姚鈺寧 郝同 托托 曹克剛

偏頭痛是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾病,臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作、一側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性的劇烈頭痛,可合并自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙如惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀,約1/3患者在發(fā)病前可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)先兆癥狀[1-2]。偏頭痛分為急性期和間歇期,間歇期以預(yù)防為主[3]。偏頭痛屬于中醫(yī)“頭痛”“頭風(fēng)”范疇,間歇期偏頭痛多屬內(nèi)傷頭痛,與肝的功能密切相關(guān),實(shí)者多屬肝風(fēng)上擾,可兼有火、痰、瘀;虛者多屬肝血虧虛,可具有氣虛或虛損及腎的表現(xiàn)。中醫(yī)藥貼敷防治偏頭痛歷史悠久,唐代《備急千金要方》《千金翼方》中已有貼敷治療頭痛的記載。本研究對(duì)29例間歇期偏頭痛患者進(jìn)行涌泉穴中藥貼敷治療,探討其臨床療效與安全性,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2019年1月至2019年12月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院腦病科的58例間歇期偏頭痛患者為研究對(duì)象。通過(guò)隨機(jī)信封將患者納入治療組和對(duì)照組,每組各29例。治療組男性7例,女性22例;年齡25～57歲;病程2～40年,平均(10.93±9.21)年;每月頭痛發(fā)作天數(shù)(4.21±2.37)天,每月頭痛發(fā)作次數(shù)(3.79±1.92)次;對(duì)照組男性7例,女性22例;年齡25～64歲,平均(36.00±11.46)歲;病程2～40年,平均(13.03±10.19)年;每月頭痛發(fā)作天數(shù)(4.76±2.61)天,每月頭痛發(fā)作次數(shù)(4.28±2.00)次。兩組在男女比、年齡、病程、頭痛發(fā)作頻率、時(shí)間、程度上比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過(guò)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院倫理審查(審批號(hào):DZMEC-KY-2019-28)。

1.2 藥物組成和制備

本研究使用的涌泉穴中藥貼敷藥物組成為:川芎0.25 g、白芷0.25 g、吳茱萸0.25 g、牛膝0.25 g、薄荷油0.1 g,加入適量醋及適量水溶性氮酮。制備方法:將川芎、白芷、吳茱萸及牛膝等比烘干并研成細(xì)末,過(guò)80目篩后混勻,裝瓶備用。使用時(shí)取藥末1 g以0.1 g薄荷油及醋、水溶性氮酮適量調(diào)成膏狀,以真空包裝機(jī)密封陰涼處保存。

本研究使用的安慰劑由面粉、食用色素、純凈水組成,制備時(shí)將上述材料混合,以真空包裝機(jī)密封陰涼處保存。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合《國(guó)際頭痛疾病分類(lèi)(第3版)》中有典型先兆的偏頭痛和無(wú)先兆的偏頭痛間歇期診斷標(biāo)準(zhǔn)[16];(2)符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》頭痛病診斷標(biāo)準(zhǔn)[17];(3)年齡18～65歲者(包括18歲和65歲),偏頭痛首次發(fā)病時(shí)間≤50歲;(4)有1年以上偏頭痛病史,有3個(gè)月病史記錄;(5)偏頭痛發(fā)作1～6次/月,其他類(lèi)型頭痛不超過(guò)6天/月;(6)患者本人自愿參加并簽署或由其直系親屬代簽知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)每月頭痛天數(shù)大于或等于15天;(2)合并心血管、肝、腎、消化、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;(3)有癲癇、中風(fēng)或其他神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病史或精神病史;(4)經(jīng)檢查證實(shí)為器質(zhì)性疾病,如蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血、腦梗塞、血管畸形、動(dòng)脈炎、高血壓、動(dòng)脈硬化等疾病引起的頭痛;(4)不能理解或記錄頭痛情況的,不能配合醫(yī)生治療,依從性可能差者(即不能堅(jiān)持治療)及難以完成療效評(píng)估;(5)孕婦及哺乳期婦女;(6)正在參加其它臨床試驗(yàn)。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)病人自行退出;(2)失訪;(3)因依從性差、嚴(yán)重不良事件等,由研究者令其退出。

1.6 治療方法

納入研究后兩組患者頭痛發(fā)作劇烈時(shí)都可以服用沒(méi)有預(yù)防作用的止痛劑,在此基礎(chǔ)上,對(duì)治療組采用涌泉穴中藥貼敷治療,對(duì)照組使用安慰劑。使用方法為:將真空包裝的涌泉穴中藥貼敷或安慰劑取出,置于貼敷膠布中央,貼敷于足底涌泉穴位置,5次/周,每次貼敷4～6小時(shí)取下。兩組患者均接受連續(xù)4周的治療。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 頭痛發(fā)作頻率 本研究以每月頭痛發(fā)作天數(shù)為主要療效指標(biāo),每月頭痛發(fā)作天數(shù)減半率及每月頭痛發(fā)作次數(shù)為次要療效指標(biāo),評(píng)價(jià)頭痛發(fā)作頻率變化情況。在記錄時(shí),當(dāng)頭痛由于睡眠、治療臨時(shí)減輕或有效緩解而在48小時(shí)以?xún)?nèi)再次發(fā)作者,均視為1次發(fā)作。頭痛天數(shù)與基線相比減少一半或以上計(jì)為頭痛發(fā)作天數(shù)減半,其人數(shù)占總數(shù)比率為頭痛發(fā)作天數(shù)減半率。

