邵元偉 朱 彥 周 群

江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院影像科,江蘇省鎮(zhèn)江市 212001

阿爾茨海默病是目前為止全世界范圍發(fā)病最為廣泛的一種腦退行性病變,其導(dǎo)致的嚴(yán)重記憶力衰退、認(rèn)知障礙以及語言功能損害的一系列臨床癥狀給家庭及社會帶來了沉重負(fù)擔(dān)。阿爾茨海默病的一個重要表現(xiàn)就是海馬萎縮,海馬是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)記憶及情感調(diào)控的重要核團(tuán),國內(nèi)外諸多研究均表明阿爾茨海默病的嚴(yán)重程度與海馬萎縮程度強烈相關(guān)。擴(kuò)張的血管周圍腔隙(dVRS)以往被認(rèn)為是無功能的一種正常結(jié)構(gòu),但近期有一系列研究表明dVRS的成分十分復(fù)雜,其內(nèi)含有的多種細(xì)胞因子起到炎癥損傷、阻礙遞質(zhì)傳遞以及血腦屏障破壞等神經(jīng)有害作用,其存在狀態(tài)與多種神經(jīng)退行性疾病及精神疾病相關(guān)[1-2]。阿爾茨海默病中dVRS介導(dǎo)的海馬萎縮可能是疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵,這種變化能夠利用高場MRI準(zhǔn)確檢測并重建分析,通過基于dVRS存在狀態(tài)評估的海馬萎縮預(yù)測分析能夠客觀指導(dǎo)阿爾茨海默病的干預(yù)方案,并有助于研究阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2022年1—12月就診于我院神經(jīng)內(nèi)科及老年科并診斷為阿爾茨海默病的患者共125例,診斷依據(jù)美國精神疾病診斷及統(tǒng)計學(xué)手冊第4版中阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。初步收集的患者通過以下條件進(jìn)一步篩選:(1)本人或監(jiān)督人同意接受研究組研究方案;(2)無磁共振檢查禁忌證;(3)磁共振檢查排除顱腦器質(zhì)性病變;(4)排除其他腦退行性病變或精神疾病;(5)無藥物、酒精或毒品依賴。再次篩選后,最終入組77例阿爾茨海默病患者為病例組,其中男56例,女21例,平均年齡(75±3.1)歲,平均受教育年限(10.4±2.3)年,平均身高(160±10.4)cm,平均體重(63.2±8.7)kg,均為右利手。同時收集正常受試者30例,受試者均來自江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院退休職工,篩選標(biāo)準(zhǔn)同病例組,其中男20例,女10例,平均年齡(73±2.9)歲,平均受教育年限(11.4±2.4)年,平均身高(161±9.6)cm,平均體重(65.1±7.7)kg,均為右利手。本研究經(jīng)江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 磁共振圖像數(shù)據(jù)采集。數(shù)據(jù)采集設(shè)備使用SIMENS公司3.0 T Magneton Trio型號MRI 儀配以8通道頭顱專用線圈;受試者進(jìn)行數(shù)據(jù)采集前由研究組成員進(jìn)行相關(guān)注意事項告知以及情緒安撫工作,靜坐15～20min后以仰臥位、頭先進(jìn)方式進(jìn)床以及定位。頭顱常規(guī)掃描序列及參數(shù)如下:T1加權(quán)成像(T1WI),重復(fù)時間(Repetition time,TR)= 450ms,回波時間(Echo time,TE)=10ms;T2加權(quán)成像(T2WI),TR=4 350ms,TE=95ms;液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR),TR=8 200ms,TE=113ms;彌散加權(quán)成像(DWI),TR=4 000ms,TE=97ms。海馬掃描:采用平行于腦干的斜冠狀位T1WI-3D結(jié)構(gòu)掃描序列,TR=450ms,TE=10ms。所采集的數(shù)據(jù)統(tǒng)一光盤儲存以便后續(xù)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

1.2.2 海馬及dVRS的識別、重建與分析。海馬及dVRS的MRI結(jié)構(gòu)重建通過mimics17.0軟件進(jìn)行,分別由三名高年資主治醫(yī)師單獨進(jìn)行,見圖1。

