苗同艷 吳瑞 張輝 盧家勝

肺動脈高壓是慢阻肺的主要并發(fā)癥之一,可增加慢性阻塞性肺炎(以下簡稱“慢阻肺”)患者死亡率,慢阻肺伴肺動脈高壓的病情易反復(fù)發(fā)作,若不及時控制病情進展,可發(fā)展為肺心病或呼吸衰竭,危及患者生命[1]。目前中醫(yī)尚無慢阻肺合并肺動脈高壓的確切病名,根據(jù)其癥狀體征,可將其歸為“喘證”“胸痹”的病癥范疇,其病變特點為本虛標(biāo)實,虛實夾雜,以正氣虧虛為本,痰濁、血瘀為主要標(biāo)識,虛實相互影響[2]。慢阻肺合并肺動脈高壓早期外邪襲肺,肺失肅降,內(nèi)生痰毒,內(nèi)外合邪,導(dǎo)致肺絡(luò)受損,正氣虧虛,易引邪入里,引起病情反復(fù)發(fā)作,內(nèi)生痰飲,繼而肺脾腎受損,出現(xiàn)喘息、咳嗽等癥;內(nèi)外毒邪日久不除,則蝕肌傷肉,內(nèi)生瘀血,痰瘀交阻,形成癥瘕,造成肺血管重塑等病理改變[3]。唐卓然等認為慢阻肺合并肺動脈高壓的發(fā)病關(guān)鍵為毒邪痹阻,正氣虧虛,排毒無力,毒邪損傷肺脈,誘發(fā)癥瘕,變生諸病[4]。張慧儉等[5]認為該病的根本病機為肺、脾、腎虧虛,氣血陰陽不足,痰火瘀滯,氣滯、火熱、瘀血、痰濁共同導(dǎo)致該病的發(fā)生?；诼璺魏喜⒎蝿用}高壓本虛標(biāo)實的特點,結(jié)合中醫(yī)整體理念、辨證論治的優(yōu)勢,本研究擬運用中醫(yī)解毒祛瘀法綜合治療,以期獲得更佳治療效果,為該病的臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2020年3月至2022年11月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬太和縣中醫(yī)院就診的99例慢阻肺合并肺動脈高壓患者,依據(jù)隨機數(shù)字表法將所有患者分為治療組50例、對照組49例。治療組脫落3例,剩余47例中男30例,女17例,年齡47～76歲,平均(62.18±5.90)歲,體質(zhì)量指數(shù)19～26(22.17±1.59)kg/m2,慢阻肺病程3～20年,平均(13.81±2.79)年,GOLD肺功能分級分為Ⅱ級21例、Ⅲ級26例。對照組脫落2例,剩余47例中男28例,女19例,年齡48～75歲,平均(62.57±5.61)歲,體質(zhì)量指數(shù)19～25(22.03±1.64)kg/m2,慢阻肺病程3～19年,平均(13.35±2.84)年,GOLD肺功能分級分為Ⅱ級23例、Ⅲ級24例。兩組的基線資料無明顯差異(P>0.05),具有可比性。本文內(nèi)容經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬太和縣中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號:2020020112)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

(1)滿足《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中慢阻肺的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],患者處于急性加重期;(2)肺動脈高壓,即肺動脈收縮壓(SPAP)≥40 mmHg,滿足肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(3)滿足《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中痰熱蘊肺證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],主癥為咳嗽、胸悶、氣喘、咯痰,次癥為痰黃不易咯出、口唇紫紺、胸部脹悶、小便短赤、大便干結(jié)、口渴喜飲,舌紅苔黃或膩,脈滑數(shù);(4)自愿簽訂知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)肺動脈栓塞、哮喘、肺氣腫、肺不張、肺結(jié)核、肺腫瘤等其他肺部病變;(2)自身內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)病變;(3)機體心血管、肝、腎等主要器官功能不全;(4)其他急慢性感染病變;(5)肺部手術(shù)治療史;(6)不接受中醫(yī)治療;(7)精神異常,無法有效溝通交流;(8)近1個月內(nèi)前列腺素、免疫抑制劑、他汀類、內(nèi)皮素受體拮抗劑等相關(guān)藥物治療史;(9)先天性心臟病、心瓣膜病變、高血壓心臟病、冠心病等心血管病變。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)各種原因患者要求退出或失訪;(2)病情惡化或新患其他病變,需調(diào)整治療方案;(3)出現(xiàn)嚴重不良事件,需終止治療;(4)長期未按醫(yī)囑服藥或復(fù)查。