1.7.2 頭痛發(fā)作時(shí)間 記錄患者每月頭痛發(fā)作總時(shí)間,每次頭痛的持續(xù)時(shí)間為頭痛發(fā)作開(kāi)始時(shí)間至停止時(shí)間,如果患者疼痛時(shí)入睡,到醒來(lái)時(shí)頭痛已消失,則醒來(lái)的時(shí)間為頭痛停止的時(shí)間。

1.7.3 頭痛發(fā)作程度 記錄患者在治療及隨訪期間視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale,VAS),由醫(yī)師記錄患者選擇的評(píng)分。記錄患者止痛劑使用次數(shù)。

1.7.4 偏頭痛PRO量表評(píng)分 偏頭痛PRO量表是強(qiáng)調(diào)偏頭痛患者主觀感受的偏頭痛評(píng)價(jià)量表,包括頭痛情況、軀體癥狀、精神心理狀態(tài)及功能狀態(tài)評(píng)分4個(gè)維度。記錄患者在治療及隨訪期間偏頭痛PRO量表各維度評(píng)分及總分。

1.7.5 藥物安全性 記錄患者治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 頭痛發(fā)作頻率比較

本研究以每月頭痛發(fā)作天數(shù)為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo),每月頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛發(fā)作天數(shù)減半率為次要療效指標(biāo)。每月頭痛發(fā)作天數(shù)和每月頭痛發(fā)作次數(shù)在治療后均顯著下降,治療組比對(duì)照組下降更多,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),隨訪期與治療前相比,每月頭痛發(fā)作天數(shù)和每月頭痛發(fā)作次數(shù)均顯著下降,但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。治療組的頭痛發(fā)作天數(shù)減半率在治療4周后高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但差異未持續(xù)至隨訪期(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者頭痛發(fā)作頻率比較

表2 兩組患者的頭痛發(fā)作天數(shù)減半率比較(天,%)

2.2 頭痛發(fā)作時(shí)間比較

治療后,治療組的頭痛發(fā)作時(shí)間較對(duì)照組縮短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),隨訪期兩組患者的頭痛發(fā)作時(shí)間均較治療前縮短(P<0.05),但兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者頭痛發(fā)作時(shí)間比較小時(shí))

2.3 頭痛發(fā)作程度比較

治療后及隨訪期,治療組的VAS評(píng)分顯著下降(P<0.05),治療組比對(duì)照組下降更多,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后,治療組止痛劑使用次數(shù)無(wú)明顯下降(P>0.05),隨訪期比治療前,兩組止痛劑使用次數(shù)存在下降(P<0.05),但治療組和對(duì)照組的止痛劑使用次數(shù)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組頭痛發(fā)作程度比較

2.4 偏頭痛PRO量表評(píng)分

偏頭痛PRO量表中,兩組頭痛情況評(píng)分在治療后及隨訪期顯著下降,治療組比對(duì)照組下降更明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組軀體癥狀評(píng)分在治療前基線不齊,治療組在治療4周后及隨訪期均有軀體癥狀評(píng)分下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后及隨訪期治療組精神心理狀態(tài)評(píng)分比對(duì)照組下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組功能狀態(tài)評(píng)分在治療前基線不齊,在治療后及隨訪期顯著提高(P<0.05),對(duì)照組功能狀態(tài)評(píng)分在治療后存在提高(P<0.05),但未持續(xù)至隨訪期(P>0.05)。治療組評(píng)分總分在治療后及隨訪期顯著下降(P<0.05),對(duì)照組無(wú)明顯下降(P>0.05),治療組比對(duì)照組下降更顯著,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 偏頭痛PRO量表評(píng)分比較分)

2.5 安全性評(píng)價(jià)

本研究進(jìn)行期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)報(bào)道,考慮該涌泉貼敷具有安全性。

3 討論

偏頭痛是最常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,被世界衛(wèi)生組織列為全球第二大致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[4]和第三大流行疾病,困擾著全世界約15%的人口[5]。導(dǎo)致嚴(yán)重的缺勤、誤工、誤產(chǎn)[6-7],其發(fā)病年齡主要在10～14歲和22～44歲[8],同時(shí)與腦血管病、焦慮、抑郁等精神疾病密切相關(guān)[9-12],其防治已成為目前醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)任務(wù)之一。

