汪軍堅 方靜 趙春

資料顯示，國內每年宮頸癌發(fā)病例數(shù)為13.15 萬例，約占全球宮頸癌發(fā)病例數(shù)的28.8%，是我國女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一[1]。目前，宮頸癌淋巴結清掃術（lymph node dissection，LND）是治療宮頸癌的主要手段之一，患者術后5 年生存率約為90%[2]。但宮頸癌LND 術后患者易出現(xiàn)淋巴漏、尿瘺、泌尿系統(tǒng)感染、尿潴留等并發(fā)癥，其中淋巴漏可造成患者水電解質紊亂、營養(yǎng)不良、免疫系統(tǒng)功能下降，甚至可能威脅患者生命。目前臨床上多采用銅綠假單胞菌、創(chuàng)面持續(xù)負壓引流、局部加壓包扎等方法治療淋巴漏，但部分患者治療效果并不明顯[3]。因此，臨床上亟需尋找有效的方法治療宮頸癌LND 術后淋巴漏。近年來，隨著中醫(yī)藥療法的不斷進步和發(fā)展，已在一些癌癥術后并發(fā)癥的治療中取得了滿意的療效[4]。筆者所在團隊通過李東垣《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》補中益氣湯增減自擬益氣托毒生肌湯聯(lián)合銅綠假單胞菌治療宮頸癌LND 術后淋巴漏并觀察其療效，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020 年9 月至2021 年9 月中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的90 例宮頸癌LND 術后發(fā)生淋巴漏的患者為研究對象，年齡24～59（49.74±8.23）歲。按隨機數(shù)字表法分為觀察組（銅綠假單胞菌+益氣托毒生肌湯治療）和對照組（僅銅綠假單胞菌治療），每組45 例。觀察組年齡25～59（49.76±8.21）歲；病理類型：鱗癌38 例，腺癌7 例；腫瘤分期：Ⅰ期28 例，Ⅱ期17 例；術后3 d 內創(chuàng)面引流量（621.19±26.19）mL；清掃區(qū)域：盆腔左側21 例，右側24 例；清掃淋巴結（13.29±3.21）枚；淋巴漏分級：輕度9例，中度16例，重度20 例。對照組年齡24～58（49.72±8.19）歲；病理類型：鱗癌36 例，腺癌9 例；腫瘤分期：Ⅰ期29 例，Ⅱ期16 例；術后3 d 內創(chuàng)面引流量（619.19±26.12）mL；清掃區(qū)域：盆腔左側20 例，右側25 例；清掃淋巴結（13.18±3.19）枚；淋巴漏分級：輕度11 例，中度17 例，重度17 例。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。納入標準：（1）宮頸癌符合《宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南（試行）》[5]相關診斷標準，且經臨床病理結果確診；（2）均成功完成宮頸癌根治術及盆腔LND，且術中無并發(fā)癥發(fā)生；（3）淋巴漏（含乳糜漏）的診斷符合以下標準：①引流液經乳糜定性或TG 測定確定為淋巴液，②術后3 d 創(chuàng)面引流管內引流液先減少后增多且每日創(chuàng)面引流量＞100 mL、持續(xù)時間＞2 d，③引流液中肌酐正常且非血性，④排除出血、膽漏、腸漏、胰漏、漏尿等其他并發(fā)癥可能[6]；（4）凝血功能正常；（5）精神正常且神志清晰。排除標準：（1）有腹部手術史；（2）患有全身免疫系統(tǒng)疾病；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）合并心、肝、腎等重要臟器功能器質性病變；（5）合并免疫系統(tǒng)疾?。唬?）無血液系統(tǒng)及淋巴系統(tǒng)疾病史；（7）合并嚴重盆腔炎。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會審查通過[批準文號：IRB-2020-420 號（科）]，所有患者知情同意。

1.2 方法 兩組患者入院后均予限制飲食、創(chuàng)面負壓引流、局部加壓包扎等常規(guī)治療。（1）對照組在上述治療的基礎上予10 mL 銅綠假單胞菌注射液[規(guī)格：1.0 mL/支（含菌1.8×109個），國字準號：S20043022，北京萬特爾生物制藥有限公司]溶解于20 mL 0.9%氯化鈉注射液中，通過盆腔引流管注入，灌注后夾閉引流管1 h，然后重新打開引流管，1 次/周，連續(xù)4 周。（2）觀察組在對照組治療的基礎上給予益氣托毒生肌湯治療。組方：黃芪18 g，升麻18 g，煅牡蠣15 g，當歸12 g，血竭8 g，山茱萸10 g，黨參18 g，白術15 g，山茱萸12 g，蒲黃10 g，續(xù)斷10 g，沒藥8 g，甘草6 g。中藥由本院藥房統(tǒng)一代煎，1 劑/d，每劑2 煎，每煎100 mL，早晚分服，連續(xù)治療4 周。

