韓麗珠,尹琪楠,邊原,黃雪飛,雷洋,陳祝君,童榮生

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個體化藥物治療四川省重點實驗室,成都 610072)

心力衰竭(heart failure,HF,簡稱心衰)是指心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室收縮或充盈障礙引起的癥狀和體征的復(fù)雜臨床綜合征[1]。2022年美國心臟病學(xué)會(American College of Cardiology,ACC)/美國心臟協(xié)會(American Heart Association,AHA)/美國心力衰竭協(xié)會(Heart Failure Society of America,HFSA)《心力衰竭管理指南》(簡稱《指南》)更新的重點內(nèi)容包括心衰的分類,強調(diào)心衰的預(yù)防和專業(yè)團隊的管理,指南指導(dǎo)的藥物治療(guideline directed medical therapy,GDMT)新增鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體-2抑制藥(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i),并提高了血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制藥(angiotensin receptor-neprilysin inhibitors,ARNI)的地位,指導(dǎo)特定疾病相關(guān)心衰以及伴并發(fā)癥的心衰的管理,以及晚期心衰的器械治療的詳盡建議。本文從藥物治療的角度,對心衰患者藥物治療管理進行詳盡解讀,以期為我國心衰患者的藥物治療提供參考。

1 心衰的分期及分類

ACC/AHA的心衰分期(圖1)強調(diào)了疾病的發(fā)生發(fā)展過程,晚期和進展與生存率降低相關(guān)。各階段的治療干預(yù)不同,A期旨在改變危險因素,B期治療風(fēng)險因素和結(jié)構(gòu)性心臟病以預(yù)防心衰,C期和D期減少癥狀、降低發(fā)病率和死亡率。

圖1 ACC/AHA的心衰分期

紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)的心功能分級用于描述癥狀性心衰(C期)或晚期心衰(D期)患者的癥狀和功能。NYHA分級是死亡率的獨立預(yù)測因子,在臨床實踐中被廣泛用于患者治療策略的制定,可以隨著時間的推移而改變。臨床醫(yī)生初診時評定心衰患者的基線NYHA分級并進行持續(xù)護理治療,雖然癥狀性心衰(C期)患者在治療后可能會出現(xiàn)無癥狀(NYHA I級),但該患者仍歸類為C期心衰。C期心衰患者根據(jù)其癥狀的演變分為新發(fā)期、緩解期、持續(xù)期和加重期。

《指南》根據(jù)左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)將心衰分為射血分數(shù)降低的心衰(HF with reduced EF,HFrEF)、射血分數(shù)改善的心衰(HF with improved EF,HFimpEF)、射血分數(shù)輕度降低的心衰(HF with mildly reduced EF,HFmrEF)和射血分數(shù)保留的心衰(HF with preserved EF,HFpEF)。心衰的分類及判定標準見表1。大多數(shù)臨床試驗根據(jù)LVEF篩選患者,不同LVEF的患者對治療的反應(yīng)和預(yù)后不同,而且隨著時間的推移,LVEF也是不斷變化的(圖2),LVEF顯著降低提示預(yù)后不良?！吨改稀沸乱肓薍FimpEF的概念,定義為既往LVEF≤40%,目前隨訪測定LVEF>40%;并且解釋HFrEF患者LVEF值改善至>40%,甚至LVEF>50%,也不代表其LVEF恢復(fù)或轉(zhuǎn)變?yōu)镠FpEF,而仍然只是HFrEF的一種亞型,應(yīng)繼續(xù)HFrEF的治療?！吨改稀分赋?心衰的癥狀和體征往往是非特異性的,利鈉肽水平升高支持心衰診斷,但正常水平并不排除HFmrEF或HFpEF,故在這兩類心衰中增加了自發(fā)(休息)或可激發(fā)(如運動、液體刺激)左室充盈壓力增加(如利鈉肽升高、無創(chuàng)/有創(chuàng)血流動力學(xué)測量)的證據(jù),以提高診斷特異性。

