南 杰

天津市西青醫(yī)院檢驗科 300380

甲狀腺癌當前在臨床上非常常見,為內分泌系統(tǒng)的常見惡性腫瘤之一。甲狀腺癌多數(shù)具有手術指征,手術根治率比較高,能有效提高患者的生存率,但是很多患者伴隨有高復發(fā)與高轉移等生物學特征,嚴重影響了患者的預后[1]。隨著醫(yī)療微創(chuàng)技術、病理活檢技術、腫瘤標志物檢測技術的快速發(fā)展,多數(shù)惡性腫瘤患者能夠實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療[2]。但是由于甲狀腺癌臨床表現(xiàn)特異性差、解剖部位隱匿、腫瘤標志物特異性不強等原因,導致早期診斷比較困難,容易出現(xiàn)漏診與誤診情況,也很難預測患者的預后[3]。當前研究表明,在多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中常伴隨有炎性反應的發(fā)生,同時炎癥因子也會大量釋放。炎癥因子的表達水平與腫瘤患者的臨床特征、預后都存在相關性,炎癥因子表達水平越高,患者臨床特征進展越快,預后相對更差[4-5]。機體炎癥因子的大量異常表達變化主要為中性粒細胞的異常變化所致。淋巴細胞也是機體重要的細胞類型,可調節(jié)機體的免疫功能與炎癥因子的釋放,主要發(fā)揮吞噬病原體和對抗感染作用[6]。不過淋巴細胞對惡性腫瘤的促進與抑制作用不僅取決于宿主/腫瘤相互作用的微環(huán)境,也取決于患者的淋巴細胞相關炎癥指數(shù)的變化[7-8]。本文具體綜述了淋巴細胞相關炎癥指數(shù)對甲狀腺癌的預后研究的進展,希望為甲狀腺癌患者的早期診治提供參考。

1 甲狀腺癌的發(fā)病情況

作為頭頸部最常見的惡性腫瘤,甲狀腺癌在國內外發(fā)病率急劇攀升。分化型甲狀腺癌為甲狀腺癌的主要類型,占甲狀腺癌總人數(shù)的90.0%以上[9],分化型甲狀腺癌的類型也比較多樣,主要包括甲狀腺乳頭狀癌、濾泡狀甲狀腺癌等成,年發(fā)病率為4/10萬。當前部分地區(qū)的甲狀腺癌發(fā)病率已經(jīng)超過卵巢癌,上升為發(fā)病率前5位的惡性腫瘤。多數(shù)甲狀腺癌患者的預后相對比較好,手術根治效果也比較好,5年生存率在90.0%以上,10年生存率可以達到80.0%以上,但是也約有10.0%的甲狀腺癌患者伴有甲狀腺外侵犯,主要侵犯部位為食管、喉、氣管、下咽[10]。出現(xiàn)腺體外侵犯的甲狀腺癌患者手術根治難度大,遠處轉移率在40.0%左右,手術后生活質量受到嚴重影響,10年生存率可下降到40.0%左右[11-12]。

當前對于甲狀腺癌的診斷方法比較多,包括細針穿刺細胞學檢查、X線檢查、CT檢查、頸部彩超檢查、甲狀腺核素掃描、核磁共振掃描等,都存在一定的優(yōu)點與弊端。當前治療甲狀腺癌的方法比較多,手術為主要的治療方法,但是很多患者在術后容易出現(xiàn)聲音嘶啞、進食嗆咳、甲狀旁腺功能低下或喪失等并發(fā)癥,影響患者的日常生活能力,也會導致患者生活質量下降。部分患者術后復發(fā)率與轉移率也比較高,使患者的經(jīng)濟和心理負擔加重。當前有研究顯示,甲狀腺癌患者的手術方式選擇需要結合患者的腫塊分布范圍、淋巴結轉移情況、年齡大小來確定[13-14]。為此明確甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生機制,對于早期診治患者與改善患者的預后具有重要價值。