1.3 觀察指標 觀察并比較兩組患者治療第1、2、3、4周創(chuàng)面引流量及引流時間，同時比較兩組患者療效以及治療前后血清炎癥因子水平、免疫功能指標和生活質量。（1）療效評定標準依據(jù)文獻[7]：引流液消失，各項臨床癥狀恢復正常為治愈；引流液＜50 mL/d，各項臨床癥狀恢復正常為顯效；每日引流液＞50～＜100 mL，各項臨床癥狀恢復正常為有效；引流液及各項臨床癥狀均無變化或加重為無效。總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）血清炎癥因子水平檢測：治療前及治療4 周后抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，采用ELISA 法測定血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平。（3）免疫功能指標檢測：治療前及治療4 周后抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，使用BriCyte E6 型流式細胞儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）測定血清CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。（4）生活質量評價：采用歐洲癌癥研究和治療組織生活質量問卷核心30（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）評估治療前及治療4 周后患者生活質量[8]。該量表包括1 個總體健康狀況量表、5 個功能量表（社會角色、角色、情感、認知及身體）和3 個癥狀量表（嘔吐、疼痛、疲勞），每個功能量表評分0～100 分，功能量表和總體健康狀況量表得分越高提示生活質量越高；而癥狀量表得分越高提示癥狀或問題越多，生活質量越差。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療第1、2、3、4 周創(chuàng)面引流量及引流時間比較 觀察組患者治療第2、3、4 周創(chuàng)面引流量均明顯低于對照組，引流時間亦明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；兩組患者治療第1 周創(chuàng)面引流量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療第1、2、3、4周創(chuàng)面引流量及引流時間比較

2.2 兩組患者療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者療效比較

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療4 周后，觀察組血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（ng/L）

2.4 兩組患者治療前后免疫功能指標比較 治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療4 周后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能指標比較

2.5 兩組患者EORTC QLQ-C30 量表評分比較 治療前，兩組EORTC QLQ-C30 各分量表評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療4 周后，觀察組功能量表、總體健康狀況量表評分均明顯高于對照組，癥狀量表評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者EORTC QLQ-C30量表評分比較（分）

3 討論

宮頸癌是臨床常見的婦科惡性腫瘤之一，主要是由人乳頭瘤病毒感染誘發(fā)，目前該病的發(fā)病年齡呈年輕化趨勢，嚴重威脅女性的身心健康。臨床上常采用LND 治療宮頸癌，隨著手術設備的不斷進步和技術水平的不斷提高，手術范圍及徹底性也不斷增加，LND范圍已經從盆腔擴大至腸系膜下動脈水平，甚至部分患者清掃至腹主動脈旁淋巴結[9]。但是隨著手術范圍的不斷擴大，手術并發(fā)癥也會相應增加。其中淋巴漏是宮頸癌LND 術后常見的手術并發(fā)癥之一。研究表明，淋巴漏會延長患者住院時間，導致水電解質紊亂、低蛋白血癥、免疫損害等，甚至可能導致大出血、皮瓣壞死等，不利于術后康復[10]。目前，臨床上治療淋巴漏的方法較多，尚無統(tǒng)一定論。銅綠假單胞菌注射液是由銅綠假單胞菌滅菌后制成，可調節(jié)機體免疫功能，對淋巴漏有一定的治療效果[11]。近年來研究指出，中醫(yī)藥通過多靶點、多通路、全方位治療惡性腫瘤術后并發(fā)癥的效果較好，但目前采用中醫(yī)藥治療宮頸癌LND 術后淋巴漏的相關研究較少[12-13]。

