鄭燕茹 葉志彬 李春寶*

（1 永春縣醫(yī)院藥劑科，福建 泉州 362600；2 晉江市醫(yī)院（上海市第六人民醫(yī)院福建醫(yī)院）藥學(xué)部，福建 泉州 362200）

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑與腦啡肽酶抑制劑的復(fù)方制劑，能同時(shí)作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）與利鈉肽系統(tǒng)，對(duì)心血管起到雙重保護(hù)作用[1]。2017年，沙庫(kù)巴曲纈沙坦獲準(zhǔn)用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭治療中，2021年其適應(yīng)證擴(kuò)展至原發(fā)性高血壓。因具有良好的臨床獲益，沙庫(kù)巴曲纈沙坦已被列為心力衰竭與高血壓診療指南推薦的一線用藥[2-3]。國(guó)內(nèi)對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的研究主要集中在藥效學(xué)評(píng)價(jià)方面，關(guān)于臨床合理應(yīng)用評(píng)價(jià)以及用藥管理策略的研究有限。然而，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)存在一定的不合理用藥情況，嚴(yán)重影響其安全性與療效發(fā)揮，亟需進(jìn)一步規(guī)范和完善。為進(jìn)一步了解沙庫(kù)巴曲纈沙坦獲批高血壓適應(yīng)證以來(lái)在我國(guó)的應(yīng)用現(xiàn)狀，本研究回顧性分析某院沙庫(kù)巴曲纈沙坦的用藥情況，評(píng)價(jià)其治療效益與存在問(wèn)題，探討用藥管理策略，為促進(jìn)臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 某院2021年1月至2022年12月使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的門診與住院患者電子病歷。收集沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥）的使用量、使用人次、患者信息、開方科室、主要診斷、用藥情況。

1.2 方法 根據(jù)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片說(shuō)明書、《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》、《沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉在基層心血管疾病臨床應(yīng)用的專家共識(shí)》、《沙庫(kù)巴曲纈沙坦在高血壓患者臨床應(yīng)用的中國(guó)專家建議》、《血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭患者中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)》等[1-4]指南共識(shí)，判斷適應(yīng)證、用法用量、禁忌證用藥等是否符合規(guī)范。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床使用情況 與2021年相比，2022年度沙庫(kù)巴曲纈沙坦的使用量同比增長(zhǎng)471.07%，使用人次增長(zhǎng)296.49%。沙庫(kù)巴曲纈沙坦的使用人次及使用量基本呈逐步增長(zhǎng)趨勢(shì)。2022年上半年，使用量和使用人次較2021年明顯增加，第一季度增長(zhǎng)最快，使用量比上季度增長(zhǎng)159.70%，使用人次增長(zhǎng)135.12%。

2.2 病例基本情況 2021年使用人數(shù)為279例，而到2022年使用人數(shù)為1 058例，增長(zhǎng)279.21%。2021—2022年，主要臨床診斷由心力衰竭變?yōu)楦哐獕骸４送?，低?5歲的用藥人數(shù)顯著增加。2021年患者平均年齡（69.24±13.80）歲，2022年為（65.42±14.01）歲，以老年人居多。開單科室腎內(nèi)科（43.48%）排在首位。上述變化主要與2021年沙庫(kù)巴曲纈沙坦擴(kuò)展高血壓適應(yīng)證有關(guān)。前3位主要診斷仍是高血壓、心力衰竭和冠心病。見(jiàn)表1。

表1 2021—2022年病例基本情況[n（%）]

2.3 臨床應(yīng)用合理性情況 2021—2022年共1 172例患者應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，其中不合理病例460例，不合理率39.25%。不合理情況主要體現(xiàn)在適應(yīng)證、用法用量、超說(shuō)明書用藥和禁忌證4個(gè)方面，占不合理病例的比例分別為5.0%、50.87%、40.43%和3.70%。見(jiàn)表2。

表2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦合理性評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

