孫 霖，蘇 躍，耿海濤，李綿利

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 濱州 256603）

在婦科三大惡性腫瘤中，卵巢癌（Ovarian cancer，OC）的致死率居于首位，患者的5 年生存率不到30%，嚴(yán)重威脅女性的身體健康及生命安全[1]。OC 的一線治療包括腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合含鉑類藥物的化療，治療后患者的病情通常能夠達(dá)到臨床緩解。然而，大約有70% 的OC 患者治療后病情會復(fù)發(fā)，最終對鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性[2]。對鉑類藥物耐藥及腫瘤復(fù)發(fā)潛在機(jī)制了解不足是OC 治療的主要難題。順鉑（Cisplatin，DDP）是美國食品和藥物管理局（the Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的第一個(gè)鉑類化合物[3]，以往常用于OC 的治療。近年來，臨床上多將卡鉑作為OC 的一線化療藥物。采用鉑類藥物治療OC 盡管在治療初期表現(xiàn)出一定的有效率，但多數(shù)患者最終會通過各種復(fù)雜的機(jī)制產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致治療失敗及患者死亡。近年來，靶向藥物在鉑耐藥卵巢癌（Cisplatin-resistance ovarian cancer，CROC）的治療中取得了很大進(jìn)展，主要集中在抗血管生成藥物和聚ADP 核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑方面。本文綜述了CROC治療的研究進(jìn)展，以期為CROC 的治療提供參考。

1 鉑耐藥機(jī)制

鉑類藥物可與細(xì)胞核內(nèi)的DNA 堿基結(jié)合，形成交聯(lián)，造成DNA 損傷，破壞腫瘤細(xì)胞DNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，阻滯G2期細(xì)胞，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡或程序性死亡，顯示出細(xì)胞毒性作用[4]。基于鉑類藥物的化療，特別是在OC 的初期治療中，表現(xiàn)出良好的有效率、生存率，目前仍然是OC 化療的一線藥物。然而，由于耐藥的發(fā)生，導(dǎo)致鉑類藥物在OC 中的療效顯著下降或消失。鉑耐藥可通過多種途徑發(fā)生?？傮w來說，影響鉑類藥物與腫瘤細(xì)胞DNA 結(jié)合并干擾腫瘤細(xì)胞凋亡的因素都可能導(dǎo)致耐藥，包括細(xì)胞內(nèi)藥物的減少、DNA- 鉑類加合物的改變、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的下游信號通路的突變和表達(dá)變化等，具體為：其一，細(xì)胞內(nèi)鉑類藥物積累的減少和排毒作用的加強(qiáng)可使OC 細(xì)胞在DDP 與DNA 結(jié)合之前減弱毒性，銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Copper influx transporter copper transport protein 1，CTR1）可調(diào)節(jié)鉑類藥物進(jìn)入細(xì)胞的多少，從而減弱藥物的作用[5]。P- 糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中重要的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體[6]，可上調(diào)細(xì)胞外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)并增強(qiáng)細(xì)胞排出鉑類藥物，從而減輕藥物對腫瘤細(xì)胞造成的傷害；其二，鉑類藥物誘導(dǎo)的DNA 損傷過程激活了各種信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程停滯，引起DNA 修復(fù)和凋亡。例如，錯(cuò)配修復(fù)（Mismatch repair，MMR）基因可糾正DNA 復(fù)制過程中出現(xiàn)的基因插入、缺失等[7]，當(dāng)MMR 基因突變或蛋白下調(diào)導(dǎo)致MMR 功能喪失時(shí)，腫瘤細(xì)胞就會忽略化療造成的DNA 損傷，繼續(xù)復(fù)制受損的DNA。已有研究證實(shí)了DNA MMR 狀態(tài)與DDP敏感性之間的關(guān)系。MMR 缺乏的OC 細(xì)胞對DDP 的敏感性下降，從而導(dǎo)致耐藥性的出現(xiàn)；其三，OC 中關(guān)鍵的凋亡調(diào)控因子和信號通路介導(dǎo)細(xì)胞對DDP 的細(xì)胞毒性反應(yīng)還表現(xiàn)在激活下游相關(guān)信號通路的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)方面[8]，已有研究證實(shí)核轉(zhuǎn)錄因子（Nuclear transcription factor-κB，NF-κB）及Bcl-2 家族蛋白中的抗凋亡因子在鉑耐藥的OC 中呈高表達(dá)[9]。