表1 根據(jù)LVEF進行HF分類

①對于LVEF從輕度降低(41%～49%)改善到≥50%的患者治療證據(jù)有限,目前還尚不清楚這些患者是HFpEF還是HFmrEF。

2 心衰的分期管理

2.1A期心衰和B期心衰的管理 A期心衰(心衰風(fēng)險期)的管理,即心衰的一級預(yù)防。健康的生活習(xí)慣,如規(guī)律的體育活動;維持正常的體質(zhì)量、血壓和血糖水平;健康的飲食模式和戒煙,可降低心衰患病風(fēng)險,并且終身受益。收縮壓和舒張壓升高是癥狀性心衰發(fā)生的主要危險因素,控制高血壓可以降低心衰的患病風(fēng)險。在收縮壓干預(yù)試驗(SPRINT試驗)中,與目標收縮壓(systolic blood pressure,SBP)<140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)相比,目標SBP<120 mmHg的對照組心衰發(fā)病率降低38%,死亡率降低23%[2]。對2型糖尿病合并心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)或CVD高危的患者進行的多項隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)顯示,與安慰藥相比,SGLT2i可預(yù)防心衰住院[3-5]。其心衰事件改善的機制包括減少體液、降低心臟前后負荷、改變心臟代謝、減少動脈硬化,以及與Na+/H+泵的相互作用。

B期心衰(心衰前期)是無臨床癥狀的心臟結(jié)構(gòu)和功能異常階段,癥狀性心衰的風(fēng)險增加,所有對A期心衰的建議均適用于B期心衰。糖尿病、肥胖和高血壓等并發(fā)癥與無癥狀左室功能障礙以及無癥狀進展為有癥狀的心衰相關(guān),應(yīng)遵循其指南進行控制?！吨改稀房隙搜芫o張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin II receptor blockers,ARB)和β受體阻斷藥在B期心衰的重要地位,可顯著降低急性心肌梗死(myocardial infarction,MI)后及無癥狀左室功能障礙患者的死亡率和心衰住院率。ARNI在B期心衰的療效尚不確定,有待PARADISE-MI(前瞻性試驗比較ARNI與ACEI在減少MI后心衰事件的優(yōu)勢)試驗結(jié)果[6]。他汀類藥物可以預(yù)防MI、急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)和高心血管風(fēng)險患者的不良冠狀動脈疾病(coronary artery disease,CAD)事件,降低心衰發(fā)生風(fēng)險和心衰住院率。A期和B期心衰患者的管理見圖3。

圖3 心衰風(fēng)險期(A期)和心衰前期(B期)患者的管理

2.2C期心衰和D期心衰的管理

2.2.1C期心衰 C期心衰的管理分為生活方式干預(yù)、容量管理、藥物治療及器械治療。心衰患者應(yīng)進行多學(xué)科團隊管理,解決自我護理的潛在障礙,促進GDMT的實施,降低心衰再住院風(fēng)險,提高生存率。團隊?wèi)?yīng)包括心衰?？漆t(yī)生、護士和藥師,以及營養(yǎng)師、心理健康醫(yī)生、社會工作者、初級保健醫(yī)生和其他專家。心衰患者的生活方式干預(yù)包括心衰的自我護理、運動訓(xùn)練和心臟康復(fù),接種疫苗,建議將鈉攝入量減少到2.3 g·d-1以下。有體液潴留的心衰患者,使用利尿藥來緩解充血,改善癥狀:首選袢利尿藥;噻嗪類利尿藥

可用于輕度體液潴留的高血壓心衰患者,也可在袢利尿藥無反應(yīng)時加用;不應(yīng)單獨使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)來利尿;對于低鈉血癥的體液潴留患者可使用抗利尿激素拮抗劑。慢性心衰治療常用的口服利尿藥見表2。

表2 慢性心衰治療常用的口服利尿藥

(1)HFrEF HFrEF患者的藥物治療新增SGLT2i,與腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥(ARNI/ACEI/ARB)、β受體阻斷藥、MRA構(gòu)成GDMT的新四聯(lián)方案。建議GDMT達到目標劑量,除非不能耐受,具體見表3。根據(jù)患者的癥狀體征和實驗室檢查,每1～2周頻繁地滴定和優(yōu)化GDMT。

表3 HFrEF(C期心衰)常用藥物

腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥為降低HFrEF患者發(fā)病率和死亡率的一線藥物:NYHA Ⅱ-Ⅲ級的癥狀性HFrEF患者首選ARNI;既往或目前有慢性HFrEF癥狀的患者,ARNI不可行時建議ACEI,若ARNI不可行、ACEI不耐受時建議ARB(Ⅰ,A)。對于可耐受ACEI或ARB的NYHA Ⅱ-Ⅲ級的癥狀性HFrEF患者,建議換用ARNI以進一步降低發(fā)病率和死亡率(Ⅰ,B)。