3.1 藥物可及性與經(jīng)濟(jì)效益 2022年該院沙庫(kù)巴曲纈沙坦的使用量比2021年增加近5倍，主要與醫(yī)保政策有關(guān)。2021年12月，沙庫(kù)巴曲纈沙坦原發(fā)性高血壓適應(yīng)證被列入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2021）》，價(jià)格下降68.04%，具有更高的經(jīng)濟(jì)性，在一定程度上提高了該藥的可及性。與2021年相比，2022年應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者數(shù)量增加近3倍，用于高血壓的治療的病例顯著增加。目前，心血管疾病已經(jīng)成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡的首位原因，給社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。國(guó)內(nèi)關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心力衰竭射血分?jǐn)?shù)降低（HFrEF）患者的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)顯示，以沙庫(kù)巴曲纈沙坦最新國(guó)家醫(yī)保談判價(jià)格和1倍人均GDP為支付意愿的標(biāo)準(zhǔn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以替代依那普利治療HFrEF患者，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益，大大減輕了醫(yī)療保障系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，有助于改善更多患者的預(yù)后[6]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高血壓的成本效用分析結(jié)果顯示，與纈沙坦相比，盡管成本更高，但沙庫(kù)巴曲纈沙坦的降壓效果更佳，生存時(shí)間更長(zhǎng)[7]。當(dāng)前我國(guó)人均GDP 3倍的支付意愿標(biāo)準(zhǔn)下，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高血壓具有成本效益。因此，對(duì)于已確診的HFrEF，應(yīng)盡早開始沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，對(duì)確診的輕度高血壓患者，使用經(jīng)典降壓藥可能更為合適，或考慮原有治療方案已能滿足患者的需求，不需要換用沙庫(kù)巴曲纈沙坦[8]。目前，國(guó)內(nèi)外已有較多沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFrEF治療中的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，但在高血壓治療方面的效果較為有限。

3.2 用藥合理性評(píng)價(jià)

3.2.1 適應(yīng)證不適宜分析 國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的沙庫(kù)巴曲纈沙坦適應(yīng)證僅限于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭和原發(fā)性高血壓。本研究中適應(yīng)證不適宜有20例，主要是由于臨床診斷書寫不全，導(dǎo)致診斷為腦卒中2例，糖尿病1例和慢性腎臟病27例。無(wú)適應(yīng)證用藥3例，均為心律失常。盡管沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以通過(guò)抑制心肌電重塑和結(jié)構(gòu)重塑治療心律失常，但現(xiàn)有的研究結(jié)果并不一致，仍需大型前瞻性臨床研究進(jìn)一步探討[9-10]。本研究共有25例超說(shuō)明書用藥，包括心力衰竭射血分?jǐn)?shù)保留3例，心力衰竭射血分?jǐn)?shù)中間范圍7例和冠心病15例。我國(guó)專家共識(shí)推薦未使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、有沙庫(kù)巴曲纈沙坦應(yīng)用適應(yīng)證而無(wú)禁忌證的心力衰竭射血分?jǐn)?shù)中間范圍和心力衰竭射血分?jǐn)?shù)保留患者，可優(yōu)先使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦[2]。2019年發(fā)布的EVALUATE-HF研究和PROVE-HF研究結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以顯著改善心室重構(gòu)[11-12]。然而，在將沙庫(kù)巴曲纈沙坦的新獲益應(yīng)用在我國(guó)人群之前，仍需大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，以保證用藥安全。

3.2.2 用法用量不適宜分析 給藥頻次不合理159例，其中心力衰竭76例，高血壓83例。沙庫(kù)巴曲纈沙坦進(jìn)入人體后會(huì)分解為L(zhǎng)BQ657（沙庫(kù)巴曲的活性代謝產(chǎn)物）和纈沙坦，LBQ657的半衰期為11.48 h，纈沙坦的半衰期為9.90 h。3 d后，血藥濃度可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)。心力衰竭患者病情高危，需持續(xù)增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)和抑制RAAS系統(tǒng)，以最大限度降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。依從性是血壓控制的必要條件。100 mg每日1次、200 mg每日1次和400 mg每日1次的沙庫(kù)巴曲纈沙坦的收縮壓谷峰比分別為0.67、0.79和0.97，舒張壓谷峰比分別為0.56、0.65和0.74，均在0.5以上，符合美國(guó)食品與藥物管理局降壓藥物臨床評(píng)價(jià)原則。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可更有效地控制24 h動(dòng)態(tài)血壓，特別是夜間血壓[13]。在不同適應(yīng)證上需采用不同的用法用量。

