李進紅 汪林駿 肖豆 任紅梅

卵巢癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤,當疾病進展至晚期時易出現(xiàn)大量的腹水,導(dǎo)致腹脹、惡心、嘔吐、呼吸困難、心率加快等問題[1]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、人附睪蛋白4(human epididymal protein 4,HE4)是目前研究比較熱門的血清腫瘤標志物,可在一定程度上反映腫瘤細胞的復(fù)制活性,卵巢癌伴惡性腹水患者的CEA、CA125、HE4水平往往較高[2]。目前西醫(yī)治療卵巢癌伴惡性腹水的手段有限,抽腹水、補充營養(yǎng)、白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)腹腔灌注等方法可暫時起到一定療效[3]。

中醫(yī)學(xué)理論認為,卵巢癌屬于“癥瘕”之范疇,腹水屬于“臌脹”之范疇,其病機為臟腑氣血失調(diào),蘊結(jié)胞脈,日漸成癥瘕。肝藏血,主疏泄,為女子之先天。肝氣郁滯,橫犯困脾,使運化失司,水濕凝聚成臌。治則以健脾祛濕、疏肝利水為法[4]。本研究以此為指導(dǎo)自擬疏調(diào)利水湯,觀察疏調(diào)利水湯聯(lián)合IL-2腹腔灌注治療卵巢癌伴惡性腹水的療效及對CEA、CA125、HE4的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

前瞻性選取2020年1月～2023年1月我院收治的104例卵巢癌伴惡性腹水患者為對象,采用隨機數(shù)字表法分為兩組。灌注組52例,年齡32～75歲,平均(52.02±5.74)歲,腹水量(3 689.96±274.14)mL;腹圍(90.14±8.95)cm;功能狀態(tài)(performance status,PS)評分:0～1分38例,2分14例;卵巢癌分期:Ⅱ期18例,Ⅲ期31例,Ⅵ期3例。湯劑組52例,年齡31～75歲,平均(50.64±6.08)歲,腹水量(3 701.21±265.32)mL;腹圍(91.47±8.02)cm;PS評分:0～1分35例,2分17例;卵巢癌分期:Ⅱ期21例,Ⅲ期29例,Ⅵ期2例。兩組卵巢癌伴惡性腹水患者一般資料無明顯差異,可進行組間比較(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會研究決定并發(fā)文后實施(倫理編號:LL-2021-LW-010)。

1.2 納入標準

(1)符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南(第四版)》[5]中標準,經(jīng)病理檢查證實卵巢癌;(2)中醫(yī)辨證符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中氣滯血瘀證標準,主證包括腹脹如臌,腹痛拒按,小腹墜脹,胸悶喘息,心慌心悸,神疲乏力,下肢水腫,二便不調(diào),舌質(zhì)紫黯,夾有瘀點、瘀斑,脈細澀;(3)年齡18～75周歲;(4)腹水量>3 000 mL;(5)Karnofsky評分>60分;(6)本人自愿接受腹腔灌注和(或)口服中藥干預(yù),簽署同意書。

1.3 排除標準

(1)存活期預(yù)期不足3個月;(2)非原發(fā)性卵巢癌;(3)嚴重肝腎功能異常或心功能異常;(4)伴有急慢性感染性疾病;(5)有精神疾病史。

1.4 脫落標準

(1)各種原因主動退出研究;(2)失訪者;(3)發(fā)生嚴重并發(fā)癥,調(diào)整治療方案。

1.5 治療方法

灌注組:給予IL-2腹腔灌注治療,行腹腔穿刺,放凈腹水。將IL-2注射液(北京四環(huán)生物制藥有限公司,批號:191210、210205)200萬IU加生理鹽水混合搖勻后進行腹腔灌注,囑患者左右翻身,取不同的體位促進藥物吸收,每周1次,共4周。

