張 青，黃東輝

（1.山東第一醫(yī)科大學(xué)研究生院，山東 泰安 271000；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 泰安 271000）

糖尿病患者發(fā)生白內(nèi)障的概率高達(dá)50%，是正常人白內(nèi)障發(fā)生率的5 倍左右，且年輕糖尿病患者較老年糖尿病患者白內(nèi)障的病程進(jìn)展更快[1]。糖尿病的病程延長及各種代謝危險(xiǎn)因素，特別是血糖控制欠佳、高脂血癥、年齡增加等因素，均與糖尿病性白內(nèi)障（diabeti cataract，DC）的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本文就DC 目前的主要發(fā)病機(jī)制及針對性治療方法的研究進(jìn)展進(jìn)行論述（本文未對1 型及2 型糖尿病作明確區(qū)分），以期為DC 的診治提供參考及幫助。

1 DC 的主要發(fā)病機(jī)制

1.1 醛糖還原酶（AR）調(diào)節(jié)的多元醇滲透學(xué)說

正常情況下，晶狀體的能源從房水中獲得，通過表膜來吸收前房水中的營養(yǎng)物質(zhì)及排除代謝產(chǎn)物。當(dāng)血糖水平升高時(shí)，房水中的糖濃度和晶狀體組織細(xì)胞中的糖濃度也會(huì)隨之上升，導(dǎo)致過量的葡萄糖進(jìn)入多元醇途徑，AR 激活山梨醇通道后可使山梨醇在晶狀體細(xì)胞內(nèi)蓄積，引起晶狀體細(xì)胞內(nèi)滲透壓上升，導(dǎo)致細(xì)胞外液體滲入細(xì)胞內(nèi)，引起晶狀體皮質(zhì)纖維水腫、崩解、退化，從而使晶狀體發(fā)生混濁[2]。同時(shí)，還可能引起眼部虹膜病變、高眼壓、糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病，此即DC 發(fā)生的AR 多元醇滲透學(xué)說。

1.2 氧化應(yīng)激誘導(dǎo)因素

通過對比糖尿病性和非糖尿病性白內(nèi)障患者房水的代謝物質(zhì)發(fā)現(xiàn)，多種抗氧化劑在糖尿病患者的房水中減少，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)氨基酸（AA）及其衍生物減少[3]，而活性氧和細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，影響晶狀體細(xì)胞的抗氧化能力。另外，高脂血癥與多種抗氧化酶多位點(diǎn)基因型間的生化變異相關(guān)，因此高水平的膽固醇和甘油三酯會(huì)影響氧化應(yīng)激反應(yīng)，加強(qiáng)糖尿病患者的白內(nèi)障易感性，從而推進(jìn)DC 的發(fā)展[4]。研究表明，血液中鎂元素缺乏增強(qiáng)了氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛（MDA）的含量，因此低鎂血癥也會(huì)使氧化應(yīng)激反應(yīng)加重，進(jìn)而促進(jìn)DC 的發(fā)生[5]。

1.3 晶狀體上皮細(xì)胞N-糖基化異常

研究表明，糖尿病患者晶狀體過表達(dá)N- 糖基化連接的人1 型細(xì)胞角蛋白可能會(huì)導(dǎo)致囊膜的破裂[6]，從而影響晶狀體細(xì)胞膜的選擇性、通透性，使不同分子進(jìn)入晶狀體，加快DC 患者病程的進(jìn)展。

1.4 慢性炎癥和免疫系統(tǒng)紊亂

多種炎癥因子在糖尿病患者房水監(jiān)測中提示濃度偏高[7-8]，研究者Cvitkovic Katarina 等[9]支持慢性炎癥和免疫系統(tǒng)紊亂在DC 發(fā)病中起重要作用的說法。機(jī)體在抗炎的過程中，參與免疫反應(yīng)的小膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等被激活，釋放大量的促炎癥因子，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，加重晶狀體細(xì)胞的損傷，促使DC 的發(fā)生和發(fā)展[10-11]。另外，糖尿病患者的術(shù)后視力結(jié)果可能比非糖尿病患者差，且有較大風(fēng)險(xiǎn)破壞晶體虹膜隔，甚至可能并發(fā)新生血管性青光眼等眼病[12]。

