周宇星，肖瀟

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量減低，骨組織微結構被破壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨骼疾?。?］。骨質疏松癥可發(fā)生于任何年齡段，但多見于老年男性和絕經后女性。流行病學調查顯示：我國60 歲以上人群OP 患病率為36%，其中女性49%，男性23%［2］。隨著我國人口老齡化加劇，OP 已成為我國重要的公共健康問題。OP 在臨床中主要表現為腰背疼痛或全身骨痛，患者易出現駝背、身長縮短、脊柱變形等現象，嚴重者可發(fā)生骨折，嚴重影響患者日常生活［3］。

中醫(yī)認為“腎主骨”，腎虛是引起OP 發(fā)生的主要原因，治療OP 關鍵在于補腎［4］。載于《傷科補要》的補腎壯筋湯具有補益肝腎、強壯筋骨之功效，本研究探究其臨床療效及藥效機制，為中西醫(yī)結合治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019 年4 月至2021 年1 月就診的原發(fā)性OP 患者80 例，根據患者就診日期單雙號分為對照組和觀察組，各40 例。觀察組與對照組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審查（批準號：20190305），所有患者均簽署知情同意書。

表1 觀察組與對照組患者一般資料比較（每組n=40）

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 OP 的診斷參照《原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2017）》［1］執(zhí)行，存在腰背疼痛或全身骨痛，經雙能X 線吸收檢測法（dual energy X?ray absorptiometry，DXA）測定中軸骨骨密度（bone mineral density，BMD），BMD 下降值≥同種族、同性別健康成人BMD 峰值2.5 個標準差則為OP，即T值≤-2.5。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥治療原發(fā)性骨質疏松癥臨床研究技術指導原則》［5］執(zhí)行，辨證為腎虛血瘀證，主證為腰背疼痛，次證為腰膝酸軟無力、下肢抽筋、步履艱難、持重困難，舌淡苔白或舌質紫暗，脈細澀。凡具備主證和2 項次證，舌脈支持即可診斷。

1.3 納入與排除標準

納入標準：（1）符合OP 的診斷標準，且年齡≥50 歲；（2）中醫(yī)辨證為腎虛血瘀證；（3）既往未接受過抗OP 治療；（4）服藥依從性好，能按時隨訪。

排除標準：（1）繼發(fā)性骨質疏松；（2）嚴重肝腎功能不全，甲狀腺、甲狀旁腺疾病、性腺疾病、腎上腺疾病、影響鈣和維生素D 吸收和代謝的消化系統(tǒng)和腎臟疾病；（3）對治療方法有禁忌證；（4）患有惡性腫瘤；（5）6 個月內服用過影響骨代謝的藥物者；（6）妊娠、哺乳期女性。

1.4 治療方法

開始治療前對觀察組與對照組患者進行健康教育，包括規(guī)范用藥、按時隨訪、飲食均衡、適當進行戶外活動和日照、戒煙限酒、減少碳酸飲料攝入等。觀察組與對照組患者均連續(xù)治療3 個月。

對照組患者治療方法：給予阿侖膦酸鈉片口服，70 mg/次，1 次/周；碳酸鈣D3片（每片含鈣600 mg，維生素D3125 IU）口服，1 片/次，2 次/d。

觀察組患者治療方法：在對照組基礎上給予補腎壯筋湯，組方為熟地12 g，當歸12 g，山茱萸12 g，茯苓12 g，續(xù)斷12 g，牛膝12 g，杜仲12 g，白芍12 g，五加皮6 g，青皮6 g，水煎服，每日1 劑，分早晚2 次服用，每服用5 d 后停藥2 d 再繼續(xù)服用。

1.5 觀察指標

1.5.1 BMD 在治療前后由DXA 測定腰椎1?4（L1?4）、全髖和股骨頸的BMD。T 值可判斷人體的BMD 是否正常。T 值=（實測BMD?同種族、同性別健康成人峰值BMD）/同種族、同性別健康成人峰值BMD 的標準差；T 值≥?1 為正常，?2.5

