劉麗琴，陳桃生

福建省汀州醫(yī)院藥劑科，福建長(zhǎng)汀 366300

糖尿病作為終身的慢性內(nèi)分泌代謝性疾病，據(jù)《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》最新流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，我國(guó)糖尿病患病率升高了11.2%，而90%以上都為2 型糖尿病[1]。糖尿病患者患病后因機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間保持高血糖水平，會(huì)增加蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等代謝異常風(fēng)險(xiǎn)，隨病情進(jìn)展侵損臟器、血管而誘發(fā)并發(fā)癥，影響患者機(jī)體健康及預(yù)后[2]。研究指出，環(huán)境因素以及遺傳因素等共同作用下是導(dǎo)致胰島素抵抗、胰島β 細(xì)胞功能缺陷的主要原因，而胰島素抵抗以及胰島β 細(xì)胞功能缺陷是引起2 型糖尿病的主要病理原因，改善胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能有助于提高治療效果[3]。2 型糖尿病發(fā)病與腸道菌群的關(guān)系越來(lái)越受到臨床研究者高度重視，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在2 型糖尿病發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中起到了重要作用，腸道菌群失調(diào)可以通過(guò)增加胰島素抵抗而影響糖代謝。因此，對(duì)于2 型糖尿病患者而言，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)具有重要臨床價(jià)值[4]。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈能夠?qū)π∈竽c道菌群進(jìn)行調(diào)節(jié)，并可改善血糖代謝[5]?；诖?，本研究選便利選取2021 年6 月—2022 年5 月在福建省汀州醫(yī)院接受治療的56 例初診2 型糖尿病患者為研究對(duì)象，分析了達(dá)格列凈對(duì)初診2 型糖尿病患者腸道菌群、胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能的影響，并與二甲雙胍進(jìn)行了對(duì)照分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利選取在本院接受治療的56 例初診2 型糖尿病患者為研究對(duì)象，以患者就診順序進(jìn)行編號(hào)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和研究組，每組28 例。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，并與患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75 歲患者；均為初診2 型糖尿病患者；患者及家屬對(duì)本研究知情。

排除標(biāo)準(zhǔn)：乙醇濫用患者；入組前個(gè)月3 內(nèi)存在黃連素、培菲康等腸道菌群調(diào)控藥物或者使用抗生素類藥物患者；存在嚴(yán)重肝腎功能障礙或者心腦血管疾病患者；合并嚴(yán)重語(yǔ)言功能障礙或者認(rèn)知功能障礙患者；對(duì)本研究用藥存在過(guò)敏反應(yīng)患者；存在酮中毒等嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥患者；伴有嚴(yán)重感染性疾病或者惡性腫瘤患者。

1.3 方法

所有患者入院后均接受運(yùn)動(dòng)干預(yù)、飲食干預(yù)及胰島素強(qiáng)化治療，在血糖控制達(dá)標(biāo)1 周之后停用胰島素。對(duì)照組給予二甲雙胍片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370）治療，0.5 g/次，3 次/d。研究組給予達(dá)格列凈（國(guó)藥準(zhǔn)字H20170117）治療，10 mg/次，1 次/d。兩組患者均連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量、血糖、血脂及胰島素功能，并比較不良反應(yīng)發(fā)生率。①腸道菌屬豐度。于治療前及治療后收集患者新鮮糞便2.0 g，放置于無(wú)菌EP 管中待用；通過(guò)光岡法檢測(cè)患者糞便標(biāo)本當(dāng)中腸道菌群數(shù)量，包括酵母菌、腸球菌、腸桿菌、乳桿菌、擬桿菌以及雙歧桿菌，其中酵母菌、腸球菌和腸桿菌屬于需氧菌群，在37℃溫箱中進(jìn)行培養(yǎng)，時(shí)間為24 h；乳桿菌、擬桿菌和雙歧桿菌屬于厭氧菌群，在厭氧箱中進(jìn)行培養(yǎng)，時(shí)間為48 h；觀察菌落的生長(zhǎng)形態(tài)并記錄菌群數(shù)量，計(jì)量單位為log N/濕便重量（g）；培養(yǎng)基均購(gòu)自青島海博生物技術(shù)有限公司。②胰島素功能及血糖血脂檢測(cè)。采集患者空腹靜脈血5 mL，靜置30 min 后進(jìn)行離心處理，離心速度為3 500 r/min，時(shí)間為10 min，在離心完成后提取上層血清，放置于-20℃冷凍箱內(nèi)保存待檢；通過(guò)德國(guó)西門(mén)子公司生產(chǎn)的Atellica CH930 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白、高密度脂蛋白膽固醇（high density lpoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、三酰甘油、總膽固醇及空腹胰島素水平，并計(jì)算胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment- β,HOMA-β）和胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index, HOMA-IR）。③不良反應(yīng)。記錄患者治療過(guò)程當(dāng)中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括乏力、頭痛、頭暈以及惡心嘔吐等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和率表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量比較

治療前，兩組患者酵母菌、腸球菌、腸桿菌、乳桿菌、擬桿菌以及雙歧桿菌數(shù)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者酵母菌、腸球菌、腸桿菌數(shù)量均明顯低于治療前，乳桿菌、擬桿菌以及雙歧桿菌數(shù)量均明顯高于治療前，且研究組的上述指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量比較［(±s)，log N/濕便］