中醫(yī)學根據(jù)宮頸癌LND 術后淋巴漏的癥狀，將其歸屬于“瘀血”“水腫”等范疇；其因宮頸癌導致機體內正氣不足、臟腑虛弱，加之手術導致氣血瘀滯、水瘀互結、瘀血阻絡所致。因此，中醫(yī)治療原則為活血、通絡、化瘀。但考慮到是宮頸癌LND 術后，故在選擇藥物時要兼顧益氣、養(yǎng)血、活血、止血。本院自擬經驗方益氣托毒生肌湯聯(lián)合銅綠假單胞菌治療宮頸癌LND術后淋巴漏，方中君藥為黃芪、升麻、黨參，共達補脾益氣、升舉陽氣、清熱解毒之功效；臣藥為煅牡蠣、白術，共達收斂固澀、軟堅散結、益氣消腫之功效；佐藥為當歸、山茱萸、蒲黃、續(xù)斷，共達補血活血、補益肝腎、收澀固脫、活血化瘀、行血脈、固沖任之功效；使藥為血竭、沒藥、甘草，共達活血化瘀、生肌斂瘡、理氣止疼、調和諸藥之功效。諸藥合用共達益氣養(yǎng)血、活血通絡、消腫散瘀、收斂固澀、行血脈、固沖任的功效?，F(xiàn)代藥理學證實，益氣托毒生肌湯中的黃芪能增強機體免疫功能以及耐缺氧、應激的能力[14]；當歸具有抑菌、抗缺氧、調節(jié)機體免疫功能等作用[15]；山茱萸具有明顯的免疫調節(jié)、抗氧化等作用[16]；黨參具有抗炎、抗氧化、調節(jié)免疫功能及抗腫瘤等作用[17]；白術具有抗炎、抗腫瘤、調節(jié)免疫功能等作用[18]；山茱萸具有調節(jié)免疫功能、抗氧化等作用[16]；蒲黃具有促進血液循環(huán)、增強免疫力等作用[19]。本研究結果顯示，觀察組患者治療第2、3、4 周創(chuàng)面引流量均明顯低于對照組，引流時間亦明顯短于對照組，提示益氣托毒生肌湯聯(lián)合銅綠假單胞菌治療能有效減少宮頸癌LND 術后淋巴漏患者的引流量，縮短引流時間。此外，觀察組總有效率亦明顯高于對照組，提示益氣托毒生肌湯聯(lián)合銅綠假單胞菌治療對宮頸癌LND 術后淋巴漏有效，能明顯緩解患者臨床癥狀。

由于宮頸癌患者機體內存在明顯的應激狀態(tài)及炎癥反應，而這些狀態(tài)會誘發(fā)多種臨床癥狀，故減輕宮頸癌患者炎癥反應可有效緩解病情。TNF-α 是由活化的淋巴細胞及巨噬細胞產生，具有抗感染、調節(jié)免疫功能、殺傷腫瘤細胞等作用，當機體感染或發(fā)生腫瘤時呈高表達。IL-6 由兩條糖蛋白鏈組成，具有上調T 細胞受體、加速B 細胞分化、刺激腫瘤生長等多種作用，同時可反映機體炎癥狀態(tài)。IL-8 是具有誘導細胞定向移動的細胞因子，其在宮頸癌中呈高表達。本研究結果顯示，治療4 周后，觀察組血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平均明顯低于對照組，提示益氣托毒生肌湯聯(lián)合銅綠假單胞菌能有效降低宮頸癌LND 術后淋巴漏患者血清炎癥因子水平。據(jù)腫瘤相關免疫學研究指出，免疫功能降低與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關[20]。機體可通過自身調節(jié)及獲得性免疫反應抵御腫瘤組織的侵襲，而機體內T 淋巴細胞亞群等免疫功能細胞在抗腫瘤中發(fā)揮重要作用。T 淋巴細胞中反映整體細胞免疫功能的是CD3+，而輔助其他細胞調節(jié)免疫功能的是CD4+，抑制其他免疫細胞功能的是CD8+。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組，提示益氣托毒生肌湯聯(lián)合銅綠假單胞菌可有效調節(jié)宮頸癌LND 術后淋巴漏患者的免疫功能。生活質量綜合生理、環(huán)境、心理及社會關系因素，可體現(xiàn)個體的健康狀態(tài)[21]。本研究同時觀察了益氣托毒生肌湯聯(lián)合銅綠假單胞菌治療對宮頸癌LND 術后淋巴漏患者生活質量的影響，結果顯示治療4 周后，觀察組總體健康狀況量表、功能量表評分均明顯高于對照組，而癥狀量表低于對照組，提示益氣托毒生肌湯聯(lián)合銅綠假單胞菌可有效提高宮頸癌LND 術后淋巴漏患者的生活質量。

綜上所述，益氣托毒生肌湯聯(lián)合銅綠假單胞菌治療宮頸癌LND 術后淋巴漏，能明顯減少患者引流量，縮短引流時間，減輕炎癥反應，增強免疫功能，提高生活質量。