2 炎癥因子與甲狀腺癌的相關性

2.1 炎癥因子在甲狀腺癌的發(fā)生及發(fā)展中的作用 惡性腫瘤的發(fā)生與慢性炎癥有密切的關系,特別是炎癥生物標志物[C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白細胞介素-1β(IL-1β)等]可以在預測胰腺癌、結腸癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、腎癌、肺癌的發(fā)生與發(fā)展方面具有一定的效果。甲狀腺癌通常具有炎性細胞的浸潤,包括淋巴細胞、巨噬細胞、樹突細胞、肥大細胞等[15]。有研究發(fā)現(xiàn),炎癥因子在甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用。發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌風險與白細胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)呈正相關,與脂聯(lián)素呈負相關[16]。現(xiàn)代研究表明甲狀腺癌的特征性病變是甲狀腺上皮細胞(Thyriod epithelial cells,TEC)嗜酸性變、大淋巴細胞過量浸潤,同時甲狀腺上皮細胞增生呈活躍狀態(tài),細胞核具有異型性,核重疊現(xiàn)象非常常見,可見嗜酸性細胞化生區(qū),核透明呈毛玻璃狀[17]。特別是甲狀腺癌患者合并有甲狀腺炎時,甲狀腺炎病變區(qū)域與惡性腫瘤區(qū)域之間存在不典型增生、上皮細胞過度增生等特征,甲狀腺癌細胞可散在分布于甲狀腺炎病變中。還有研究顯示腫瘤細胞的黏附、新轉移灶形成、細胞外基質降解成為惡性腫瘤轉移或和侵襲中的重要關鍵環(huán)節(jié),而免疫抑制物質—可溶性白細胞介素2受體(soluble interleukin-2 receptor,sIL-2R)等在此過程中發(fā)揮重要作用[18]。也有研究指出癌基因可以激活正常甲狀腺細胞的轉錄前炎癥程序,使得機體出現(xiàn)全身炎性反應,為此炎性生物標志物(CRP、IL-6)可作為多種腫瘤的獨立預后因素[19]。

2.2 淋巴細胞在甲狀腺癌的發(fā)生及發(fā)展中的作用 腫瘤細胞的炎性反應能夠顯著影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展,淋巴細胞是機體重要的免疫細胞,是機體的體液免疫和細胞免疫的基礎,在機體免疫系統(tǒng)發(fā)揮著非常重要的角色,也基本決定著機體的免疫功能狀態(tài)。甲狀腺癌患者多伴隨有細胞毒性淋巴細胞的高表達,患者體內可以檢測到更高水平的CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、Th17細胞、調節(jié)性T細胞(Treg)等,上述細胞可對甲狀腺癌的擴散起抑制作用。現(xiàn)代研究表明,惡性腫瘤被淋巴細胞(特異性免疫系統(tǒng))、巨噬細胞(非特異性免疫系統(tǒng)和)浸潤于病灶的內部及周圍,特異性免疫系統(tǒng)的淋巴細胞可進化為保衛(wèi)系統(tǒng)細胞,然后被同一因素再次刺激時可發(fā)揮記憶功能,從而提供免疫保護作用[20]。特別是在惡性腫瘤的發(fā)生過程中,多伴隨有淋巴細胞減少,可導致機體炎癥細胞因子過量釋放,誘發(fā)炎癥非特異性反應的發(fā)生。

作為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,腫瘤浸潤淋巴細胞(Tumor infiltrating lymphocytes,TILs)及其腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment,TME)可決定腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。腫瘤浸潤淋巴細胞對胰腺癌、肺癌、乳腺癌等一系列惡性腫瘤無病生存時間、總體生存時間、生存率等有重要的預測價值[21]。腫瘤免疫微環(huán)境的改變與腫瘤的發(fā)生和預后相關,也可參與調節(jié)T淋巴細胞的活化和效應功能。目前研究和應用較多的是T細胞免疫檢查點分子-程序性死亡分子-1(Programmed death molecule-1,PD-1)/程序性死亡受體—配體1(Programmed death receptor-ligand 1,PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)[22]。有研究顯示甲狀腺癌中浸潤淋巴細胞分泌的IL-1β可能在癌細胞分化和復制中發(fā)揮了抗腫瘤的作用,甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody,TGAb)對甲狀腺組織的破壞經(jīng)負反饋機制引起腺垂體促甲狀腺素分泌增加,而促甲狀腺素水平與甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生及手術后復發(fā)均有密切關系[23-24]。

3 淋巴細胞相關炎癥指數(shù)與甲狀腺癌的相關性

甲狀腺癌為臨床上非常常見的惡性腫瘤,雖然預后比較好,但是甲狀腺癌在早期癥狀不顯著,很多患者在就診時已處于中晚期,術后復發(fā)率與轉移一直比較高。當前甲狀腺癌的發(fā)生機制還不明確,涉及的病因比較多,也伴隨有炎性反應的異常表達。中性粒細胞/淋巴細胞比值(Neutrophil lymphocyte ratio,NLR)是炎性反應相關的標志物之一,與多種惡性腫瘤的預后關系密切。而甲狀腺癌和炎癥關系非常密切,可能與中性粒細胞/淋巴細胞比值存在相關性,甲狀腺炎可能是甲狀腺癌的癌前病變[25]。當血循環(huán)中的淋巴細胞數(shù)目的減少,導致宿主的抗腫瘤反應下降,從而導致患者疾病惡化。并且中性粒細胞/淋巴細胞比值可影響淋巴細胞的功能,降低其介導的抗腫瘤反應,增加了腫瘤復發(fā)、轉移與惡變的風險。同時中性粒細胞能夠分泌大量的血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF),能促進甲狀腺癌的增殖、侵襲、轉移[26]。當前也有研究表明中性粒細胞/淋巴細胞比值的改變在腫瘤的發(fā)展中有重要的地位,其比值水平下降有利于腫瘤的進展。中性粒細胞/淋巴細胞比值下降可促進腫瘤細胞的增殖和轉移,導致炎癥因子大量釋放,導致患者病情惡化[27]。

