婁小飛，杜可樸，王猛，李亞丹，高飛，高夢(mèng)宇，杜雅冰

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部1、放射科2、腦瘤內(nèi)科3，河南 鄭州 450052

肺癌是我國發(fā)病率、死亡率均為第一的腫瘤，ⅢB期以下的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)以外科手術(shù)切除為主，驅(qū)動(dòng)基因陽性的ⅢB以上的NSCLC以靶向治療、化療等系統(tǒng)治療為主[1]。近年來，肺癌患者3年生存率提升至31%，主要得益于免疫治療的臨床應(yīng)用[2]。驅(qū)動(dòng)基因陰性、程序性死亡蛋白配體-1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)腫瘤比例評(píng)分(tumor proportion score，TPS)表達(dá)>1%的晚期NSCLC，免疫治療也由二線治療走向一線治療，并顯示出更好的療效。氬氦刀冷凍消融已廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胰腺癌等惡性腫瘤，局部治療在無外科手術(shù)切除的早期肺癌中可以達(dá)到根治性消融，在晚期肺癌中可以滅活原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤，緩解局部癥狀，已被美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦[3-4]。對(duì)于晚期不可切除的巨大肺癌，冷凍消融能夠顯著降低腫瘤負(fù)荷，減輕占位效應(yīng)。本文主要評(píng)估氬氦刀聯(lián)合PD1 抑制劑+化療治療Ⅲb~Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2017年5月至2020年5 月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的54 例經(jīng)病理明確診斷不可手術(shù)切除的Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NSCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診；臨床分期：Ⅲb~Ⅳ期；臨床評(píng)估預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；無法進(jìn)行手術(shù)切除治療；患者意識(shí)清醒，具備正常的溝通能力；患者同意本研究治療方案，且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴發(fā)其他原發(fā)性惡性腫瘤；伴發(fā)血性胸腔積液；伴發(fā)結(jié)核、感染等其他肺部重癥疾??；伴發(fā)其他臟器功能嚴(yán)重障礙；凝血功能障礙者；免疫功能缺陷；正在接受其他相關(guān)治療。根據(jù)治療方法不同分為氬氦刀組29 例和標(biāo)準(zhǔn)治療組25 例。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[倫理號(hào)(2017-KY-0651-021)]。

表1 兩組患者的基線資料比較[例(%)]Table 1 Comparison of baseline data between two groups of patients[n(%)]

1.2 治療方法

1.2.1 標(biāo)準(zhǔn)治療組 該組患者采用化療+PD1 治療。腺癌：PD1單抗200 mg(靜脈滴注給藥，每3周，即一個(gè)化療周期給藥1次)+培美曲塞(化療周期第1 天、第8 天分別靜脈滴注500 mg/m2)/卡鉑(化療周期第1 天靜脈滴注給藥，給藥劑量控制遵循曲線下面積=5 的原則)；鱗癌：PD1 單抗200 mg(靜脈滴注給藥，每3周給藥1次)+白蛋白紫杉醇(化療周期第1天、第8天分別靜脈滴注130 mg/m2)/奈達(dá)鉑(化療周期第2 天靜脈滴注80 mg/m2)。3 周為一個(gè)療程周期，共治療4 個(gè)周期。

