陳君亮 歐陽振福 李曉陽 鐘健平 陳良成 廖聲有

江西省安遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院 342100

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)為所有肺癌類型中的最常見病理類型,同時(shí)還是全球范圍內(nèi)疾病死亡率居于首位的一種癌癥;針對(duì)處于晚期階段的NSCLC患者而言,通常已喪失實(shí)施根治性手術(shù)的最佳時(shí)機(jī),可供選擇的治療方案較少,主要有免疫治療、靶向治療及放、化療等。支氣管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(BACE)是對(duì)肺癌患者實(shí)施姑息治療的一種常用手段,且多用于已失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)的中晚期肺癌患者,支氣管動(dòng)脈為肺癌患者的核心供血?jiǎng)用},BACE借助“首過效應(yīng)”,能夠使局部藥物濃度明顯增加,故有助于治療效果的提高,并且在毒副作用上,要輕于或少于全身化療[1]?？ㄈ鹄閱慰?其實(shí)為一種較常用的抗免疫抑制性分子程序性死亡受體1(PD-1)單抗,多用于復(fù)發(fā)性晚期實(shí)體惡性腫瘤的后線治療,經(jīng)臨床應(yīng)用實(shí)踐證實(shí)[2-3],此藥不僅能夠促進(jìn)疾病控制率(DCR)的提高,而且還能夠延長患者的總生存期(OS)。當(dāng)前,有關(guān)將BACE與卡瑞利珠單抗相聯(lián)合的研究相對(duì)較少,且總體療效尚未得到廣泛驗(yàn)證,對(duì)此,本文圍繞本院收治的晚期NSCLC患者,采用此種聯(lián)合方案進(jìn)行治療,就其效果與價(jià)值進(jìn)行評(píng)定,現(xiàn)剖析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年8月本院收治的晚期NSCLC患者60例作為研究對(duì)象,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組(30例)與觀察組(30例),兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究已得到醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者對(duì)本次研究均知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)都經(jīng)NSCLC病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診;(2)TNM分期均為Ⅳ期;(3)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)[4]評(píng)分均≤2分;(4)能夠通過影像學(xué)觀察或者療效評(píng)價(jià)的病灶,且至少≥1個(gè);(5)預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月;(6)經(jīng)肝腎、凝血、心電圖、尿常規(guī)等檢查,均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有難以控制的糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病;(2)存在出血傾向,正給予抗凝治療;(3)合并有免疫系統(tǒng)疾病;(4)近期有活動(dòng)性心腦血管史(6個(gè)月內(nèi));(5)存在腦轉(zhuǎn)移、重要血管存在嚴(yán)重侵襲;(6)近期有重大手術(shù)治療經(jīng)歷(1個(gè)月內(nèi));(7)患精神疾病、認(rèn)知障礙或合并有其他部位腫瘤。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法 兩組術(shù)前開展血常規(guī)、凝血功能等檢查,且禁食8h、禁飲4h。對(duì)照組實(shí)施BACE。先行CT平掃及增強(qiáng)掃描,對(duì)腫瘤的具體位置、大小及周圍血供、支氣管動(dòng)脈走行等情況加以明確,采用利多卡因局麻,實(shí)施經(jīng)皮右側(cè)股動(dòng)脈穿刺(改良Seldinger技術(shù)),把事先準(zhǔn)備好的5F豬尾導(dǎo)管(日本Terumo)經(jīng)5F血管鞘,置入到主動(dòng)脈,實(shí)施胸主動(dòng)脈造影操作,然后再將5F-Cobra導(dǎo)管(日本Terumo)置入,實(shí)施支氣管動(dòng)脈血管造影,對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行準(zhǔn)確識(shí)別。若腫瘤的供血?jiǎng)用}難以明確,可實(shí)施胸內(nèi)、肋間動(dòng)脈血管造影明確腫瘤的供血?jiǎng)用}。經(jīng)同軸親水導(dǎo)絲,把2.6F微導(dǎo)管置入,直至腫瘤供血?jiǎng)用}當(dāng)中,灌注紫杉醇注射液(無錫紫杉藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字 H20067344,規(guī)格:5ml∶30mg×1支)、卡鉑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20044177,規(guī)格:50mg);完成灌注后,把微球(300～500μm)注入腫瘤血管中,直到對(duì)比劑反流。于透視監(jiān)控下,用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞操作,完成手術(shù)后,拔除導(dǎo)管、血管鞘,用紗布對(duì)穿刺點(diǎn)進(jìn)行包扎,每3周治療1次,3周為1個(gè)周期,共計(jì)4個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用卡瑞利珠單抗(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字S20190027,規(guī)格:200mg)靜注,200mg/次,每3周用1次,連續(xù)4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) (1)近期療效。在治療4周期時(shí),依據(jù)實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[5]實(shí)施評(píng)定,若目標(biāo)病灶都已經(jīng)消失,或者縮小到短軸<10mm,并且維持時(shí)間>4周,即完全緩解;如果目標(biāo)病灶直徑綜合與基線相比,減少≥30%,持續(xù)時(shí)間>4周,即部分緩解;若目標(biāo)病灶最大直徑的綜合與基線相比較,增加≥20%,或有新病灶出現(xiàn),即進(jìn)展;如果目標(biāo)病灶的變化位于部分緩解與進(jìn)展之間,即穩(wěn)定?？傆行?(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)細(xì)胞免疫功能。分別在治療前及治療4個(gè)周期時(shí),采集兩組空腹靜脈血5ml,加入抗CD4、CD8單克隆抗體,于避光環(huán)境下持續(xù)孵育30min,離心操作,舍棄上清液,實(shí)施PBS洗滌,采用多聚甲醛(1%)進(jìn)行定容,再用細(xì)胞濾網(wǎng)(300目)進(jìn)行過濾,避光保存,用陰性對(duì)照管設(shè)門,然后采用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)對(duì)CD4+、 CD8+T淋巴細(xì)胞占比進(jìn)行測(cè)定,且計(jì)算CD4+/CD8+比值。(3)不良反應(yīng)。如白細(xì)胞減少、發(fā)熱、貧血及胃腸道反應(yīng)等。(4)遠(yuǎn)期療效。隨訪48周,記錄生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0展開數(shù)據(jù)處理,計(jì)量資料由均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料由百分率表示,行χ2檢驗(yàn);兩組遠(yuǎn)期生存情況用Kaplan-Meier展開分析,用Log-rank對(duì)兩組生存曲線進(jìn)行檢驗(yàn),P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.444,P=0.035<0.05),見表2。