本研究中沙庫(kù)巴曲纈沙坦起始劑量基本在推薦的范圍內(nèi)。起始劑量不適宜主要體現(xiàn)在心力衰竭患者起始劑量過(guò)高，其中24例患者以200 mg起始，51例中重度腎功能不全患者100 mg起始。根據(jù)沙庫(kù)巴曲纈沙坦說(shuō)明書和專家共識(shí)，治療心力衰竭的起始劑量根據(jù)是否服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、血壓水平和肝腎功能推薦25～100 mg，中重度腎功能不全推薦50 mg[4]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于心力衰竭應(yīng)從較低劑量起始，根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率選擇合適的起始劑量，可降低低血壓和腎功能損害等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，臨床存在起始處方劑量過(guò)高的情況，需要重視這類人群的早期用藥監(jiān)護(hù)。在使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的過(guò)程中，需監(jiān)測(cè)血壓、電解質(zhì)和腎功能，如果患者能耐受，則每2～4周增加1倍，直至200 mg每日2次的目標(biāo)維持劑量。本研究中目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率只有7.06%。分析原因主要是：患者不能耐受；患者依從性差，未隨訪檢查，未?？崎_藥；醫(yī)師用藥謹(jǐn)慎，癥狀改善后停止滴定。有研究顯示，低劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦能使心血管受益，但更高劑量可能減少心力衰竭入院，故需強(qiáng)調(diào)劑量上調(diào)的重要性[14]。因此，臨床應(yīng)根據(jù)患者的病理生理特征，逐步滴定至靶劑量或最大耐受劑量，達(dá)到最大獲益。

3.2.3 超說(shuō)明書用藥分析 沙庫(kù)巴曲纈沙坦主要在腎內(nèi)科使用。合理性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，超說(shuō)明書用藥和禁忌證用藥主要見(jiàn)于腎內(nèi)科。沙庫(kù)巴曲纈沙坦說(shuō)明書提示，在終末期腎病合并射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭或合并原發(fā)性高血壓患者中無(wú)使用經(jīng)驗(yàn)，因此不建議此類患者使用。本研究中，61例終末期腎病患者超說(shuō)明書用藥使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦?！吨袊?guó)透析患者慢性心力衰竭管理指南》推薦，沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于透析合并HFrEF患者的起始或優(yōu)化治療[15]。專家共識(shí)推薦，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可用于伴有高血壓的透析患者治療[16]。難治性高血壓在透析患者中普遍存在，有些患者常需要服用≥4種降壓藥或超劑量用藥，但往往控制不佳。Wang等[17]研究結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠安全有效地控制血液透析患者的難治性高血壓，并改善其心臟做功和生活質(zhì)量。有學(xué)者對(duì)慢性腎衰竭5期患者的長(zhǎng)達(dá)3年的病例報(bào)告研究揭示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)終末期腎病的獲益[18]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可帶來(lái)降壓、降低蛋白尿、保護(hù)腎功能、改善腎臟病遠(yuǎn)期預(yù)后的多重獲益。在慢性腎衰竭合并心力衰竭方面有充足的心腎保護(hù)證據(jù)，但作為新型的降壓藥物，在該領(lǐng)域仍需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。對(duì)終末期腎病使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦時(shí)，仍需謹(jǐn)慎。血鉀＞6 mmol/L是沙庫(kù)巴曲纈沙坦的絕對(duì)禁忌證[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，腎內(nèi)科使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的病例中有17例血鉀＞6 mmol/L，屬于用藥禁忌證。ESC-HFA-EORP心力衰竭長(zhǎng)期注冊(cè)研究顯示，高鉀血癥相關(guān)的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（RASSi）使用不足導(dǎo)致的心力衰竭不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)其致心律失常作用的風(fēng)險(xiǎn)[19]。《中國(guó)心力衰竭患者高鉀血癥管理專家共識(shí)》推薦，除非血鉀＞6.5 mmol/L或有高鉀血癥相關(guān)危急情況，否則不建議貿(mào)然停用RASSi，建議在降鉀藥物維持血鉀穩(wěn)定下足量合理使用RASSi[20]。高鉀血癥會(huì)升高患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，也同樣會(huì)增加惡性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床應(yīng)更加密切關(guān)注這類患者，做好隨訪監(jiān)測(cè)和動(dòng)態(tài)評(píng)估工作，定期檢測(cè)血鉀水平，優(yōu)化RASSi應(yīng)用，及時(shí)調(diào)整治療方案。