表2 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量比較［(±s)，log N/濕便］

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2.2 兩組患者治療前后血糖及血脂指標(biāo)比較

治療后，兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、LDL-C、三酰甘油、總膽固醇均低于治療前，HDL-C 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但治療前后的組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血糖及血脂指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后血糖及血脂指標(biāo)比較(±s)

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2.3 兩組患者治療前后胰島素功能比較

治療后，兩組患者HOMA-β 高于治療前，HOMA-IR 低于治療前，且研究組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后胰島功能比較(±s)

表4 兩組患者治療前后胰島功能比較(±s)

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2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

達(dá)格列凈是一種高效、可逆和選擇性的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑，在世界范圍內(nèi)用于治療2 型糖尿病。在歐盟，當(dāng)單獨(dú)的飲食和運(yùn)動(dòng)不能提供足夠的血糖控制時(shí)，1 次/d 口服達(dá)格列凈被批準(zhǔn)用作2 型糖尿病的單一療法（用于二甲雙胍不耐受的患者）和附加聯(lián)合療法（與其他降糖藥，包括胰島素等）。達(dá)格列凈通過(guò)抑制位于近曲小管的高容量葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2，減少葡萄糖在腎臟中的重吸收，并促進(jìn)其在尿液中的排泄，從而降低葡萄糖水平。

3.1 達(dá)格列凈對(duì)初診2 型糖尿病患者腸道菌群的影響

臨床相關(guān)研究指出，2 型糖尿病患者腸道微生物組成變化可能會(huì)對(duì)降糖藥物的療效及代謝造成一定影響，腸道微生物組成不同患者對(duì)降糖藥物血糖反應(yīng)性并不一致[6-7]。達(dá)格列凈為臨床新型藥物，是可逆和選擇性的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，在降低血糖水平的同時(shí)，還降低了低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者酵母菌、腸球菌、腸桿菌數(shù)量均明顯低于治療前，乳桿菌、擬桿菌以及雙歧桿菌數(shù)量均明顯高于治療前（P＜0.05），說(shuō)明二甲雙胍與達(dá)格列凈均可有效對(duì)初診2型糖尿病患者腸道菌群進(jìn)行調(diào)節(jié)，能夠提升有益菌群數(shù)量；同時(shí)，研究組患者酵母菌、腸球菌、腸桿菌數(shù)量明顯低于對(duì)照組，乳桿菌、擬桿菌以及雙歧桿菌數(shù)量明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明達(dá)格列凈可進(jìn)一步改善初診2 型糖尿病患者腸道菌群數(shù)量，其調(diào)控效果優(yōu)于二甲雙胍。不過(guò)目前對(duì)于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑對(duì)腸道菌群影響研究較少，大多數(shù)研究為動(dòng)物試驗(yàn)，如Lee DM 等[9]的研究顯示，達(dá)格列凈可明顯改善糖尿病模型大鼠的腸道菌群組，雙歧桿菌等益生菌含量增加，而有害菌含量降低。

3.2 達(dá)格列凈對(duì)初診2 型糖尿病患者胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能的影響

胰島素抵抗在臨床上被定義為已知量的外源性或內(nèi)源性胰島素?zé)o法像健康人群增加個(gè)體的葡萄糖攝取和利用，此時(shí)機(jī)體會(huì)代償性增加胰島素分泌，從而出現(xiàn)高胰島素血癥，進(jìn)而維持血糖水平穩(wěn)定性[10]。有研究指出，胰島素抵抗可能由胰島素信號(hào)傳導(dǎo)缺陷、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷或脂毒性引起；胰島β 細(xì)胞功能障礙被認(rèn)為是由胰島淀粉樣蛋白沉積、氧化應(yīng)激、過(guò)量脂肪酸或缺乏腸促胰島素作用引起的[11-12]。臨床上，胰島素抵抗往往會(huì)貫穿疾病整個(gè)發(fā)展過(guò)程，HOMA-IR、HOMA-β 反映了糖尿病患者的胰島素功能，其中HOMA-β 降低說(shuō)明患者體細(xì)胞對(duì)胰島素受體敏感性的降低[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者HOMA-β 高于治療前，HOMA-IR 低于治療前（P＜0.05），說(shuō)明二甲雙胍與達(dá)格列凈均可提高患者周圍組織對(duì)胰島素敏感性，而研究組HOMA-β 以及HOMA-IR 指標(biāo)情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明達(dá)格列凈可進(jìn)一步改善患者胰島素功能。達(dá)格列凈可促進(jìn)葡糖激酶合成及降血糖素分泌，進(jìn)而改善胰島β 細(xì)胞功能；同時(shí)，達(dá)格列凈還可以抑制糖毒性所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而起到保護(hù)殘存胰島β 細(xì)胞的再生功能作用[15-16]。本研究中，兩組患者治療后血糖及血脂水平均得到改善（P＜0.05），說(shuō)明二甲雙胍與達(dá)格列凈均可改善患者血糖及血脂代謝。

綜上所述，達(dá)格列凈對(duì)初診2 型糖尿病患者腸道菌群、胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能有顯著影響，可調(diào)節(jié)菌群失衡及提升有益菌群數(shù)量，并可改善其胰島素抵抗、胰島β 細(xì)胞功能及糖脂代謝。但本研究亦存在一定不足，如樣本量偏少、單中心研究等，隨后可擴(kuò)大樣本量，開(kāi)展多中心及前瞻性研究，進(jìn)一步驗(yàn)證達(dá)格列凈的療效。