1.5 治療方法

對照組:進行西醫(yī)治療,給予吸氧、抗感染、止咳、祛痰等常規(guī)治療,吸入布地奈德福莫特羅粉吸入劑(AstraZeneca AB瑞典,布地奈德160 μg+福莫特羅4.5 μg/吸,批號:20200103、20210108、20220201),每12小時一次每次2吸,口服安立生坦片(常州恒邦藥業(yè)有限公司,5 mg/片,批號:20200103、20210208、20220106),每日1次,每次1片,口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司,20 mg/片,批號:20191210、20200817、20210512、20220301),每日1次,每次1片,連續(xù)治療14天。

治療組:在對照組基礎(chǔ)上,選用中醫(yī)解毒祛瘀法綜合治療,給予自擬解毒祛瘀方:葛根15 g、虎杖10 g、金銀花15 g、炒梔子6 g、紅花6 g、薤白10 g、丹參15 g、赤芍10 g、地龍10 g、連翹10 g、甘草6 g、絲瓜絡(luò)10 g、桃仁6 g、浙貝母6 g,水煎劑,由安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬太和縣中醫(yī)院煎藥房統(tǒng)一煎制,每劑取汁250 mL,平均分裝2個真空袋,分為早晚2次口服,連續(xù)治療14天。同時給予自擬清肺膏穴位貼敷,選取雙側(cè)肺俞、定喘及大椎、膻中、天突為主穴,自擬清肺膏將乳香、制甘遂、麻黃、地龍、黃芩、葶藶子按照1∶1∶1∶1∶1∶1的比例混合研磨成粉,過80目篩,加入適量姜汁調(diào)制成糊狀,制作成直徑1 cm的藥餅,貼敷于上述主穴并使用脫敏敷貼固定,每日貼敷1次,每次持續(xù)4小時,連續(xù)治療14天。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 在治療14天后,參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中療效標(biāo)準(zhǔn)擬定[8],對痰熱蘊肺證的主癥和次癥按照四級法評估,各癥狀評分總和為癥候評分,擬定:(1)臨床控制,痰熱蘊肺證癥狀完全消失,癥候評分較治療前下降至少95%;(2)顯效,痰熱蘊肺證癥狀顯著降低,癥候評分較治療前下降至少70%;(3)有效,痰熱蘊肺證癥狀降低,癥候評分較治療前下降至少30%;(4)無效,痰熱蘊肺證癥狀無明顯改變,癥候評分較治療前下降低于30%。

總有效率(%)=(臨床控制+顯效+有效)/47×100%

1.6.2 癥狀消失情況 隨訪記錄患者咳嗽、胸悶、咯痰、氣喘等癥狀的消失時間,每日記錄患者的癥狀改善情況,從治療開始計算,記錄到最后一次癥狀出現(xiàn)的時間。

1.6.3 病情程度 在治療前后患者就診和復(fù)查時,運用慢性阻塞性肺疾病評估測試(COPD assessment test TM,CAT)評估患者的病情程度,該量表包括咳嗽、痰、胸悶、爬樓、任何勞動、外出、睡眠、精神共8個問題對患者的日常生活進行評估,全部問題由患者獨自回答,由高資的主治醫(yī)師根據(jù)患者回答情況,填寫1～5分值,癥狀越輕則分值越低,8個問題總和為最終CAT評分,擬定:(1)輕微影響,0～10分;(2)中等影響,11～20分;(3)嚴重影響,21～30分;(4)非常嚴重影響,31～40分。

1.6.4 心肺功能指標(biāo) 在治療前后的第2天,運用心肺運動儀(涵飛醫(yī)療CARDIOVIT CS-200型)對患者的心肺功能指標(biāo)進行評價,由專業(yè)技師向患者詳細講解檢測過程,指導(dǎo)患者完成呼吸動作,運動過程中出現(xiàn)低血壓、重度高血壓、指脈氧≤95%、胸痛發(fā)作等情況時需終止運動,記錄攝氧效率斜率(oxygen uptake efficiency slop,OUES)、峰值公斤攝氧量(peak oxygen uptake,peak VO2/kg)、峰值功率(peak load,PL)的水平,檢查過程中需患者密切配合完成檢查,每個數(shù)據(jù)至少獲得3個有效數(shù)據(jù),取可接受結(jié)果中最佳值作為最終數(shù)據(jù)。

1.6.5 血漿指標(biāo) 在治療前后的第2天,患者于本院檢驗科進行外周血標(biāo)本檢查,運用血液分析儀(希森美康XN2000型)測定患者的紅細胞分布寬度(red blood cell width,RDW)、中性粒細胞和淋巴細胞的水平,計算中性粒細胞和淋巴細胞的比值(ratio of neutrophils to lymphocytes,NLR);將3 mL的外周血標(biāo)本經(jīng)離心后保留上層血漿,置于酶標(biāo)儀(貝克曼DTX 880/800型)上,采用酶聯(lián)免疫法測定血漿中D-二聚體的水平,試劑盒購自深圳邁瑞公司。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 患者治療效果比較