圖1 基于mimics軟件的海馬及dVRS的重建、分割及提取

海馬重建及體積計算:(1)參照國內(nèi)學(xué)者Wang發(fā)布的磁共振中人類海馬結(jié)構(gòu)解剖標(biāo)志點及邊緣識別標(biāo)準(zhǔn)在斜冠狀位T1WI-3D圖像中進(jìn)行逐層海馬的勾勒[3];(2)同樣參照上述辦法對海馬頭部、體部以及尾部進(jìn)行邊界勾勒;(3)利用mimics17.0軟件對勾勒的海馬進(jìn)行重建,同時對海馬不同部位的重建掩模進(jìn)行賦色以便區(qū)別;(4)利用mimics17.0軟件中的自動計算功能對重建的海馬總體及不同部位進(jìn)行體積計算。

dVRS重建及體積計算:(1)參照Martinez-Ramirez在Stroke雜志發(fā)布的dVRS識別標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行dVRS的識別及邊緣勾勒[4],識別標(biāo)準(zhǔn)如下:形態(tài)規(guī)則、邊緣光整,分布與穿支血管伴行,所有序列信號與腦脊液信號一致,無占位效應(yīng)及周圍膠質(zhì)增生信號;(2)利用mimics17.0軟件對勾勒出的dVRS進(jìn)行三維重建并賦色;(3)對dVRS重建結(jié)構(gòu)進(jìn)行體積計算并統(tǒng)計總體積。

2 結(jié)果

2.1 病例組與正常組雙側(cè)海馬體積及dVRS形態(tài)學(xué)指標(biāo)對比分析 對比正常組,病例組雙側(cè)海馬體積下降明顯,雙側(cè)海馬中dVRS數(shù)目及總體積增加明顯,見表1。

表1 病例組與正常組雙側(cè)海馬體積及dVRS形態(tài)學(xué)指標(biāo)對比

2.2 病例組雙側(cè)海馬dVRS分布及形態(tài)學(xué)情況分析 病例組中,雙側(cè)海馬頭部dVRS的分布較其他部位更為廣泛,dVRS的總體積更大,見表2。

表2 病例組雙側(cè)海馬dVRS分布及形態(tài)學(xué)情況(%)

2.3 病例組雙側(cè)海馬dVRS形態(tài)學(xué)指標(biāo)與海馬體積相關(guān)性分析 病例組中,雙側(cè)海馬體積與海馬內(nèi)dVRS的數(shù)目和總體積均呈負(fù)相關(guān)(左側(cè)海馬dVRS數(shù)目與左側(cè)海馬體積相關(guān)系數(shù):r=-0.486,P<0.05,左側(cè)海馬dVRS總體積與左側(cè)海馬體積相關(guān)系數(shù):r=-0.572,P<0.05;右側(cè)海馬dVRS數(shù)目與右側(cè)海馬體積相關(guān)系數(shù):r=-0.421,P<0.05,右側(cè)海馬dVRS總體積與右側(cè)海馬體積相關(guān)系數(shù):r=-0.465,P<0.05),見圖2。

圖2 病例組雙側(cè)海馬dVRS形態(tài)學(xué)指標(biāo)與海馬體積相關(guān)圖

2.4 病例組雙側(cè)海馬dVRS存在狀態(tài)對海馬體積萎縮預(yù)測價值的ROC曲線分析 病例組中,左側(cè)海馬dVRS數(shù)目AUC=0.845,靈敏度66.76%,特異度94.81%;左側(cè)海馬dVRS總體積AUC=0.920,靈敏度76.67%,特異度98.70%;右側(cè)海馬dVRS數(shù)目AUC=0.722,靈敏度60.00%,特異度83.12%;右側(cè)海馬dVRS總體積AUC=0.872,靈敏度80.00%,特異度81.82%。見圖3。