1.2.2 氬氦刀組 該組患者采用氬氦刀消融+化療+PD1 治療。氬氦刀消融治療：采用16 層螺旋CT(荷蘭Philips Discovery 590 RT)引導(dǎo)，消融設(shè)備為氬氦刀及冷凍探針(以色列Galil Medica CRYO-HITTM，外徑1.47 mm、2 mm、3 mm)。根據(jù)病變位置選擇合理、舒適手術(shù)體位，體表貼定位欄柵，根據(jù)靶病灶模擬進(jìn)針路徑、角度、深度，取氬氦刀冷凍探針，置于盛有500 mL生理鹽水無菌塑料盆內(nèi)測(cè)試探針冷凍效果，確定探針性能良好無漏氣，充分浸潤麻醉后，按照預(yù)定消融計(jì)劃布針，冷凍探針之間保持1~3 cm 間距，形成的冰球距離危機(jī)器官保持0.5~1 cm距離，如病灶周圍安全則冰球范圍則要超出靶病灶1 cm，確保有效消融。溫水保護(hù)手套緊密貼合穿刺點(diǎn)皮膚，保護(hù)皮膚不受冷損傷。打開氬氣，壓力3 000 psi，快速降溫-140℃至-180℃，形成冰球，維持10~15 min，期間每6 min 復(fù)掃CT，密切監(jiān)測(cè)冰球范圍，根據(jù)冰球形成大小動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)氬氣壓力，確保冰球適形、安全，超過15 min 冰球不再增大。再自然復(fù)溫5 min，打開氦氣，緩慢升溫至30℃左右，維持1~2 min。按照上述步驟完成第二個(gè)循環(huán)。術(shù)后絕對(duì)臥床4~6 h，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)12 h，間斷鼻導(dǎo)管吸氧3 L/min，囑患者注意保暖，密切觀察有無遲發(fā)性出血、氣胸、冷休克等并發(fā)癥。氬氦刀治療后1 周，根據(jù)病理類型進(jìn)行化療+PD1 治療，具體方案與標(biāo)準(zhǔn)治療組相同。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)近期療效：化療4 個(gè)周期后，根據(jù)修改版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST)評(píng)價(jià)療效。完全緩解(CR)：可測(cè)量的腫瘤病灶消失；部分緩解(PR)：可測(cè)量的腫瘤病灶縮小超過1/2；疾病穩(wěn)定(SD)：可測(cè)量的腫瘤病灶縮小少于1/2，或增大不到1/4；疾病進(jìn)展(PD)：可測(cè)量的腫瘤病灶增大超過1/4，或發(fā)現(xiàn)新的腫瘤病灶?？陀^緩解率(ORR)為CR 和PR 之和。(2)遠(yuǎn)期療效：隨訪3 年，評(píng)估兩組患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和1年、2 年、3年無進(jìn)展生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析應(yīng)用Kaplan Meier法和Log rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效比較 化療4 個(gè)周期后，氬氦刀組患者的ORR 為75.86%(22/29)，略高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的60.0%(15/25)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.566，P=0.211)。

2.2 兩組患者的遠(yuǎn)期療效比較 兩組患者均隨訪3 年，應(yīng)用Kaplan-Meier 法及Log-rank 檢驗(yàn)繪制生存曲線，氬氦刀組患者的中位PFS 為13.61 個(gè)月，明顯長于標(biāo)準(zhǔn)治療組的9.72 個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR：0.188，95%CI：0.094~0.376，P=0.006)，見圖1。氬氦刀組患者的1 年、2 年、3 年無進(jìn)展生存率分別為82.76% (24/29)、62.07% (18/29)、13.79%(4/29)，略高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的76.00% (19/25)、56.00%(14/25)、8.00% (2/25)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

圖1 兩組患者的中位PFS比較Figure 1 Comparison of median progression-free survival between two groups

表2 兩組患者的1年、2 年、3年無進(jìn)展生存率比較[例(%)]Table 2 Comparison of 1-year, 2-year, and 3-year progression-free survival rates between two groups of patients[n(%)]

2.3 典型病例 76歲男性患者，右肺鱗癌，T3N2M0，ⅢB期，驅(qū)動(dòng)基因(-)，PD-L1表達(dá)>1%，合并高血壓3級(jí)、糖尿病、梅毒。病變位于右肺下葉后基底段S10，腫瘤大小5.5 cm×4.9 cm×5.2 cm，病變邊緣毛糙，增強(qiáng)后呈中等強(qiáng)化，最小CT值為39 Hu，最大CT值為62 Hu，平均CT 值為45 Hu，中心壞死并有空洞形成，臨近胸膜增厚受侵犯，術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后隨訪結(jié)果見圖2和圖3。

圖2 患者手術(shù)前后CT圖Figure 2 CT images of patients before and after surgery

圖3 患者消融前后的隨訪對(duì)比圖Figure 3 Comparison on follow-up of a patient before and after ablation