與對照組的總有效率對比,治療組治療14天的總有效率更高,經(jīng)χ2檢驗,組間的差異顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組慢阻肺合并肺動脈高壓患者的總有效率對比(例數(shù))

2.2 患者主要癥狀消失情況比較

治療組患者咳嗽、胸悶、咯痰、氣喘消失時間均低于對照組,經(jīng)t檢驗,組間的差異明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組慢阻肺合并肺動脈高壓患者的咳嗽、胸悶、咯痰、氣喘消失時間對比

2.3 患者的病情程度比較比較

治療前兩組的CAT分級無明顯差異(P>0.05);兩組治療后的CAT分級顯著好轉(zhuǎn),治療組較對照組好轉(zhuǎn)更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 兩組慢阻肺合并肺動脈高壓患者的CAT分級對比[例數(shù)(%)]

2.4 患者的心肺功能比較

治療前兩組的OUES、peak VO2/kg、PL無明顯差異(P>0.05);兩組治療后的OUES、peak VO2/kg、PL均高于治療前(P<0.05);治療后治療組的OUES、peak VO2/kg、PL高于對照組,經(jīng)t檢驗,組間差異顯著(P<0.05)。見表4。

表4 兩組慢阻肺合并肺動脈高壓患者的OUES、peak VO2/kg、PL比較

2.5 患者的血液指標(biāo)比較

治療前兩組的RDW、NLR、D-二聚體無明顯差異(P>0.05);兩組治療后的RDW、NLR、D-二聚體均低于治療前(P<0.05);治療組治療后的RDW、NLR、D-二聚體低于對照組,經(jīng)t檢驗,組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

見表5。

表5 兩組慢阻肺合并肺動脈高壓患者的RDW、NLR、D-二聚體比較

3 討論

肺動脈高壓是指肺血管阻力進行性升高而引起的肺血管壓力增強的綜合征,是導(dǎo)致肺心病的關(guān)鍵環(huán)節(jié),發(fā)病機制尚未完全明了,可發(fā)生于慢阻肺各個階段,尤其是慢阻肺晚期患者,有統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn),慢阻肺合并肺動脈高壓的發(fā)生率可高達60%[9]。慢阻肺發(fā)展過程中,肺泡肺血管受到損傷,可導(dǎo)致通氣血流比例嚴重失衡,引起低氧血癥,肺血管長期缺血缺氧,引起血管收縮,形成肺動脈高壓[10]。由于肺動脈高壓在臨床的癥狀無特異性,容易被患者或醫(yī)生忽略,造成治療延誤使病情進一步加重。

近年來,隨著人們對該病認識的增強,慢阻肺合并肺動脈高壓的主要病位在肺,與脾、腎關(guān)系密切,虛、痰、瘀是該病發(fā)生發(fā)展的根本病因[11]。慢阻肺日久導(dǎo)致正氣虧虛,無法抵御外邪,易受風(fēng)邪、寒邪等侵襲,中醫(yī)認為氣為血之帥,氣能載血行血,肺氣虧虛,則氣血運行發(fā)生障礙,導(dǎo)致氣滯血瘀;血液運行不暢,內(nèi)生瘀血,造成肺脈痹阻,氣血無法運行全身,進一步加重氣血虧虛;腎乃后天之本,肺氣虧虛日久,可造成腎氣虧虛,腎不納氣,加重氣促喘息等癥;同時正氣虧虛可導(dǎo)致津液運行不暢,日久形成痰飲,痰飲阻礙氣機運行,進一步加重津液輸布,共同導(dǎo)致血行不暢,形成痰濁、瘀血,痰瘀互搏,互相影響,形成惡性循環(huán)[12]。筆者認為慢阻肺合并肺動脈高壓多因感受外毒,導(dǎo)致肺失宣降,氣血運行失常,內(nèi)生痰瘀,久之成毒,導(dǎo)致氣血生化障礙,正氣虧損,外邪易乘虛犯肺,促進內(nèi)毒侵犯,加重正氣虧虛,形成痰、瘀、毒互結(jié)、正氣虧虛的病理狀態(tài),該病以痰熱蘊肺證為主要證型,脾失健運,肺氣郁滯,津液不化等,共同導(dǎo)致痰熱的產(chǎn)生,久之脾失運化,肺失肅降,腎失蒸騰,導(dǎo)致痰熱蘊結(jié),肺絡(luò)痹阻,肺氣上逆,痰熱作為重要病理產(chǎn)物,貫穿該病始終[13]。