作為臨床常用的炎癥標志物,血小板/淋巴細胞比值(Platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)在常規(guī)血液檢測中更加易于檢測與計算,血小板/淋巴細胞比值反映了體內促腫瘤炎癥狀況與抗腫瘤免疫狀況的均衡,可調節(jié)腫瘤細胞的浸潤及擴散能力,影響患者的預后[28]。血小板/淋巴細胞比值是一些惡性腫瘤的不良預后指標,包括乳腺癌、胰腺癌、結直腸癌等[29]。有研究顯示血小板/淋巴細胞比值是甲狀腺癌患者整體生存期的重要預測指標,與浸潤淋巴結的數(shù)量相關,其預測作用優(yōu)于中性粒細胞/淋巴細胞比值[30]。中性粒細胞/淋巴細胞比值可反映機體的全身炎癥反應狀態(tài),可判斷呼吸道感染患者、消化不良反應、卵巢癌患者的病情,也可預測患者的預后。中性粒細胞/淋巴細胞比值可以綜合反映腫瘤患者免疫狀態(tài)與血清炎癥因子的表達水平,可作為很多惡性腫瘤早期診斷的生物標記物[31-32]。當前有學者的研究認為,中性粒細胞/淋巴細胞比值可反映機體的抗腫瘤免疫狀態(tài)平衡狀態(tài)與腫瘤炎癥反應狀態(tài),中性粒細胞/淋巴細胞比值降低也就是淋巴細胞減少、中性粒細胞增多都可以導致上述平衡發(fā)生失衡,誘發(fā)腫瘤的侵襲和轉移。當中性粒細胞數(shù)量降低下時,機體的免疫功能會明顯降低,形成有利于腫瘤復發(fā)的微環(huán)境,導致腫瘤惡變。而中性粒細胞/淋巴細胞比值顯著升高,可促進腫瘤免疫功能恢復正常,提示機體的免疫功能或炎癥狀態(tài)可遏制,從而促進患者預后的改善[33]。特別是中性粒細胞/淋巴細胞比值降低可刺激毛細血管增生,促使機體大量產生活性氧與炎癥因子,可分泌大量的血管內皮生長因子,為腫瘤提供合適的生長環(huán)境,不利于患者預后的改善[34]。

當前研究表明,甲狀腺癌的產生與發(fā)展不僅與遺傳、生活行為存在相關性,也取決于機體的免疫功能狀況與炎癥功能狀況[35]。特別是當機體免疫功能下降時,伴隨有大量炎癥因子的釋放,可導致一些良性組織出現(xiàn)惡變,增加患癌的風險[36]。與其他實體腫瘤相比,分化型甲狀腺癌患者的血小板/淋巴細胞比值相對較低,但是與患者預后的相關性較高。當血小板/淋巴細胞比值增加時,可促使腫瘤細胞增殖,導致腫瘤患者病情惡性。相比較而言,血小板/淋巴細胞比值的獲得具有快速、方便等特點,在很多患者進行手術前就可獲得,從而可判斷患者的預后,具有較好的臨床應用前景。作為一種炎癥反應的評價指標,血小板/淋巴細胞比值的動態(tài)變化是影響腫瘤患者生存的獨立危險因素。血小板/淋巴細胞比值可以綜合反映腫瘤患者體內炎癥和免疫狀態(tài),可作為甲狀腺乳頭狀癌早期診斷的生物標記物[37-38]。同時淋巴細胞相關炎癥指數(shù)在診斷上比較方便,不會增加診斷的成本,也不會影響患者的診治時間。

4 總結

與其他惡性腫瘤一樣,甲狀腺癌的發(fā)生常伴隨免疫紊亂的發(fā)生,在臨床診斷上比較困難;而且有部分患者可伴有橋本氏病、結節(jié)性甲狀腺腫等良性病變[39]。淋巴細胞相關炎癥指數(shù)的異?？蓪е录谞钕侔┗颊卟∏閻夯?促使其發(fā)生轉移與復發(fā),影響患者的預后[40]。同時淋巴細胞相關炎癥指數(shù)診斷臨界值的敏感性較高,特異性不高,還需要進行深入分析探討。