1.5 血清中25 羥維生素D3、同型半胱氨酸、胱抑素C 水平可能存在的影響。

目前，關(guān)于DC 的發(fā)病機(jī)制仍存在一些尚未確定的因素。25 羥維生素D3作為人體內(nèi)維生素D 的主要存在形式，能夠?qū)σ葝u素的分泌及減輕胰島素抵抗發(fā)揮重要作用，影響或調(diào)節(jié)血糖水平[13]。不僅如此，維生素D 的缺乏對糖尿病并發(fā)癥也有一定影響?；钚跃S生素可通過抗炎癥反應(yīng)、抑制腎素- 血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、減少蛋白尿等機(jī)制發(fā)揮對糖尿病性腎病的腎保護(hù)作用，還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子生成減少糖尿病視網(wǎng)膜病變和葡萄膜炎的發(fā)生[14]。另外，有研究表明，同型半胱氨酸、胱抑素C 水平可影響糖尿病患者腎功能和微血管病變[15]。目前，對于維生素D、同型半胱氨酸、胱抑素C 等與DC 不同程度的相關(guān)性及機(jī)制尚不清楚，其在DC 的發(fā)病中起的作用值得我們進(jìn)一步探討和研究。

2 針對相關(guān)機(jī)制的治療

2.1 控制血糖水平

對于DC 的治療，控制血糖水平至關(guān)重要，是綜合治療DC 的基礎(chǔ)。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，糖化血紅蛋白（HbA1c）數(shù)值和糖尿病患者的房水葡萄糖水平與血糖水平的比值密切相關(guān)[16-17]。同時(shí)，在糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后抗炎治療方案的選擇中，HbA1c 也可作為參考指標(biāo)[18]。

2.2 AR 抑制劑治療

AR 抑制劑能夠有效治療和預(yù)防DC[19]。研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，甘氨酸、賴氨酸及其他氨基酸混合物可作為多種蛋白質(zhì)的前體，通過抑制AR 活性而發(fā)揮抗鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的白內(nèi)障作用[20]。同樣，維生素K1可作為一種新型的晶狀體AR 抑制劑。另外，從許多天然藥用植物中提取的木犀草素、芹菜素等化合物，均顯示出AR 抑制作用，能夠有效治療和預(yù)防DC[21-22]。

2.3 抗氧化和抗糖基化治療

目前，通過抗氧化和抗糖基化防治DC 的研究不斷深入。李曉等[23]研究表明，晶狀體的氧化應(yīng)激損傷和糖基化在白內(nèi)障的形成過程中起關(guān)鍵作用，新型的一些納米制劑不僅可以作為抗氧化劑，還可以作為糖基化抑制劑，能夠保護(hù)晶狀體上皮細(xì)胞免受損傷[24]。另外，相關(guān)數(shù)據(jù)證明了去氧膽酸（UDCA）對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DC 動(dòng)物模型的潛在保護(hù)作用[25]，這可能為DC 的治療提供幫助。目前的研究表明，MDA 是脂質(zhì)過氧化自由基反應(yīng)的標(biāo)志物之一[26]，而臨床上常用的藥物氯沙坦能顯著增加晶狀體中的抗氧化劑，降低脂質(zhì)過氧化物MDA，增加晶狀體細(xì)胞的抗氧化能力[27]。

2.4 其他治療

在糖尿病患者的日常生活中，建議合理飲食，通過口服或靜滴補(bǔ)充維生素D 來提高血清中維生素D的含量，還可以通過補(bǔ)充葉酸、B 族維生素而降低同型半胱氨酸水平，這可能會(huì)在一定程度上防止和延緩DC 的發(fā)生與發(fā)展。

3 展望與小結(jié)

目前，臨床發(fā)現(xiàn)多種可通過降低氧化應(yīng)激 來治療白內(nèi)障的有效靶點(diǎn)，其中核因子（Nrf2）/Kelch 樣紅系細(xì)胞衍生蛋白（Nrf2/Keap1）被認(rèn)為是細(xì)胞對抗氧化應(yīng)激的重要防御機(jī)制。Nrf2 通路在白內(nèi)障的預(yù)防中起重要作用，Nrf2 抑制劑可增加晶狀體細(xì)胞的氧化應(yīng)激，而Nrf2 誘導(dǎo)劑相反，能減輕晶狀體細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，防止DC 形成[28]。同樣，抗衰老蛋白（Klotho）也具有抗氧化反應(yīng)的特性，未來可能成為治療DC 的新靶點(diǎn)[29]。綜上，DC 的發(fā)病機(jī)制涉及很多方面，十分復(fù)雜，包括高糖狀態(tài)下多元醇滲透、氧化應(yīng)激、糖基化等。目前，臨床治療DC 以控制血糖為前提，并針對DC 的發(fā)病機(jī)制開發(fā)了AR 抑制劑、糖基化抑制物、抗氧化劑等各種藥物。當(dāng)前，維生素D、同型半胱氨酸、胱抑素C 等指標(biāo)與DC 的相關(guān)性，以及研究發(fā)現(xiàn)的多種治療白內(nèi)障的相關(guān)靶點(diǎn)，為進(jìn)一步治療DC 提供了思路，值得我們繼續(xù)深入探討和挖掘。