圖3 病例組雙側(cè)海馬dVRS存在狀態(tài)對海馬體積萎縮預(yù)測價值的ROC圖

3 討論

阿爾茨海默病是一種嚴(yán)重影響人類認(rèn)知、記憶以及學(xué)習(xí)能力的退行性腦病,近幾年呈逐年上升的發(fā)病趨勢,不僅影響患者自身的生活質(zhì)量,也給家庭以及社會帶來不小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制仍在不斷探索之中,主要集中在腦內(nèi)β淀粉樣蛋白異常沉積、腦內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化以及神經(jīng)纖維纏結(jié)等研究熱點之中[5-6]。近期有國外報道長期的神經(jīng)慢性炎癥在阿爾茨海默病中扮演了重要角色,而過往被人忽視的dVRS可能是神經(jīng)慢性炎癥的一種重要表現(xiàn)形式,同時也可能是促進(jìn)病情發(fā)展的一種重要病理因素[7]。準(zhǔn)確理解阿爾茨海默病中dVRS對于腦結(jié)構(gòu)的損傷模式成為探索阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展機(jī)制的重要切入口,同時也為臨床干預(yù)手段的制定及預(yù)后評估提供數(shù)據(jù)支持。

阿爾茨海默病最重要的變化是負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)記憶的海馬核團(tuán)不可逆性萎縮,這種萎縮的微觀體現(xiàn)的是大量神經(jīng)元的凋亡及功能喪失[8]?；诂F(xiàn)代MRI成像技術(shù)的進(jìn)步,對于海馬結(jié)構(gòu)體積計算及分析的準(zhǔn)確性及可靠性逐步上升,現(xiàn)已成為無創(chuàng)性評估阿爾茨海默病腦結(jié)構(gòu)變化及病情評估的一項重要客觀手段[9]。依據(jù)之前dVRS產(chǎn)生對腦結(jié)構(gòu)損傷的潛在理論性基礎(chǔ),采用高場MRI成像手段評估阿爾茨海默病患者海馬結(jié)構(gòu)中dVRS存在狀態(tài)對海馬萎縮影響的作用成為本研究的一個重要目的,旨在形成基于海馬結(jié)構(gòu)dVRS存在狀態(tài)的疾病發(fā)展預(yù)測模型。

本研究通過對比發(fā)現(xiàn),相較于正常組,病例組雙側(cè)海馬中dVRS分布更為明顯、數(shù)目更多且總體積更為龐大,同步的,病例組海馬體積出現(xiàn)了明顯的縮小;在dVRS形態(tài)學(xué)指標(biāo)與海馬體積的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)dVRS數(shù)目越多、總體積越大,所在海馬體積就萎縮得更為明顯。提示dVRS介導(dǎo)了海馬萎縮的發(fā)生發(fā)展;近年國外Jokinen通過大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)dVRS里填充的并非單純腦脊液[10],其內(nèi)液體中的炎癥因子含量很豐富,尤其是對神經(jīng)細(xì)胞毒性較大的IL-1β、IL-6和TNF-α[11],這些毒性炎癥因子一方面促進(jìn)dVRS鄰近的海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡,另一方面能夠損害該區(qū)域血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,促使更多炎癥因子的滲入,加重該區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞凋亡速度和程度[12]。在dVRS分布研究中,發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬頭部dVRS的分布較其他海馬部分更為明顯,提示海馬頭部更為明顯的受損敏感性,海馬頭部被認(rèn)為是與記憶功能最為密切相關(guān)的亞結(jié)構(gòu),阿爾茨海默病出現(xiàn)了海馬頭部嚴(yán)重?fù)p害也高度符合其核心癥狀的解釋。通過對海馬中dVRS分布、數(shù)目、體積的研究以及相關(guān)性分析,證明了dVRS存在狀態(tài)越明顯,該區(qū)域腦結(jié)構(gòu)萎縮亦會隨之加重。

基于以上研究結(jié)果,本研究小組通過對dVRS多種形態(tài)學(xué)指標(biāo)的分析以及海馬萎縮程度的觀察,建立了基于MRI圖像分析技術(shù)的阿爾茨海默病海馬萎縮預(yù)測的模型。依據(jù)本實驗?zāi)Ｐ皖A(yù)測結(jié)果來看,影像科醫(yī)生能夠通過觀察dVRS的存在狀態(tài)預(yù)測阿爾茨海默病對象的海馬是否存在萎縮以及萎縮程度,為阿爾茨海默病患者的臨床干預(yù)方案以及預(yù)后評估起到充分的數(shù)據(jù)模型支撐。同時,本研究結(jié)果在一定程度上輔證了阿爾茨海默病中由dVRS介導(dǎo)的海馬神經(jīng)細(xì)胞炎癥毒性凋亡作用。