2 CROC 的治療

OC 化療效果減弱或消失的主要原因是發(fā)生耐藥。目前，臨床上治療CROC 的方式主要包括手術(shù)治療及藥物治療，其中化療仍然是治療CROC 的主要方法。手術(shù)治療由于術(shù)后死亡率和圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率高，因此臨床上不推薦將其作為CROC 的首選治療方案。但大多數(shù)化療藥物對CROC 的有效率都比較低。近年來，靶向藥物在CROC 的治療中取得了很大進(jìn)展，主要集中在抗血管生成藥物和PARP 抑制劑方面，現(xiàn)已被證實(shí)可使OC 細(xì)胞對DDP 治療增敏。

2.1 靶向治療

分子靶向治療是一種特異性針對腫瘤細(xì)胞分子靶點(diǎn)的治療策略。與傳統(tǒng)化療不同的是，靶向治療不僅減少了藥物對人體正常組織的毒副作用，而且增加了藥物對腫瘤組織的殺傷力。需要強(qiáng)調(diào)的是，分子靶向藥物治療的優(yōu)勢不是提高總有效率（Objective response rate，ORR），而是在長期使用的過程中實(shí)現(xiàn)無進(jìn)展生存期（Progression free survival，PFS）和總生存期（Overall survival，OS）的延長。近年來，靶向藥物在治療CROC 方面已取得了很大進(jìn)展，主要集中在抗血管生成藥物和PARP 抑制劑方面。

2.1.1 抗血管生成藥物 OC 中血管生成的主要靶點(diǎn)是血管內(nèi)皮生長因子（the vascular endothelial growth factor，VEGF）?？寡苌伤幬锟梢宰钄嗄[瘤新血管的形成，殺死或破壞腫瘤血管，改善腫瘤微環(huán)境，從而增強(qiáng)化療效果。貝伐單抗是一種靶向VEGF 的重組人源化抗血管生成單克隆抗體。一項(xiàng)關(guān)于貝伐單抗在治療CROC 或腹膜漿液性癌的Ⅱ期研究中，44 名入選者中83.7% 的患者存在鉑耐藥，經(jīng)貝伐單抗治療后，15.9% 的患者出現(xiàn)部分緩解，中位PFS 為4.4 個(gè)月，研究結(jié)束時(shí)中位OS 為10.7 個(gè)月[10]。多項(xiàng)臨床研究表明，貝伐單抗聯(lián)合化療在治療CROC 方面優(yōu)于單獨(dú)化療。一項(xiàng)貝伐單抗聯(lián)合化療治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性O(shè)C 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，361 例患者中有301 例發(fā)生PFS 事件后的PFS 危險(xiǎn)比為0.48，僅化療患者的中位PFS 為3.4 個(gè)月，化療聯(lián)合貝伐單抗治療的患者中位PFS 為6.7 個(gè)月，二者的中位OS 分別為13.3 個(gè)月和16.6 個(gè)月[11]。這是第一個(gè)證明聯(lián)合用藥方案或生物制劑對CROC 有顯著PFS 獲益的試驗(yàn)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善的PFS 及緩解率，且安全方面的可控性，貝伐單抗聯(lián)合化療被認(rèn)為是治療CROC 的標(biāo)準(zhǔn)選擇。另外，Pignata 等[12]發(fā)現(xiàn)小分子酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼治療組患者比安慰劑組患者平均PFS 高5.6 個(gè)月，但不良反應(yīng)的發(fā)生率同樣較高，使其在臨床使用中受限。