1.5.2 骨轉換標志物 骨轉換標志物（bone turn?over markers，BTMs）包括血清骨鈣素（osteocalcin，OC）、骨特異性堿性磷酸酶（bone alkaline phospha?tase，BALP）、Ⅰ型原膠原N?端前肽（procollagen type Ⅰ N?peptide，P1NP）和Ⅰ型膠原C?末端肽交聯(lián)（serum C?terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，S?CTX）。在治療前后取空腹肘靜脈血，分離血清，分別用骨鈣素檢測試劑盒（德國Roche Diagnostics GmbH 公司）、骨堿性磷酸酶測定試劑盒（美國Beck?man Coulter 公司）、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽檢測試劑盒（德國Roche Diagnostics GmbH 公司）和血清Ⅰ型膠原C 端肽酶聯(lián)免疫吸附分析試劑盒（英國Immunodiagnostic Systems Linited 公司）按照說明書檢測OC、BALP、P1NP 和S?CTX 水平。

1.5.3 臨床癥狀積分 根據《中藥新藥治療原發(fā)性骨質疏松癥臨床研究技術指導原則》［5］關于骨質疏松的臨床癥狀分級及計分標準對所有患者的臨床癥狀進行評分。評分標準見表2。

表2 骨質疏松臨床癥狀分級及計分標準

1.5.4 不良反應 記錄治療過程中觀察組與對照組患者不良反應發(fā)生情況，并對不良反應進行對癥處置。

1.6 療效標準

參照《中藥新藥治療原發(fā)性骨質疏松癥臨床研究技術指導原則》［5］擬定。顯效：臨床癥狀積分減分率≥70%，骨痛完全消失，BMD 增加；有效：30%≤臨床癥狀積分減分率<70%，骨痛明顯緩解，BMD 增加；無效：臨床癥狀積分減分率<30%，骨痛無明顯緩解，BMD 未增加。臨床癥狀積分減分率=（治療前積分?治療后積分）/治療前積分×100%，總有效率=［（顯效例數+有效例數）/總例數］×100%。

1.7 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0 對數據統(tǒng)計分析，計數資料以頻數和百分比（%）表示，采用Pearsonχ2檢驗。計量資料以±s表示，經檢驗均服從正態(tài)分布，組間比較采用t檢驗。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組患者臨床療效比較

經過連續(xù)3 個月的治療，對照組總有效率為80%，觀察組總有效率為95%，觀察組高于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 觀察組與對照組患者臨床療效比較［例（%），每組n=40］

2.2 觀察組與對照組患者臨床癥狀積分比較

治療前，觀察組與對照組患者臨床癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。治療后，觀察組與對照組患者臨床癥狀有不同程度的緩解，治療后的臨床癥狀積分與治療前相比均顯著降低（P<0.001）；除下肢抽筋外，觀察組其他癥狀積分與對照組相比降低得更為顯著（P<0.05）。見表4。

表4 觀察組與對照組患者臨床癥狀積分比較（分，± s，每組n=40）

表4 觀察組與對照組患者臨床癥狀積分比較（分，± s，每組n=40）

注：與同組治療前比較aP<0.001

組別對照組觀察組t 值P 值腰背疼痛治療前5.93 ± 1.42 5.85 ± 1.49 0.227 0.821治療后3.53 ± 2.31a 2.10 ± 1.53a 3.209 0.002腰膝酸軟無力治療前4.70 ± 1.23 4.65 ± 1.30 0.175 0.862治療后2.25 ± 1.50a 1.45 ± 1.09a 2.696 0.009下肢抽筋治療前3.85 ± 1.13 3.90 ± 1.26 0.1844 0.8542治療后1.65 ± 1.26a 1.30 ± 1.38a 1.170 0.245步履艱難治療前1.93 ± 0.57 1.80 ± 0.71 0.857 0.394治療后1.03 ± 0.69a 0.70 ± 0.75a 1.996 0.049持重困難治療前1.80 ± 0.64 1.73 ± 0.63 0.521 0.604治療后1.03 ± 0.61a 0.65 ± 0.76a 2.400 0.019

