn)移率、脈管和神經(jīng)侵犯、癌結(jié)節(jié)、吻合口瘺、中醫(yī)證型、化療完成情況、口服中藥情況與結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的RFS有關(guān)（P<0.05）。見表4。

表4 結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析

2.5 Cox 多因素回歸分析情況 根據(jù)單因素分析結(jié)果，將組織學(xué)類型、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、淋巴轉(zhuǎn)移率、脈管和神經(jīng)侵犯、癌結(jié)節(jié)、吻合口瘺、中醫(yī)證型、化療完成情況、口服中藥情況12 個(gè)變量導(dǎo)入Cox 回歸模型，分析結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管和神經(jīng)侵犯、癌結(jié)節(jié)、中醫(yī)證型、完成全周期化療、口服中藥是影響結(jié)直腸癌根治術(shù)后RFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高。見表5。

表5 結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素Cox回歸分析

3 討論

結(jié)直腸癌相關(guān)死亡率居全球惡性腫瘤第2位，晚期患者的5年生存率不超過10%，其高發(fā)病率和高病死率不僅會(huì)給患者及其家庭帶來(lái)極大痛苦，還會(huì)造成一定的社會(huì)壓力［15-16］。手術(shù)主要適用于較早期（Ⅰ～Ⅲ期）結(jié)直腸癌的治療，根治性手術(shù)可使患者的5年生存率提高至60%～75%，但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍然是結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的主要死亡原因［17-18］?；熀涂寡苌傻陌邢蛑委煵⒉荒茱@著降低結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)［19-22］。

中醫(yī)古籍中并無(wú)“腸癌”病名的記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“腸覃”“積聚”“鎖肛痔”等范疇，亦散見于“腸癖”“腸風(fēng)”“下痢”“結(jié)陰”“腸風(fēng)下血”等疾病中。本病病位在大腸，病因主要有內(nèi)外兩個(gè)方面，其發(fā)病以濕邪、熱毒、瘀滯為標(biāo)，以正氣不足為本，二者互為因果，是一種全身屬虛、局部屬實(shí)的疾病［23］。

研究［24］表明，腫瘤細(xì)胞會(huì)沖破血管和淋巴管等屏障進(jìn)入血液系統(tǒng)，然后離開原發(fā)灶，循環(huán)至各個(gè)組織臟器，最后定植形成轉(zhuǎn)移灶，故術(shù)中發(fā)現(xiàn)癌旁脈管和神經(jīng)有侵犯痕跡者，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較大。本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管和神經(jīng)侵犯、癌結(jié)節(jié)與結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的RFS 有關(guān)。這與既往研究［25-28］結(jié)果一致。對(duì)于術(shù)后病理分期為ⅡB 期以上的結(jié)直腸癌患者而言，輔助化療可降低其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率［29-32］。本研究中我們觀察了化療完成情況對(duì)結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響，結(jié)果顯示與未完成全周期化療的患者相比，完成全周期化療患者的RFS延長(zhǎng)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，邪正斗爭(zhēng)的結(jié)果決定機(jī)體發(fā)病與否，腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移都不離正虛邪實(shí)的核心病機(jī)?！端貑?上古天真論》載：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之，故五臟盛乃能瀉?！笨梢娔I不僅為先天之本，藏先天之精，還是五臟六腑之根，涵納五臟六腑盈余之精氣，因此正虛之極為腎虛，腎虛為正虛之根源所在。腎虛則五臟皆虛，虛則腫瘤易生；腎虛則臟腑脈絡(luò)空虛，癌毒易于傳舍?，F(xiàn)代研究［33］表明，腎虛致瘤與機(jī)體的免疫機(jī)制、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)、基因/染色體機(jī)制、代謝機(jī)制及自由基機(jī)制密切相關(guān)。國(guó)醫(yī)大師劉嘉湘強(qiáng)調(diào)，先天腎陽(yáng)不足、后天脾氣虧虛是癌癥發(fā)生的關(guān)鍵，并由此提出“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想，治療時(shí)注重溫補(bǔ)腎陽(yáng)、健脾益氣［34］。張蕾［35］回顧性分析了80 例結(jié)直腸癌術(shù)后患者的相關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)濕熱證患者更易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。韋宜賓［36］研究發(fā)現(xiàn)，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證與結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌根治術(shù)后濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高于脾虛氣滯證和脾腎陽(yáng)虛證患者。

中醫(yī)藥是結(jié)直腸癌綜合治療的重要組成部分，其預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用近年來(lái)得到了廣泛關(guān)注［37-41］。本課題組前期臨床研究［42］發(fā)現(xiàn)，中草藥配方PRM1201聯(lián)合術(shù)后輔助化療在預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、改善患者生活質(zhì)量方面具有巨大潛力。本研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌根治術(shù)后未服用中藥（≥3 個(gè)月）的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是服用中藥（≥3個(gè)月）的1.8倍。

本研究結(jié)果提示，結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管和神經(jīng)侵犯、癌結(jié)節(jié)、化療情況、中醫(yī)證型、口服中藥等因素影響，及早進(jìn)行中醫(yī)辨證論治有利于延長(zhǎng)結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的生存期。