湯劑組:在灌注組基礎(chǔ)上給予疏調(diào)利水湯治療。疏調(diào)利水湯:柴胡15 g、郁金15 g、香附15 g、丹參15 g、川芎15 g、陳皮15 g、枳殼15 g、白術(shù)20 g、茯苓30 g、豬苓15 g、薄荷15 g后下、澤瀉15 g、桂枝15 g、重樓15 g、白花蛇舌草15 g、紅豆杉9 g先煎、炒雞內(nèi)金15 g、甘草10 g。上藥每日1劑,水煎2次,合并煎液300 mL,分早、中、晚三餐后1小時各服用100 mL,共4周。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床療效 參考《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識》制定的癌性腹腔積液療效標準[7]擬定(1)完全緩解:腹腔積液完全消退,維持4周以上;(2)部分緩解:腹腔積液減少至少1/2,癥狀改善維持4周以上;(3)穩(wěn)定:腹腔積液減少低于1/2,持續(xù)4周以上;(4)無效:腹腔積液增加或較前無變化。

總有效率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/52×100%

1.6.2 血清指標檢測 于治療前、治療4周后采集兩組患者外周靜脈血標本8 mL,分裝于兩支真空采血管,一支4℃放置半小時后離心,轉(zhuǎn)速3 000 r/min,時長10分鐘,然后取血清采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測CEA、CA125、HE4、VEGF、IL-15、干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)。試劑盒為上海臻科生物科技有限公司產(chǎn)品,儀器為深圳邁瑞RT-96A型酶標儀。另一支采用深圳邁瑞B(yǎng)C-3000血細胞分析儀檢測白細胞計數(shù)、血小板、血紅蛋白等血常規(guī)指標。

1.6.3 腹水量、腹圍測量?

1.6.4 毒副反應(yīng) 參考《抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標準》[8]評估毒副反應(yīng),包括白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白降低、發(fā)熱、惡心嘔吐。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

湯劑組腹腔積液總有效率為88.46%,高于灌注組的73.08%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組卵巢癌伴惡性腹水患者的總有效率比較(例)

2.2 血清相關(guān)因子比較

兩組治療前CEA、CA125、HE4、VEGF、IL-15、IFN-γ比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與本組治療前比,治療后兩組CEA、CA125、HE4、VEGF降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。湯劑組治療后CEA、CA125、HE4、VEGF較灌注組更低(P<0.05)。

與本組治療前比,兩組IL-15、IFN-γ治療后升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。湯劑組治療后IL-15、IFN-γ較灌注組更高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組卵巢癌伴惡性腹水患者血清相關(guān)因子比較

2.3 腹水量、腹圍比較

兩組治療前腹水量、腹圍比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與本組治療前比,治療后兩組腹水量、腹圍降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。湯劑組治療后腹水量、腹圍較灌注組更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組卵巢癌伴惡性腹水患者腹水量、腹圍比較

2.4 毒副反應(yīng)比較

湯劑組發(fā)熱、惡心嘔吐發(fā)生程度輕于灌注組,而白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白降低發(fā)生程度與灌注組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組卵巢癌伴惡性腹水患者的毒副反應(yīng)比較(例)

3 討論

卵巢癌常發(fā)生于40～60歲之間的女性,死亡率居于婦科惡性腫瘤之首位[9]。流行病學(xué)調(diào)查認為,全球每年卵巢癌的發(fā)病例數(shù)約為20萬例,每年死亡例數(shù)約為12萬人[10]。由于卵巢癌的早期癥狀不明顯,發(fā)現(xiàn)大多已至晚期,加之卵巢周圍分布豐富的淋巴管和血管,易出現(xiàn)腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移,產(chǎn)生惡性腹水[11]。IL-2腹腔灌注是目前臨床治療卵巢癌伴惡性腹水的常用方法,腹腔給藥可延長藥物和腫瘤組織的接觸時間,腫瘤局部藥物濃度較高。IL-2被吸收進入體循環(huán)后,可隨血液循環(huán)再次到達腫瘤病灶,產(chǎn)生雙途徑抗腫瘤作用。但IL-2腹腔灌注后部分患者可出現(xiàn)低熱、消化道反應(yīng)、毛細血管滲漏綜合征等問題[12]。