2.1.2 PARP 抑制劑 PARP 是OC 治療中的一個(gè)重要靶點(diǎn)，它通過堿基切除修復(fù)途徑來修復(fù)DNA 單鏈斷裂。PARP 抑制劑可通過抑制PARP 酶的活性抑制腫瘤細(xì)胞DNA 損傷的修復(fù)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高鉑類藥物的療效。重要的是，PARP 抑制劑還可以通過合成致死性機(jī)制誘導(dǎo)BRCA 缺陷腫瘤細(xì)胞的選擇性死亡[13]。到目前為止，多種PARP 抑制劑（Olaparib、Niraparib、Rucapari）已被批準(zhǔn)用于治療BRCA 突變的CROC 患者。研究表明，Olaparib 單藥治療在所有CROC 患者中的治療效果均高于化療組，Olaparib 單藥治療BRCA 突變型CROC 患者的ORR 高達(dá)36%，在BRCA 野生型CROC 中，Olaparib 單藥治療的ORR為13%，高于化療組，各治療組的療效均優(yōu)于化療組提示PARP 抑制劑單藥治療CROC 的療效至少不低于非鉑類藥物的單藥化療[14]。鉑類藥物可直接與腫瘤DNA 結(jié)合，形成鉑-DNA 加合物并引起DNA 鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)，從而導(dǎo)致雙鏈DNA 的解離。不同類型的DNA 損傷由不同的途徑進(jìn)行修復(fù)，其中參與修復(fù)鉑誘導(dǎo)的DNA 損傷的途徑包括同源重組、核苷酸切除修復(fù)途徑等。鉑耐藥的機(jī)制主要與通過改變細(xì)胞藥理學(xué)限制鉑-DNA 加合物形成有關(guān)，以及由于DNA 修復(fù)途徑和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的改變而導(dǎo)致DNA 損傷后防止細(xì)胞死亡。了解這些敏感性和耐藥性的機(jī)制可能有助于確定鉑在每種情況下的效用，并指導(dǎo)新的治療機(jī)會。此外，與DNA 修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)通路改變有關(guān)的合成致死性機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，在過去的十年中為藥物治療開辟了一條新的途徑。

2.2 非鉑類細(xì)胞毒性藥物

非鉑類細(xì)胞毒性藥物可以通過延長PFS 從而對鉑耐藥患者進(jìn)行鉑類藥物再治療。其中，多西紫杉醇、脂質(zhì)體阿霉素、托泊替康、吉西他濱和依托泊苷被列為CROC 目前指南中首選的治療單藥。序貫使用單一非鉑類藥物是治療CROC 的首選。多西紫杉醇對CROC 的緩解率為22%，每周多西紫杉醇對CROC 的緩解率為21%，這些藥物的文獻(xiàn)有效率仍較低，急需新的藥物和治療策略來進(jìn)一步提高療效。值得注意的是，聯(lián)合應(yīng)用非鉑類藥物與序貫單藥相比，患者并沒有明顯的生存獲益，但增加了化療的不良反應(yīng)。

2.3 手術(shù)

手術(shù)也是治療CROC 的一個(gè)有希望的選擇，治療CROC 的手術(shù)方法主要包括二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、腹腔熱療和姑息性手術(shù)。有兩項(xiàng)回顧性分析表明，接受二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加化療的患者病情復(fù)發(fā)后的生存期明顯長于僅接受化療的患者[15-16]。然而，在二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中加入腹腔熱療仍存在爭議。姑息手術(shù)是姑息治療的一種形式。當(dāng)患者出現(xiàn)腸梗阻等危及生命的情況且無法通過藥物緩解時(shí)，開展姑息性手術(shù)可以緩解患者的癥狀，減輕其痛苦?？傮w來說，由于CROC 患者的術(shù)后死亡率和圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高，故全面評估患者的一般情況和再次手術(shù)的指征很重要。

2.4 免疫治療

2.4.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 免疫檢查點(diǎn)在人體免疫系統(tǒng)中起著重要的保護(hù)作用，能防止免疫細(xì)胞因過度激活而對機(jī)體造成損傷[17]。免疫檢查點(diǎn)分子的過表達(dá)是腫瘤細(xì)胞免疫抵抗的主要機(jī)制。程序性死亡受體1（PD-1）及其配體1（PD-L1）是免疫檢查點(diǎn)的主要調(diào)控因子[18-19]。因此，通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷配體受體的相互作用，可以恢復(fù)或增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，提高化療療效。由于免疫療法已被證明可用于治療晚期OC，因此需要進(jìn)一步研究其在CROC 中的療效。在一項(xiàng)納武利尤單抗（Nivolumab）在CROC 患者中的安全性和抗腫瘤活性的研究中，全部20 例患者的疾病控制率為45%，研究結(jié)束時(shí)的中位PFS 為3.5 個(gè)月，中位OS為20.0 個(gè)月[20]。這項(xiàng)研究首次探討了Nivolumab 對OC 的作用。在Ⅱ期KEYNOTE-100 的研究中，141例鉑耐藥患者經(jīng)Pembrolizumab 單藥治療的ORR 為7.8%[21]。上述免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為單一療法的效果比較有限，在研究與化療、PARP 抑制劑、抗血管生成藥物和其他免疫治療藥物的聯(lián)合策略中，目前只能提高有限的ORR，難以在臨床上首要推薦。