表2 兩組近期療效比較

2.2 兩組細(xì)胞免疫功能對(duì)比 治療前,兩組CD8+、CD4+T淋巴細(xì)胞占比以及CD4+/CD8+比值比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組CD4+T淋巴細(xì)胞占比、CD4+/CD8+比值均高于治療前,且觀察組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),CD8+T淋巴細(xì)胞占比均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.416,P=0.518>0.05),見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.4 兩組遠(yuǎn)期療效對(duì)比 開展48周隨訪,觀察組、對(duì)照組中位生存時(shí)間分別為10.0個(gè)月(95%CI:0.893～3.106)、6.0個(gè)月(95%CI:0.321～1.118)。通過Log-rank檢驗(yàn)得知,兩組Kaplan-Meier曲線對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.317,P<0.05),見圖1。

圖1 兩組遠(yuǎn)期生存情況

3 討論

據(jù)相關(guān)報(bào)道[6]得知,NSCLC在整個(gè)肺癌中的比重約85%,放化療、手術(shù)切除是治療此病的常用手段,Ⅰa期患者的5年生存率為50%,而Ⅳ期<1%。因肺癌早期階段癥狀缺乏特異性,許多患者就診時(shí)已處于中晚期,此時(shí)再采用放化療治療效果不理想。因此,迫切需要找尋一種更為妥當(dāng)、實(shí)用的新治療手段。