3 討論

免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷PD1/PD-L1 通路，腫瘤抗原遞呈T細(xì)胞激活和擴(kuò)增，遷移至腫瘤，浸潤腫瘤，識(shí)別腫瘤細(xì)胞，殺傷腫瘤細(xì)胞[6]。隨著免疫應(yīng)答的擴(kuò)大，一些細(xì)胞毒性T 細(xì)胞分化成為成熟記憶T 細(xì)胞，即使原始抗原刺激不存在，這些細(xì)胞依然能夠提供長期免疫記憶保護(hù)，形成長拖尾效應(yīng)，免疫監(jiān)控激活后，產(chǎn)生記憶細(xì)胞[7]。KEYNOTE-024研究提示：相比一線化療進(jìn)展后接受PD-1 治療，一線使用PD-1 抑制劑能夠顯著延長患者總生存[8]。免疫治療藥物使得肺癌3 年生存率顯著提升至31%[2]。PD1聯(lián)合化療治療晚期一線NSCLC顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)43%[9-10]。

肺癌患者在CT 引導(dǎo)下進(jìn)行消融優(yōu)勢(shì)明顯，掃描速度快，可多方位重建，不受氣體干擾，是經(jīng)皮穿刺肺部腫瘤消融的最優(yōu)選擇。氬氦刀消融在肺癌消融的優(yōu)勢(shì)有：冷凍消融邊緣清晰可見，可以精確測(cè)量消融邊緣[11-12]。消融為溶解性壞死，易吸收，不易形成瘢痕，對(duì)肺組織影響較小?？啥噌樈M合、多點(diǎn)同時(shí)布針，消融大病灶及多發(fā)病灶。冷消融有顯著的止痛作用，對(duì)于臨近胸膜、骨質(zhì)破壞的病變局麻下即可順利完成，無需全麻。本組病例中全部局麻下完成，技術(shù)成功率為100%，消融后炎性反應(yīng)較輕，術(shù)后1 周后可同步聯(lián)合全身標(biāo)準(zhǔn)治療。

本研究采用氬氦刀消融聯(lián)合PD1抑制劑+化療用于Ⅲb~Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌中，結(jié)果顯示，化療4個(gè)周期后，氬氦刀組ORR 為75.86%，略高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的60.0%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。氬氦刀組中位PFS 為13.61 個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療組中位PFS 為9.72 個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。氬氦刀組1年、2 年、3 年無進(jìn)展生存率略高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明氬氦刀消融聯(lián)合PD1 抑制劑+化療雖然可一定程度上提高近期療效ORR 和遠(yuǎn)期療效無進(jìn)展生存率，但與標(biāo)準(zhǔn)PD1 抑制劑+化療比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但聯(lián)合治療可提高Ⅲb~Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的中位PFS。Niu等[13]發(fā)現(xiàn)氬氦刀聯(lián)合免疫治療可以提高患者的中位PFS，同時(shí)比單用免疫治療能夠改善患者預(yù)后。Si等[14]研究發(fā)現(xiàn)，體積較大的腫瘤經(jīng)氬氦刀冷凍消融后，腫瘤細(xì)胞促使Tregs的增殖并增強(qiáng)其活性，在早期可釋放大量封閉因子，協(xié)同參與免疫，抑制腫瘤增殖。Niu等[15]分析了氬氦刀對(duì)Ⅳ期肺癌患者的療效，并報(bào)道了中位生存時(shí)間為14個(gè)月。李泳群等[16]報(bào)道了253例晚期肺癌患者中氬氦刀的長期療效，中位生存時(shí)間為11.98 個(gè)月。與本文上述研究結(jié)果相近?？赡苁且?yàn)?，本研究氬氦刀消融均采取多針組合方式，根據(jù)腫瘤大小、位置及預(yù)期消融效果選擇不同外徑的消融探針，有9例患者穿刺路徑經(jīng)胸膜數(shù)>1，8 例合并肺氣腫，選擇直徑1.47 mm探針。McDevitt 等[17]發(fā)現(xiàn)腫瘤的直徑>3 cm與局部進(jìn)展相關(guān)。本組中選擇的腫瘤>5 cm，采取多針組合方式達(dá)到根治性消融，術(shù)后1周再聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療，可在一定程度上提高患者的PFS。

綜上，氬氦刀消融聯(lián)合PD1 抑制劑+化療用于治療Ⅲb~Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，可在一定程度上提高患者的近期療效和遠(yuǎn)期療效，進(jìn)一步提升患者的PFS。但本研究中納入病例數(shù)較少，且是單中心研究，需納入更多的樣本量和多中心參與進(jìn)一步提高研究結(jié)果的可靠性。