2.4.2 嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫療法（Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T 療法）CAR-T 療法是一種準(zhǔn)確、高效、迅速地對相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行特異性識別、殺傷的治療方法。近年來經(jīng)過優(yōu)化改進(jìn)，CAR-T 療法在腫瘤的治療中取得了良好的效果，是一種新型的腫瘤免疫治療方法。目前，對過繼性細(xì)胞免疫治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，想要進(jìn)一步提高其安全性及有效性，要關(guān)注新靶點(diǎn)的開發(fā)以及治療策略的改善。近年來，免疫治療在腫瘤學(xué)領(lǐng)域越來越受到歡迎，越來越多的數(shù)據(jù)表明采用免疫療法治療各種實(shí)體瘤是安全有效的。使用免疫療法需要三個(gè)主要參與者的作用：腫瘤、免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境。目前認(rèn)識到，腫瘤具有多種抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的機(jī)制，包括抑制性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、免疫抑制性免疫細(xì)胞的募集以及被稱為免疫檢查點(diǎn)的共抑制受體的上調(diào)。這預(yù)示著不僅OC 的基因組、分子譜分析將允許使用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，根據(jù)癌癥發(fā)生過程中涉及的各種突變和對治療的獲得性抗性采取各種針對性策略，還可以增加對關(guān)鍵作用的理解（如癌癥發(fā)生發(fā)展中免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境的作用），使各種新的免疫治療策略得到應(yīng)用。

2.5 內(nèi)分泌治療

改善雌激素、孕激素的分泌對CROC 的治療具有一定作用。OC 細(xì)胞中表達(dá)40%～80%的雌激素受體，雌激素與OC 細(xì)胞的受體結(jié)合可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡[22]。相反的是，孕激素結(jié)合其受體可促使OC 細(xì)胞凋亡和表面分化，使其惡性轉(zhuǎn)化率降低，同時(shí)還可激活體內(nèi)的抗腫瘤基因，抑制PIK3/Akt/mTOR信號通路的激活，使腫瘤細(xì)胞增殖、攻擊和轉(zhuǎn)移能力減弱。Relacorilant 是一種選擇性非甾體糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，可抑制皮質(zhì)醇的抗凋亡作用。一項(xiàng)2 期研究在復(fù)發(fā)、鉑耐藥或鉑難治OC、原發(fā)性腹膜或輸卵管癌患者中，對比了Relacorilant 聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇和白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療的效果，發(fā)現(xiàn)經(jīng)Relacorilant 聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療后患者可達(dá)到有臨床意義的獲益，且不增加副作用[23]。相關(guān)的臨床試驗(yàn)NCT05257408 正在進(jìn)行。

2.6 CRISPR/Cas9 基因編輯

近年來隨著人類基因組計(jì)劃的發(fā)展，CRISPR/Cas9 在CROC 中顯示出很大的應(yīng)用前景?；贑RISPR/Cas9 能夠同時(shí)敲除兩個(gè)或以上的等位基因，故可以通過同時(shí)敲除PD-1 和PD-L1 建立細(xì)胞模型來進(jìn)一步加快OC 治療藥物的研究，也可以建立多個(gè)相關(guān)基因編輯的OC 動物模型，或明確其發(fā)生轉(zhuǎn)移的病理學(xué)，或利用CRISPR/Cas9 高通量篩選技術(shù)進(jìn)行OC 腹腔轉(zhuǎn)移細(xì)胞陽性或陰性以及標(biāo)志基因的篩選等。CRISPR/Cas9 為OC 的精準(zhǔn)治療以及研究晚期腫瘤細(xì)胞的逃逸轉(zhuǎn)移帶來了極大的希望。目前，由于CRISPR/Cas9 本身的局限性，相關(guān)研究還處于試驗(yàn)階段，還有許多潛在的功能尚未開發(fā)，相信隨著CRISPR技術(shù)及相關(guān)研究的不斷發(fā)展、完善，該技術(shù)將促進(jìn)CROC 耐藥機(jī)制的闡明，以及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)OC 治療藥物的進(jìn)一步研發(fā)，并為臨床治療提供積極的幫助[24]。