2.3 觀察組與對照組患者BMD 比較

觀察組與對照組患者治療前的L1?4、髖部和股骨頸的BMD 值比較差異均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。治療后的BMD 值均較治療前顯著增加，觀察組L1?4、髖部和股骨頸的BMD 較對照組增加更為明顯（P<0.05）。見表5。

表5 觀察組與對照組患者BMD 比較（g/cm2，± s，每組n=40）

表5 觀察組與對照組患者BMD 比較（g/cm2，± s，每組n=40）

注：L1?4 為腰椎1?4，BMD 為骨密度

組別對照組觀察組t 值P 值L1?4 BMD 髖部BMD 股骨頸BMD治療前0.71 ± 0.07 0.72 ± 0.05 0.520 0.604治療后0.75 ± 0.09 0.79 ± 0.08 2.036 0.045 t 值2.142 4.676 P 值0.035<0.001治療前0.65 ± 0.07 0.65 ± 0.06 0.157 0.875治療后0.70 ± 0.08 0.74 ± 0.08 2.279 0.025 t 值2.995 5.887 P 值0.004<0.001治療前0.68 ± 0.07 0.68 ± 0.06 0.168 0.867治療后0.72 ± 0.08 0.75 ± 0.07 1.996 0.049 t 值2.467 4.900 P 值0.016<0.001

2.4 觀察組與對照組患者BTMs 比較

通過測定患者血清中BTMs，發(fā)現觀察組與對照組患者治療前的OC、BALP、P1NP 和S?CTX 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后血清OC、BALP 和P1NP 水平相比于治療前升高（P<0.05），S?CTX 水平顯著降低（P<0.01）。其中，觀察組患者血清OC、BALP 水平升高更為顯著，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），血清S?CTX 水平降低也比對照組更明顯（P<0.05）。見表6。

表6 觀察組與對照組患者BTMs 比較（± s，每組n=40）

表6 觀察組與對照組患者BTMs 比較（± s，每組n=40）

注：與同組治療前比較aP<0.001，bP<0.05；OC 為血清骨鈣素，BALP 為骨特異性堿性磷酸酶，P1NP 為Ⅰ型原膠原N?端前肽，S?CTX 為Ⅰ型膠原C?末端肽交聯(lián)

組別對照組觀察組t 值P 值OC（ng/ml）治療前16.03 ± 1.68 16.02 ± 1.93 0.023 0.982治療后19.13 ± 3.54a 21.14 ± 3.88a 2.396 0.019 BALP（μg/L）治療前14.87 ± 7.28 14.92 ± 7.18 0.031 0.976治療后18.67 ± 7.76b 21.77 ± 4.81a 2.120 0.037 P1NP（ng/ml）治療前52.25 ± 11.74 51.54 ± 14.35 0.239 0.812治療后57.60 ± 11.8b 62.66 ± 15.10b 1.644 0.104 S?CTX（ng/ml）治療前0.82 ± 0.18 0.84 ± 0.16 0.447 0.657治療后0.62 ± 0.14a 0.54 ± 0.13a 2.507 0.014

2.5 觀察組與對照組患者不良反應發(fā)生情況比較

觀察組與對照組患者發(fā)生的不良反應為消化道癥狀和一過性“流感樣”癥狀，2 組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表7。

表7 觀察組與對照組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），每組n=40］

3 討論

OP 以骨量低、骨組織微結構損壞、脆性增加為特征，患者極易發(fā)生OP 性骨折，OP 性骨折則是老年患者致殘和致死的重要原因之一［6］。發(fā)生髖部骨折后1 年內，20% 患者死于各種并發(fā)癥，約50% 患者致殘［7］。因此，積極防治OP 是重要的公共健康課題。目前，臨床抗OP 藥物主要分為兩大類，一類是促進骨形成劑，如特立帕肽、羅莫珠單抗，可加快骨重建，使骨量增加；一類是抑制骨吸收劑，如雙膦酸鹽類藥物、雌激素、選擇性雌激素受體調節(jié)劑、狄諾塞麥等，可降低破骨細胞數量及活性、減少骨量丟失并增加骨量［8］。在補充鈣劑和維生素D 的基礎上應用抗OP 藥物雖能在一定程度上控制癥狀，但長期療效不理想［9］。