本文首先選用自擬解毒祛瘀方治療,以金銀花、葛根為君藥,能清熱解毒,借助葛根發(fā)散之力,承載諸藥之力透達表里,以發(fā)揮毒瘀并祛之效;虎杖、連翹、炒梔子用作臣藥,虎杖能助君藥清熱解毒之效,還能止咳祛痰,散瘀止痛;連翹能清熱解毒,散結(jié)消腫,疏風(fēng)散熱;炒梔子能清熱利尿,涼血解毒。其余藥用作佐使藥,赤芍能清熱散瘀,涼血止痛;地龍能清肺平喘、清熱,通經(jīng)活絡(luò);薤白能行氣導(dǎo)滯,通陽散結(jié);絲瓜絡(luò)能活血通經(jīng),祛風(fēng);浙貝母能清熱解毒,散結(jié)祛痰;紅花、桃仁、丹參能活血祛瘀,通經(jīng)止痛;甘草能調(diào)和諸藥,補中益氣。全方合用,清熱解毒,活血祛瘀,清肺平喘,祛痰消腫,行氣導(dǎo)滯,痰、瘀、毒得除,癥狀得解。同時本研究聯(lián)合自擬清肺膏穴位貼敷治療,自擬清肺膏中葶藶子大寒,能瀉肺排除;地龍、黃芩加強清熱宣肺,祛痰化飲之效;麻黃能宣肺平喘,乳香、甘遂能開竅活絡(luò),通經(jīng)走竄;并以穴位貼敷的方式,將藥餅貼敷于雙側(cè)肺俞、定喘及大椎、膻中、天突等數(shù)學(xué),經(jīng)皮下滲透,促使藥物吸收,發(fā)揮藥物、經(jīng)絡(luò)雙重功效,進一步調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng),調(diào)節(jié)支氣管平滑肌功能,緩解炎癥介質(zhì)的釋放,促進局部血液循環(huán),提高機體抗病能力[14]。

本文結(jié)果顯示,治療組總有效率明顯高于對照組,且咳嗽、胸悶、咯痰、氣喘的消失時間低于對照組,CAT分級的改善程度優(yōu)于對照組。提示,中醫(yī)解毒祛瘀法綜合可顯著提高慢阻肺合并肺動脈高壓的療效,提高癥狀的改善效率,進一步減輕呼吸困難程度。張紅霞等對慢阻肺肺動脈高壓患者聯(lián)合補腎活血祛痰法治療,總有效率達到80.65%,有效減輕了中醫(yī)癥狀和肺動脈高壓,與張紅霞等[15]研究相關(guān),本研究的總有效率95.74%明顯更高。提示,運用中藥湯劑聯(lián)合穴位貼敷治療,有助于提高臨床療效,體現(xiàn)了中醫(yī)綜合療法在提高療效和減輕癥狀上的優(yōu)勢。

心肺功能檢測可用于慢阻肺合并肺動脈高壓患者心肺功能的檢測與評估,具有無創(chuàng)、可重復(fù)性,能客觀反映患者的病情狀態(tài),對指導(dǎo)臨床具有積極意義[16]。本研究選取OUES、peak VO2/kg、PL等更能反映慢阻肺合并肺動脈高壓患者心肺功能的指標(biāo),而非單純的肺功能指標(biāo)。本文顯示,治療后治療組的OUES、peak VO2/kg、PL高于對照組。結(jié)果提示,中醫(yī)解毒祛瘀法可顯著改善慢阻肺合并肺動脈高壓患者的心肺功能,進一步肯定了中醫(yī)解毒祛瘀法再控制病情,提高患者心肺功能的優(yōu)勢。

NLR能反映機體淋巴細胞、中性粒細胞活性的指標(biāo),可用于慢阻肺合并肺動脈高壓患者全身炎癥性病變程度的評估[17]。RDW與慢阻肺嚴重程度及預(yù)后密切相關(guān),慢阻肺患者長期缺血缺氧引起神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活,多種炎癥因子的釋放可造成RDW升高[18]。D二聚體是機體血液凝血功能的常用標(biāo)志物,其水平升高表明血液處于高凝狀態(tài),血液循環(huán)功能發(fā)生障礙。本研究從分子水平角度,探討中醫(yī)解毒祛瘀發(fā)揮療效的作用機制[19]。本文結(jié)果顯示,治療組治療后的RDW、NLR、D-二聚體低于對照組。提示,中醫(yī)解毒祛瘀法可能通過降低全身炎癥反應(yīng),減輕血液高凝狀態(tài)等方面,控制慢阻肺合并肺動脈高壓的病情,提高臨床治療效果,其作用機制還有待進一步臨床研究驗證。

綜上所述,中醫(yī)解毒祛瘀法綜合提現(xiàn)了中醫(yī)“雜合以治”的優(yōu)勢,根據(jù)慢阻肺合并肺動脈高壓的基本特點及辨證特點,選取中藥湯劑和穴位貼敷相結(jié)合的方式,顯著提高了慢阻肺合并肺動脈高壓的療效,提高癥狀改善效率,進一步減輕病情程度,提高患者的心肺功能,可能與降低炎癥反應(yīng)和血液高凝狀態(tài)有關(guān)。