2.7 其他治療

目前，中醫(yī)對OC 的治療作用主要集中在兩個(gè)方面：（1）扶正培本、祛邪攻毒的抗腫瘤作用；（2）提高患者對西醫(yī)治療的耐受性，緩解不良反應(yīng)，改善患者的癥狀。在腫瘤的治療中，天然提取的化合物占目前所有抗癌藥物的一半以上[25]。因此，天然產(chǎn)物是癌癥相關(guān)藥物開發(fā)的重要來源。植物化學(xué)物等天然化合物已被證明是傳統(tǒng)化療的理想輔劑，可能有助于逆轉(zhuǎn)OC 細(xì)胞的化療耐藥。與傳統(tǒng)的化療藥物和分子靶向抑制劑不同，植物化學(xué)制劑表現(xiàn)出獨(dú)特的治療優(yōu)勢，因?yàn)樗鼈冇卸喾N作用模式，對OC 中潛在的鉑類耐藥具有一定的逆轉(zhuǎn)作用，且副作用低，目前植物化學(xué)制劑仍處于臨床試驗(yàn)階段。在納米醫(yī)學(xué)中，利用納米載體進(jìn)行藥物遞送是逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的探索性研究。納米粒子具有許多優(yōu)勢，包括可調(diào)尺寸、可修飾表面、高負(fù)載能力、能提高藥物生物利用度、控制藥物釋放及精確腫瘤靶向等，顯示出逆轉(zhuǎn)耐藥性的巨大潛力，并可能為多種藥物的協(xié)同給藥提供了可行策略[26-27]。目前，已經(jīng)開發(fā)了許多納米顆粒用于單獨(dú)或共同遞送化學(xué)治療劑、抑制劑、敏化劑或其他藥物，包括基于脂質(zhì)的納米顆粒、聚合物納米顆粒、有機(jī)納米顆粒、細(xì)胞外囊泡等?，F(xiàn)階段，納米載體仍處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，增強(qiáng)其特異性作用、攜帶高效作用的抗腫瘤藥物可能給腫瘤病人帶來更大的益處。

3 討論

鉑耐藥是OC 臨床治療面臨的主要挑戰(zhàn)之一。逆轉(zhuǎn)鉑耐藥已成為OC 患者治療的關(guān)鍵問題。許多治療方法，包括非鉑類細(xì)胞毒性化療藥物、PARP 抑制劑、抗血管生成藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等都對CROC 起到了一定的治療作用。基于鉑類藥物的治療仍然是OC 患者的一線治療，但由于先天或獲得性化療耐藥，導(dǎo)致大多數(shù)情況下疾病復(fù)發(fā)不可避免。盡管新的治療方法不斷涌現(xiàn)，但逆轉(zhuǎn)OC 的化療耐藥仍然是一個(gè)重大的臨床挑戰(zhàn)。DNA 修復(fù)途徑和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的改變是CROC 的重要特征，故治療耐藥性是一個(gè)異質(zhì)過程?；蚪M特征是了解化療耐藥性潛在機(jī)制和指導(dǎo)新治療策略的重要信息來源。隨著人們對基因組學(xué)研究的深入，在過去十年內(nèi)批準(zhǔn)的OC 藥物治療適應(yīng)證比過去五十年更多，PARP 抑制劑和貝伐單抗對OC患者的無進(jìn)展生存產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。此外，CROC患者應(yīng)接受基因檢測，以提高治療的精準(zhǔn)度。腫瘤的靶向治療作為腫瘤精準(zhǔn)治療中的關(guān)鍵一環(huán)，探索研究新的靶點(diǎn)，為CROC 提供新的、有效合理的治療策略，對延長患者的生存期、提高生活質(zhì)量尤為重要。另外，臨床和基礎(chǔ)研究應(yīng)努力結(jié)合起來，積極地利用技術(shù)的進(jìn)步在CROC 的治療中取得突破式的進(jìn)展。