與ACEI/ARB相比,由于健康狀況改善、NT-proBNP降低、左心室重構(gòu)參數(shù)改善等更優(yōu),推薦ARNI作為急性

心衰住院患者出院前的新療法。PARAMID-HF(ARNI與ACEI的前瞻性比較,以確定對心衰全球死亡率和發(fā)病率的影響)試驗顯示,在耐受足夠劑量ACEI/ARB的HFrEF癥狀患者中,與依那普利相比,沙庫巴曲纈沙坦顯著降低心血管死亡或心衰住院的復(fù)合終點20%[7]。在啟動ARNI前未接受過ACEI/ARB的患者[PIONEER-HF(沙庫巴曲纈沙坦與依那普利對急性心衰病情穩(wěn)定患者NT-proBNP影響的比較)試驗中53%的患者,TRANSITION(急性失代償事件后HFrEF患者出院前和出院后開始沙庫巴曲纈沙坦治療的比較)試驗中24%的患者]中,沙庫巴曲纈沙坦顯示出相似的療效和安全性[8-9]。

對于既往或目前有癥狀的HFrEF患者,建議使用經(jīng)證實可降低死亡率的β受體阻斷藥(如比索洛爾、卡維地洛、琥珀酸美托洛爾緩釋制劑)來降低死亡率和住院率(Ⅰ,A),還可以改善LVEF,減輕心衰癥狀,改善臨床狀態(tài)。對于NYHA Ⅱ-Ⅳ級癥狀性HFrEF患者,若腎小球濾過率>30 mL·min-1·(1.73 m2)-1且血清鉀 <5.0 mmol·L-1,建議使用MRA(螺內(nèi)酯或依普利酮)以降低發(fā)病率和死亡率(Ⅰ,A)。依普利酮對醛固酮受體具有較高的選擇性,不良反應(yīng)比螺內(nèi)酯少。

對于有癥狀的慢性HFrEF患者,無論是否存在2型糖尿病,指南建議SGLT2i以降低心衰住院率和心血管死亡率(Ⅰ,A)。在合并CVD或伴CVD高危因素的2型糖尿病患者中,使用SGLT2i可預(yù)防心衰住院。DAPA-HF(達格列凈預(yù)防心衰不良結(jié)局試驗)[10]和EMPEROR-Reduced(恩格列凈在慢性HFrEF患者的試驗)[11]顯示,與安慰藥相比,SGLT2i將HFrEF患者心血管死亡或心衰住院的復(fù)合終點降低了約25%,并且減少心衰住院(30%)的益處更大。該益處與基線糖尿病狀態(tài)無關(guān),接受SGLT-2i治療的患者嚴重腎臟結(jié)局的發(fā)生率較低,eGFR下降的速度也較慢。在SOLOIST-WHF(索格列凈對2型糖尿病伴惡化性心力衰竭患者心血管事件的影響)試驗中,索格列凈可將心血管死亡、心衰住院或緊急心衰就診的復(fù)合終點降低33%[12]。

其他治療藥物方面,對于正在接受GDMT的NYHA Ⅱ-Ⅲ級,慢性穩(wěn)定性HFrEF(LVEF≤35%)患者,若已應(yīng)用最大耐受劑量β受體阻斷藥,靜息心率≥70次·min-1的竇性心律患者,伊伐布雷定有助于減少心衰住院和心血管死亡(Ⅱa,B)。對于應(yīng)用GDMT但有癥狀的HFrEF患者(或不能耐受GDMT的患者),可考慮使用地高辛減少心衰的住院率(Ⅱb,B)。在特定的高危HFrEF患者以及已經(jīng)接受GDMT治療而近期心衰惡化的患者,可考慮可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑(維利西呱)以減少心衰住院和心血管死亡(Ⅱb,B)。需要注意的是,對于沒有特定適應(yīng)證[如靜脈血栓栓塞、心房顫動(房顫)、既往血栓栓塞事件或心源性栓塞]的慢性HFrEF患者,不推薦進行抗凝治療。

《指南》指出需要關(guān)注HFrEF患者管理中常見的未經(jīng)證實有價值甚至有潛在風(fēng)險的藥物,包括:抗心律失常藥物;非甾體抗炎藥;治療2型糖尿病的藥物,包括噻唑烷二酮類和二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制藥;鈣通道阻滯劑;以及維生素、激素和營養(yǎng)補充劑,具體見表4。