偏頭痛具有發(fā)作—緩解的臨床特點(diǎn),在間歇期的治療以預(yù)防為主[3],西藥以鈣離子拮抗劑、抗癲癇藥、抗抑郁藥等治療為主,但是目前的治療在療效及安全性方面仍存在一定局限。中醫(yī)藥能夠明顯減輕偏頭痛程度,預(yù)防偏頭痛發(fā)作[13],且無(wú)明顯毒副反應(yīng)[14],基于臨床經(jīng)驗(yàn),中藥貼敷治療偏頭痛具有較好的療效及安全性,且具有患者可及性及接受度高、價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì),因此尋找應(yīng)用于偏頭痛防治的足底貼敷中藥制劑,是偏頭痛臨床研究的重要方向。

偏頭痛屬中醫(yī)“頭痛”“頭風(fēng)”等,中醫(yī)藥治療偏頭痛歷史悠久。在中醫(yī)的認(rèn)識(shí)中,頭為“諸陽(yáng)之會(huì)” “清陽(yáng)之府”,在《靈樞·終始》[15]中便有“病在頭者取之足”之說(shuō),《素問(wèn)·五臟生成篇》認(rèn)為“頭痛巔疾,下虛上實(shí),過(guò)在足少陰巨陽(yáng)甚則入腎”[16],《針灸聚英·肘后歌》提出“頂心頭痛眼不開(kāi),涌泉下針定安泰”[17],清代陳士鐸認(rèn)為“如人病頭痛者,人以為風(fēng)在頭,不知非風(fēng)也,亦腎水不足而邪火沖于腦法當(dāng)大補(bǔ)腎水,而頭痛頭暈自除”[18],皆為“上病下治”理論的闡發(fā),后世逐步發(fā)現(xiàn)并肯定了“頭痛醫(yī)腳”這一治療思路。涌泉穴是位于雙足的腎經(jīng)要穴,對(duì)涌泉穴的刺激可調(diào)整足少陰經(jīng)氣,治療頭痛。

《理瀹駢文》:“外治之理,即內(nèi)治之理,外治之藥,亦即內(nèi)治之藥,所異者法耳。”[19]中藥貼敷的給藥是以經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)為基礎(chǔ),于體表腧穴給藥,經(jīng)皮膚吸收,并刺激穴位,激發(fā)經(jīng)氣,疏通氣血,從而對(duì)臟腑功能進(jìn)行調(diào)節(jié),從而達(dá)到扶正祛邪的目的。本研究中選用的方劑具有活血祛風(fēng)、溫經(jīng)止痛的功效,同時(shí)首次外用牛膝與薄荷配伍,上下同治,用于治療偏頭痛之寒凝血瘀證。團(tuán)隊(duì)前期對(duì)口服該藥物進(jìn)行了機(jī)制和療效研究:該方劑可調(diào)整腦部血管舒縮功能,抑減弱或阻斷疼痛刺激在中樞神經(jīng)的傳導(dǎo),發(fā)揮治療偏頭痛的作用[20-23]。2項(xiàng)臨床研究均證明口服該方劑能有效預(yù)防偏頭痛[24]。

本研究將臨床具有確切有效性的口服藥物,改進(jìn)組方和制劑,制成外用貼敷,對(duì)提高使用藥物的便捷性和安全性進(jìn)行了探索。依據(jù)中醫(yī)古籍中的理論,將“病在頭者取之足”的理論應(yīng)用于中藥外治法,豐富了偏頭痛的中醫(yī)病機(jī)及防治理論。偏頭痛的間歇期治療以口服藥物為主,本研究采用“內(nèi)病外治”“上病下治”的方法,將涌泉穴貼敷應(yīng)用于偏頭痛的治療,突破了內(nèi)服法治療偏頭痛的局限,豐富了中醫(yī)外治法的內(nèi)容。

本研究顯示,涌泉穴中藥貼敷能有效預(yù)防偏頭痛,且具有良好的安全性。但是在研究中也發(fā)現(xiàn)了以下問(wèn)題。首先,研究中部分療效指標(biāo)的改善作用未持續(xù)至隨訪期,研究者考慮涌泉穴中藥貼敷可能存在療效依賴(lài),但也可能與研究周期較短、樣本量較小有關(guān);其次,研究應(yīng)用的貼敷藥物由于未添加防腐成分,雖然已采用真空保存,但仍存在藥物變質(zhì)無(wú)法長(zhǎng)期保存的問(wèn)題;第三,本研究采用面粉添加食用色素香精的方法制備安慰劑,其保質(zhì)期較藥物更短,導(dǎo)致了患者需要每周到醫(yī)院領(lǐng)取藥物的問(wèn)題,可能給患者造成不便,影響依從性。

針對(duì)以上問(wèn)題,在后續(xù)的研究中,可進(jìn)一步完善藥物及安慰劑制劑方法,添加安全的防腐成分,以便研究開(kāi)展與臨床應(yīng)用。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面,可參考《國(guó)際偏頭痛臨床試驗(yàn)指南》中對(duì)口服藥物預(yù)防偏頭痛療效評(píng)價(jià)研究方法的推薦,進(jìn)行干預(yù)3個(gè)月、隨訪1個(gè)月的臨床研究,進(jìn)行多中心、更大樣本量的試驗(yàn),明確涌泉貼敷預(yù)防偏頭痛的療效及安全性,最終服務(wù)臨床。