3.3 用藥管理策略探討 藥學(xué)部門作為醫(yī)院藥物治療的專業(yè)部門，通過(guò)分析臨床用藥合理性發(fā)現(xiàn)存在一定的改進(jìn)空間。為推動(dòng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦等新藥的規(guī)范化應(yīng)用，藥學(xué)部門可結(jié)合自身的專業(yè)優(yōu)勢(shì)采取一些管理措施。如制定詳細(xì)的處方評(píng)審規(guī)則，對(duì)超適應(yīng)證和起始劑量高的處方進(jìn)行二級(jí)核查。藥師核查處方的合理性，評(píng)估患者用藥的安全性和有效性，必要時(shí)提供現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)。定期開展處方點(diǎn)評(píng)，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題時(shí)給予反饋并督促整改。發(fā)揮臨床藥師的作用，加大力度支持臨床藥師開展駐科模式，臨床藥師在駐點(diǎn)科室定期開展用藥培訓(xùn)，更新醫(yī)師對(duì)該藥物適應(yīng)證、用法用量、不良反應(yīng)的認(rèn)知，指導(dǎo)醫(yī)師規(guī)范開具醫(yī)囑，最大限度發(fā)揮該藥物的治療價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益。臨床藥師駐點(diǎn)開展用藥教育、用藥咨詢、病例討論等工作內(nèi)容，實(shí)時(shí)幫助醫(yī)師解決用藥難題，提高醫(yī)療質(zhì)量。藥學(xué)部門定期開展用藥監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)適應(yīng)證、用法用量、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并提出解決方案，院周會(huì)定期通報(bào)監(jiān)測(cè)結(jié)果，推動(dòng)藥物應(yīng)用優(yōu)化。此外，應(yīng)聯(lián)合醫(yī)務(wù)部門落實(shí)獎(jiǎng)懲制度，對(duì)規(guī)范用藥并取得良好治療效果的科室給予獎(jiǎng)勵(lì)，對(duì)違規(guī)用藥的科室進(jìn)行警告和治療方案復(fù)議。通過(guò)獎(jiǎng)勵(lì)措施引導(dǎo)臨床合理應(yīng)用新藥，通過(guò)懲罰措施約束非規(guī)范用藥行為，共同推動(dòng)藥物合理應(yīng)用。通過(guò)上述專項(xiàng)管理、教育培訓(xùn)、激勵(lì)考核、全程監(jiān)測(cè)與反饋等措施，可促進(jìn)藥物的規(guī)范應(yīng)用與持續(xù)優(yōu)化，不斷提高藥物治療效益與安全性，為患者創(chuàng)造最大價(jià)值。

本研究采取縱向回顧性研究，無(wú)法避免地會(huì)存在一定回避性偏倚。隨著該藥物使用量的增加，今后對(duì)其使用的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)及管理將更為必要。臨床應(yīng)加強(qiáng)基于大數(shù)據(jù)的用藥超規(guī)范分析，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)用藥規(guī)范性，及時(shí)提出警示與建議。期待開展長(zhǎng)期隨訪研究，評(píng)估不同適應(yīng)證和不同劑量該藥物的遠(yuǎn)期效果與安全性。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為一種新型藥物，雖有較好的療效，但安全合理應(yīng)用至關(guān)重要。該藥物的適應(yīng)證、用法用量在實(shí)際應(yīng)用中需進(jìn)一步規(guī)范。超適應(yīng)證、無(wú)適應(yīng)證用藥以及起始劑量過(guò)高等需引起重視。腎內(nèi)科應(yīng)用該藥物時(shí)需密切監(jiān)測(cè)血鉀等指標(biāo)，優(yōu)化用藥方案。提高醫(yī)務(wù)人員認(rèn)知，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)與管理，在政策上進(jìn)行規(guī)范與引導(dǎo)，是實(shí)現(xiàn)規(guī)范應(yīng)用的關(guān)鍵。臨床藥師應(yīng)及時(shí)掌握新藥的相關(guān)信息，加強(qiáng)對(duì)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，落實(shí)合理用藥的宣教及點(diǎn)評(píng)，積極干預(yù)不合理用藥情況，最大限度發(fā)揮該藥物的治療價(jià)值，提高臨床治療效果。