表4 可能導(dǎo)致或加劇心衰的處方藥物

(2)HFmrEF HFmrEF患者應(yīng)按需使用利尿藥,SGLT2i有利于降低心衰住院率和心血管死亡率(Ⅱa,B)。EMPEROR-Preserved(恩格列凈用于慢性HFpEF患者試驗結(jié)局)顯示,SGLT2i恩格列凈對LVEF>40%和利鈉肽升高的癥狀性心衰患者具有顯著益處[13],心衰住院時間或CVD死亡的主要復(fù)合終點減少21%,主要是心衰住院時間顯著縮短29%,而對全因死亡率無影響。益處還包括心衰住院總?cè)藬?shù)顯著減少,eGFR下降斜率降低,以及52周時生活質(zhì)量適度改善,并且都與基線時是否存在糖尿病無關(guān)。EMPEROR-Preserved研究中,1 983例LVEF為41%～ 49%的患者亞組中,恩格列凈降低了主要復(fù)合終點(心血管死亡或心衰住院)的風(fēng)險。盡管在LVEF亞組(41%～49%、50%～60%和>60%)之間主要終點獲益沒有顯著差異,但LVEF較高(>62.5%)時,主要復(fù)合終點、首次和復(fù)發(fā)性心衰住院的獲益較低。

對于既往或目前有癥狀的HFmrEF患者,可考慮使用對HFrEF有循證證據(jù)的β受體阻斷藥、ARNI/ACEI/ARB和MRA,以降低心衰住院和CVD死亡的風(fēng)險,特別是在該LVEF范圍較低的患者(Ⅱb,B)。HFmrEF患者應(yīng)重復(fù)評估LVEF以確定其疾病進程的軌跡,并診斷特異性疾病(如CAD、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性)進行相關(guān)治療。

(3)HFimpEF 治療后的HFimpEF患者,即使可能成為無癥狀,都應(yīng)繼續(xù)進行GDMT,以防心衰和左室功能障礙復(fù)發(fā)(Ⅰ,B)。盡管GDMT可以改善HFrEF患者的癥狀、功能、LVEF以及逆轉(zhuǎn)重塑,但大多數(shù)患者左室功能和結(jié)構(gòu)異常并未完全正?；?癥狀和生物標志物異常可能持續(xù)或再次發(fā)生。許多認為已從心衰恢復(fù)且癥狀消失、LVEF和利鈉肽水平改善的患者在停用GDMT后會復(fù)發(fā),需要持續(xù)治療。對于沒有改善的患者(即仍有癥狀或左室功能不全的患者),GDMT不僅應(yīng)該繼續(xù),而且應(yīng)該優(yōu)化。在一項開放標簽RCT中,對既往擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)患者分階段停用心衰藥物,這些患者目前無癥狀,其LVEF從<40%改善至≥50%,其左室舒張末期容積已正?；?并且NT-proBNP<250 ng·L-1,結(jié)果40%的患者在6個月內(nèi)復(fù)發(fā)心肌病和心衰[14]。

(4)HFpEF HFpEF非常普遍,占所有心衰患者的50%,與發(fā)病率和死亡率顯著相關(guān)。HFpEF是一種異質(zhì)性疾病,由高血壓、糖尿病、肥胖、CAD、慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)等并發(fā)癥和特定病因(如心臟淀粉樣變性)引起。HFpEF患者的管理方面,應(yīng)用利尿藥減輕充血,改善癥狀,識別和治療特定病因,以及管理并發(fā)癥。SGLT2i有助于降低HFpEF患者心衰住院率和CVD死亡率(Ⅱa,B)。對于特定的HFpEF患者,MRA、ARB、ARNI可能降低住院率,尤其是在該LVEF范圍較低的患者(Ⅱb,B)。

(5)特定疾病相關(guān)的心衰 LVEF≤35%的心衰患者,若冠狀動脈解剖結(jié)構(gòu)合適,血運重建聯(lián)合GDMT有助于改善癥狀、心血管住院和長期全因死亡率(Ⅰ,B)。心臟瓣膜病(valvular heart disease,VHD)相關(guān)心衰患者,應(yīng)根據(jù)臨床實踐指南以多學(xué)科方式管理VHD,防止心衰惡化和不良臨床結(jié)局(Ⅰ,B)。伴有慢性重度繼發(fā)性二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)的HFrEF患者,建議先優(yōu)化GDMT,再干預(yù)繼發(fā)性MR(Ⅰ,C)。對于特定的野生型或突變型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型心臟淀粉樣變且NYHA I-III級癥狀性心衰患者,轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白四聚體穩(wěn)定劑(氯苯唑酸)可降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率(Ⅰ,B)。心臟淀粉樣變合并房顫的患者,無論CHA2DS2-VASc評分如何,均推薦抗凝以降低卒中風(fēng)險(Ⅱa,C)。