中醫(yī)因其對疾病的整體觀，在OP 等慢性病的治療方面具有獨特優(yōu)勢。OP 在中醫(yī)歸屬于“骨痹”“骨痿”范疇，古今醫(yī)家根據“腎藏精，精生髓，髓生骨，故腎主骨”認為OP 的基本病機是腎虛，應從腎論治［10-12］。OP 可分先天不足、脾腎虧虛、正虛邪侵3 種分型，不同醫(yī)家在臨床實踐中又有各自的觀念，但總體上以腎虛為本，或兼脾虛，或兼肝郁，或兼血瘀，因而中醫(yī)治療OP 以補腎、疏肝、健脾和活血為主要治法［12］。通過補腎、健脾、疏肝、活血可增加OP 患者BMD，改善骨代謝，緩解臨床癥狀，減少骨折發(fā)生率［11-12］。補腎壯筋湯載于清代錢秀昌所著的《傷科補要》，主治骨質疏松、骨關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎等疾?。?3］。該方君藥熟地黃、山茱萸具有補益肝腎、填精益髓、補血養(yǎng)陰、收澀固脫之效，現代藥理研究發(fā)現熟地黃可能經RAS、PI3K?AKT、雌激素受體等 途徑促進骨形成［14-16］。臣藥包括杜仲、續(xù)斷、五加皮，可增強補腎的效果。當歸活血通絡，為本方佐劑，現代研究發(fā)現杜仲、當歸可升高血清雌激素水平，杜仲還可促進IGF?1 蛋白表達，發(fā)揮類雌激素樣作用，從而控制OP［13,17-18］。白芍養(yǎng)血斂陰，茯苓利水滲濕，青皮破氣化瘀，牛膝補益肝腎且可引血下行。諸藥合用可達到補腎、疏肝、健脾、活血的目的，從而治療OP［13,19］。本研究發(fā)現，在常規(guī)西藥治療基礎上應用補腎壯筋湯治療OP 3 個月后總有效率顯著高于對照組，臨床癥狀評分也顯著低于對照組，BMD 值顯著增加，可見，在常規(guī)西藥治療基礎上應用補腎壯筋湯能顯著提高對OP 的療效。

DXA 法是臨床和科研最常用的BMD 測量方法，可用于OP 的診斷、骨折風險性預測和藥物療效評估，其主要測量部位是中軸骨，包括：腰椎、全髖和股骨近端［20］。BMD 的高低在一定程度上反映了患者骨質疏松程度及骨折風險。本研究結果提示，常規(guī)西藥治療聯(lián)用補腎壯筋湯可顯著增加患者L1?4、髖部及股骨頸BMD，降低OP 患者骨折風險。BTMs 是一類骨組織的代謝產物，分為骨形成標志物和骨吸收標志物，前者反映成骨細胞活性及骨形成狀態(tài)，主要有OC、BALP、P1NP 等，后者反映破骨細胞活性及骨吸收水平，包括S?CTX、TRACP等［1,21］。年齡、健康狀況及一些藥物因素都會影響血液或尿液中的BTMs 水平，BTMs 反映機體骨骼代謝的動態(tài)狀況，檢測BTMs 有助于判斷OP 類型、預測骨丟失速率、評估骨折風險和藥物療效等［22-23］。P1NP 和S?CTX 是診斷OP 和評價OP 治療藥物有效性的特異性指標，本研究結果表明補腎壯筋湯在常規(guī)西藥治療基礎上可顯著提升OC、BALP、P1NP水平，降低S?CTX 水平，進一步反映了其對OP 的優(yōu)良療效。應用補腎壯筋湯未顯著增加不良反應發(fā)生率，表明其安全性和耐受性良好。

綜上所述，在OP 患者常規(guī)治療基礎上聯(lián)用補腎壯筋湯能夠顯著增加中軸骨BMD，改善骨代謝，控制臨床癥狀，提高患者生活質量，值得臨床推廣應用。