針對(duì)中晚期NSCLC患者,臨床多采用介入治療手段,此方法具有諸多優(yōu)點(diǎn),如微創(chuàng)、并發(fā)癥少及患者易耐受等。BACE最早用于治療咯血,而隨著其適應(yīng)證的持續(xù)擴(kuò)展,當(dāng)前,已用于肺癌的治療。需指出的是,BACE能夠?qū)⒒熕幬镌谀[瘤處相應(yīng)作用時(shí)間的延長,促進(jìn)治療區(qū)域內(nèi)藥物濃度的提高,因而可以更好、更全面地殺死腫瘤細(xì)胞[7];另外,其還可以抑制腫瘤供血?jiǎng)用}血流,使腫瘤處于一種缺血狀態(tài),進(jìn)而逐漸壞死,故用于肺癌咯血患者的治療時(shí),能夠達(dá)到理想的止血效果[8]。有報(bào)道[9]對(duì)于處于Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC患者采用BACE進(jìn)行治療,得知其DCR、OS分別是59.2%、16個(gè)月。需強(qiáng)調(diào)的是,肺癌細(xì)胞多對(duì)支氣管腔內(nèi)或者周圍進(jìn)行浸潤,而對(duì)于支氣管黏膜的血供來講,多賴于支氣管動(dòng)脈,此種解剖關(guān)系為BACE治療奠定了根基;因正常動(dòng)脈血流能夠使靶區(qū)藥物濃度快速降低,使其作用時(shí)間縮短,故對(duì)抗腫瘤效果造成影響;而化療栓塞則能夠促進(jìn)藥物作用時(shí)間與濃度的提高,且還能阻斷腫瘤血液供應(yīng),故可達(dá)到增強(qiáng)抗腫瘤效果的目的。

近年,在腫瘤領(lǐng)域,免疫治療日漸成為研究的重、熱點(diǎn),解除免疫逃逸同樣成為促進(jìn)腫瘤預(yù)后得以改善的新思路。PD-1/程序性死亡配體(PD-L1)通路為腫瘤免疫逃逸的常見機(jī)制,當(dāng)PD-1被激活后,能夠抑制機(jī)體免疫應(yīng)答的敏感性,使腫瘤出現(xiàn)免疫逃逸,因此,將此通路阻斷可當(dāng)作治療腫瘤的新途徑[10]。卡瑞利珠單抗為一種抗PD-1單抗,當(dāng)前,其已在晚期膽道癌、難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤等疾病治療中得到應(yīng)用,且效果理想[11-12]。但關(guān)于其與BACE聯(lián)合用于NSCLC治療的報(bào)道較少,故本文就此進(jìn)行探討。

需指出的是,由T細(xì)胞所介導(dǎo)的細(xì)胞免疫,為整個(gè)機(jī)體抗腫瘤免疫系統(tǒng)當(dāng)中的關(guān)鍵構(gòu)成,當(dāng)其功能或者亞群數(shù)量發(fā)生改變時(shí),會(huì)引發(fā)免疫功能紊亂[13]。T細(xì)胞中的CD4+細(xì)胞亞群能夠釋放大量淋巴因子,強(qiáng)化免疫應(yīng)答過程,并且還能促進(jìn)免疫細(xì)胞的活化,最終可達(dá)到抗腫瘤的效能;對(duì)于CD8+細(xì)胞亞群來考量,其能夠釋放大量抑制因子,負(fù)向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),抑制CD4+細(xì)胞功能,加快腫瘤細(xì)胞增殖速度;而CD4+/CD8+比值能夠反映細(xì)胞免疫平衡狀態(tài)[14]。有研究[15]發(fā)現(xiàn),NSCLC患者的細(xì)胞免疫通常會(huì)處在一種抑制狀態(tài),并且在治療后,其CD4+細(xì)胞亞群會(huì)持續(xù)下降,而CD8+細(xì)胞亞群不斷升高,加速腫瘤的惡化與轉(zhuǎn)移。從本文結(jié)果可知,觀察組治療總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后CD4+T淋巴細(xì)胞占比、CD4+/CD8+比值高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),CD8+T淋巴細(xì)胞占比低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪48周時(shí),觀察組中位生存時(shí)間是10.0個(gè)月,對(duì)照組為6.0個(gè)月;經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)得知,兩組Kaplan-Meier曲線對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明在BACE聯(lián)合給予卡瑞利珠單抗治療有助于提高近、遠(yuǎn)期療效以及改善細(xì)胞免疫功能。另從本文發(fā)現(xiàn),兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示加用卡瑞利珠單抗,不會(huì)明顯增加不良反應(yīng),用藥安全性高。

綜上所述,將BACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗應(yīng)用于晚期NSCLC患者,近、遠(yuǎn)期療效理想,可顯著改善其細(xì)胞免疫功能,并且安全性好,值得臨床推廣。