2.2.2D期心衰 D期心衰,即晚期心衰,建議及時轉(zhuǎn)診心衰?？茍F隊,審查心衰管理并評估晚期心衰治療(如左室輔助裝置、心臟移植、姑息治療和正性肌力藥物)的適用性(Ⅰ,C)。對于晚期心衰合并低鈉血癥的患者,容量限制以減少充血癥狀的益處不確定(Ⅱb,C)。對GDMT和器械治療無效,符合且正在等待機械循環(huán)支持(mechanical circulatory support,MCS)或心臟移植的晚期心衰患者,持續(xù)靜脈應(yīng)用正性肌力藥物作為橋接治療是合理的(Ⅱa,B)。對于特定的D期心衰的患者,已接受最佳GDMT,但不適合MCS或心臟移植者,持續(xù)靜脈應(yīng)用正性肌力藥物可被視為控制癥狀和改善功能狀態(tài)的姑息治療。C期和D期HErEF的管理見圖4。

圖4 C期和D期HFrEF的治療

3 急性失代償性心衰住院患者

對于心衰住院患者,應(yīng)評估充血的嚴重程度及灌注是否充足,評估常見的誘發(fā)因素及患者的疾病進程,解決可逆因素,建立最佳容量狀態(tài),實現(xiàn)GDMT的優(yōu)化和維持。需要住院治療的HFrEF患者,除非有禁忌證,否則應(yīng)繼續(xù)并優(yōu)化已有的GDMT以改善預(yù)后(Ⅰ,B);未啟動GDMT的患者,應(yīng)在住院期間臨床穩(wěn)定后即開始應(yīng)用(Ⅰ,B)。對于住院期間出現(xiàn)腎功能輕度下降或無癥狀性血壓下降的心衰患者,不應(yīng)常規(guī)停用利尿和其他GDMT(Ⅰ,B),若需停用GDMT,也應(yīng)盡快重新啟動并進一步優(yōu)化。

有明顯液體超負荷證據(jù)的心衰患者,應(yīng)及時靜脈應(yīng)用利尿藥以改善癥狀和降低發(fā)病率(Ⅰ,B)。當(dāng)利尿不足以緩解充血癥狀和體征時,可采用以下2種方案加強利尿:①增加靜脈袢利尿藥劑量;②添加另一種利尿藥(Ⅱa,B)。失代償性心衰住院患者在無全身低血壓的情況下,靜脈應(yīng)用硝酸甘油或硝普鈉可作為利尿藥的輔助治療以緩解呼吸困難(Ⅱb,B)。

心衰住院患者,建議使用低分子肝素、普通肝素、磺達肝癸鈉或直接口服抗凝藥(direct-acting oral anticoagulants,DOAC)以預(yù)防深靜脈血栓形成和肺栓塞。對于心源性休克患者,應(yīng)靜脈應(yīng)用收縮血管藥物以維持全身灌注和終末器官功能,當(dāng)藥物手段無法支持心功能以維持終末器官功能時,可臨時應(yīng)用MCS。

4 合并癥的管理

多病共患在心衰患者中很常見,>85%的患者合并2種以上慢性疾病。高血壓、缺血性心臟病、糖尿病、貧血、CKD、病態(tài)肥胖、虛弱和營養(yǎng)不良是心衰患者最常見的并發(fā)癥,伴并發(fā)癥的心衰患者治療建議見圖5。

圖5 伴合并癥的心衰患者治療建議

2022年《指南》在2013年和2017年版基礎(chǔ)上進行了更新和整合,更新的重點包括心衰的分類新增HFimpEF,強調(diào)心衰的預(yù)防,指導(dǎo)特定疾病相關(guān)心衰以及伴合并癥的心衰的管理。藥物治療方面,HFrEF的GDMT新增SGLT2i并提高了ARNI的地位,對β受體阻斷藥具體制劑進行了限定,對GDMT藥物起始劑量和目標劑量進行明確推薦,強調(diào)了SGLT2i在HFmrEF和HFpEF中的重要作用。本文從藥物治療的角度對指南進行詳盡解讀,以期為我國心衰患者的藥物治療提供參考。