中醫(yī)學(xué)古籍對卵巢癌的相關(guān)記載較多,《景岳全書》有云:“瘀血留滯作癥……或由經(jīng)期,或恚怒傷肝,氣逆而血留,則留滯日積而漸以成癥矣”,對癥瘕的病因病機作出詳情的描述。卵巢癌伴惡性腹水多由氣血失調(diào)、氣機停滯,導(dǎo)致水濕內(nèi)聚而成[13]。疏調(diào)利水湯中以柴胡為君藥,功擅條達肝氣、疏解肝郁。郁金活血行氣、疏肝解郁;香附疏肝解郁、活血行氣。二藥共為臣藥,共助君藥活血化瘀、疏散肝郁。佐以丹參活血祛瘀、養(yǎng)血安神;川芎行氣活血;陳皮活血消痞;白術(shù)健脾益;茯苓、豬苓利水滲濕、健脾祛濁;澤瀉利水滲濕;薄荷疏肝行氣;桂枝助陽化氣、溫肺化飲;重樓消腫止痛;枳殼理氣寬中、行滯消脹;白花蛇舌草清熱解毒、利濕通淋;紅豆杉利水通經(jīng)、消積驅(qū)蟲;炒雞內(nèi)金健胃消食、通淋化石;甘草清熱解毒,緩急和中,兼為使藥,調(diào)和藥性。全方共奏健脾祛濕、疏肝利水之功效[14-15]。

本研究發(fā)現(xiàn),湯劑組腹腔積液總有效率高于灌注組。與本組治療前比,兩組腹水量、腹圍治療后降低,湯劑組較灌注組更低。湯劑組發(fā)熱、惡心嘔吐發(fā)生程度輕于灌注組,而白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白降低發(fā)生程度與灌注組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果提示,疏調(diào)利水湯聯(lián)合IL-2腹腔灌注治療卵巢癌伴惡性腹水可減輕腹水程度,減輕發(fā)熱、惡心嘔吐發(fā)生程度。這是由于疏調(diào)利水湯中柴胡所含的柴胡皂苷可調(diào)節(jié)機體免疫功能,誘導(dǎo)免疫細胞以及干擾素活性,并具有抗氧化、抗炎作用[16]。郁金多糖可激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能,改善血流變[17]。茯苓、豬苓所含的多糖類成分具有調(diào)節(jié)機體免疫功能的作用,可提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的監(jiān)視作用,茯苓素具有與醛固酮相似的結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生利尿作用,有利于腹水的排出[18]。澤瀉所含的三萜、倍半萜成分具有利尿、抗動脈粥樣硬化、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[19]。重樓所含的甾體皂苷具有抗腫瘤、抗氧化、保護血管內(nèi)皮等藥理作用[20]。白花蛇舌草提取物有抗病原體、抗腫瘤、抗感染、增強白細胞吞噬功能等藥理作用[21]。

實驗室腫瘤標志物可在一定程度上反映腫瘤細胞的復(fù)制活性。CEA是腫瘤組織產(chǎn)生的一種糖蛋白,在多種惡性腫瘤組織中高表達[22]。CA125是卵巢癌的特異性標志物,具有較高的靈敏度[23]。HE4是一種新的卵巢上皮性腫瘤的標志物,約80%以上的卵巢癌患者可檢測到HE4升高。VEGF是一種血管內(nèi)皮生長因子,可促進新生血管形成,有利于腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、增殖[24]。IL-15、IFN-γ在機體抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮著重要作用,IL-15可刺激自然殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷活性;IFN-γ具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用[25]。本研究發(fā)現(xiàn),與本組治療前比,兩組CEA、CA125、HE4、VEGF治療后降低,湯劑組較灌注組更低。兩組IL-15、IFN-γ治療后升高,湯劑組較灌注組更高。這一結(jié)果提示,疏調(diào)利水湯聯(lián)合IL-2腹腔灌注治療卵巢癌伴惡性腹水可抑制腫瘤標志物表達,調(diào)節(jié)IL-15、IFN-γ表達。這是其治療卵巢癌伴惡性腹水的重要機制。

綜上所述,疏調(diào)利水湯聯(lián)合IL-2腹腔灌注治療卵巢癌伴惡性腹水可減輕腹水程度,抑制腫瘤標志物表達,調(diào)節(jié)IL-15、IFN-γ表達,減輕發(fā)熱、惡心嘔吐發(fā)生程度。