陳麗珍 黃勝立*

（莆田九十五醫(yī)院風(fēng)濕免疫，福建 莆田 351100）

強直性脊柱炎是一種好發(fā)于青壯年的慢性全身性炎性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)和脊柱等部位，病情進展可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞或強直，嚴(yán)重者可使患者軀體功能喪失和殘疾，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[1-2]。腫瘤壞死因子-α是引起強直性脊柱炎的重要原因，也是疾病進展的重要原因，在骨關(guān)節(jié)的滑膜組織中呈高表達(dá)，這是造成強直性脊柱炎患者骨破壞的直接原因[3-4]。腫瘤壞死因子-α拮抗劑能夠有效抑制腫瘤壞死因子-α，減輕強直性脊柱炎癥狀。但其價格較為昂貴，長期應(yīng)用會導(dǎo)致免疫力下降，易繼發(fā)結(jié)核感染，且存在耐藥性，限制了該藥品在臨床的推廣。柳氮磺吡啶是一種經(jīng)典強直性脊柱炎病情緩解藥物，能夠抑制前列腺素及白三烯合成，促進葉酸的吸收，從而發(fā)揮抗炎作用[5]。來氟米特作為一種新型的免疫抑制劑，能通過阻斷T淋巴細(xì)胞的激活，減少滑膜細(xì)胞合成和釋放基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解，進而減輕骨侵蝕[6]。沙利度胺是一種公認(rèn)的腫瘤壞死因子-a抑制劑，能較好地抑制腫瘤壞死因子-α生成，用于強直性脊柱炎具有良好的效果[7]。目前，非甾體抗炎藥仍是活動性強直性脊柱炎的一線治療藥物，但臨床效果仍需進一步優(yōu)化。本研究旨在探討柳氮磺吡啶、來氟米特、沙利度胺聯(lián)合治療活動性強直性脊柱炎的療效及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院收治的60例活動性強直性脊柱炎患者的臨床病歷資料，按治療方法的不同分為對照組和觀察組，每組30例。觀察組中男25例、女5例；年齡24～48歲，平均年齡（30.8±9.4）歲；病程6個月～5年，平均病程（2.5±0.9）年。對照組中男24例、女6例；年齡23～46歲，平均年齡（30.6±9.2）歲；病程6個月～5年，平均病程（2.6±0.8）年。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P＞0.05，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合活動性強直性脊柱炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②入組前未曾使用過DMARDs和TNF-α拮抗劑等相關(guān)藥物。③心、肝、腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病情炎癥，關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形，或脊柱已完全強直或缺血性壞死。②活動性結(jié)核病史。③合并其他類型風(fēng)濕性疾病。④存在治療藥物使用禁忌證。

1.2 方法 對照組患者給予柳氮磺吡啶、來氟米特聯(lián)合治療，柳氮磺吡啶每次0.75 g，每日2次，來氟米特每次10 mg，每日1次，觀察組患者給予沙利度胺、柳氮磺吡啶、來氟米特聯(lián)合治療，柳氮磺吡啶、來氟米特同對照組，沙利度胺每次50 mg，每日1次，晚上服用，兩組均連續(xù)治療6個月。在治療過程中停用其他慢作用藥物和生物制劑，鼓勵患者進行功能鍛煉，疼痛明顯者可繼續(xù)給予非甾體抗炎藥（塞來昔布，每次200 mg，每日1次），癥狀控制后逐漸降低劑量或者停用。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前、治療6個月統(tǒng)計平均腰痛晨僵時間、外周受累關(guān)節(jié)數(shù)、指地距離及擴胸度，進行Schober試驗、夜間痛VAS、脊柱痛VAS、Bath AS活動指數(shù)、Bath AS功能指數(shù)評估。采用魏氏法測定紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR），采用散射比濁法測定C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP），上述指標(biāo)改善程度≥50%視為有效。治療6個月結(jié)束時治療評估兩組臨床療效，分為臨床緩解、顯效、有效、無效。治療結(jié)束后腰背痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、腰椎各方向活動受限等臨床癥狀完全消失，恢復(fù)日常勞動，各項生化指標(biāo)恢復(fù)正常，無須繼續(xù)使用藥物治療為臨床緩解，有5項以上指標(biāo)達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)視為顯效，有3項以上指標(biāo)達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)視為有效，3項以下指標(biāo)達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)視為無效，總有效率=（臨床緩解+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)。記錄不良反應(yīng)事件發(fā)生情況，進行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件，計量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)比較 觀察組治療6個月后腰痛晨僵時間、外周受累關(guān)節(jié)數(shù)、指地距離分別為（21.26±2.80）min、（0.90±0.55）個、（14.14±4.72）cm明顯低于治療前[（93.18±10.16）min、（3.16±1.14）個、（30.44±5.05）cm]及對照組治療后[（32.12±3.08）min、（1.90±0.82）個、（22.05±4.28）cm]，擴胸度、Schober試驗值分別為（3.12±0.70）cm、（4.96±1.75）cm明顯高于治療前[（1.98±0.32）cm、（3.33±1.08）cm]及對照組治療后[（2.55±0.66）cm、（4.15±1.18）cm]。見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)比較（）

表1 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)比較（）

2.2 兩組患者治療前后量表評分比較 觀察組治療6個月后夜間痛VAS、脊柱痛VAS、Bath AS活動指數(shù)、Bath AS功能指數(shù)評分分別為（2.42±1.02）分、（2.40±1.06）分、（2.04±1.52）分、（2.08±1.36）分，明顯低于治療前[（5.40±1.22）分、（5.55±1.20）分、（6.34±2.18）分、（5.88±2.28）分]和對照組治療后[（3.56±1.10）分、（3.36±1.08）分、（3.18±1.66）分、（3.03±1.86）分]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。見表2。

表2 兩組患者治療前后量表評分比較（分，）

表2 兩組患者治療前后量表評分比較（分，）

2.3 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較 觀察組治療6 個月后ESR、CRP分別為（12.67±7.72）mm/h、（8.34±3.15）mg/L，明顯低于治療前[（5 0.8 5±1 2.3 3）m m/h、（3 5.5 2±7.24）mg/L]和對照組治療后[（23.03±8.83）mm/h、（13.56±4.25）mg/L]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。見表3。

表3 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較（）

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組治療6個月的臨床總有效率為93.33%（28/30），明顯高于對照組總有效率為80%（24/30），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=8.967，P＜0.05。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高3例、嗜睡2例、便秘2例，對照組輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高1例、嗜睡1例、便秘1例，所有患者經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。兩組不良發(fā)生率分別為23.33%和10.00%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=1.920，P＞0.05。

3 討論

強直性脊柱炎是一種高致殘率的風(fēng)濕關(guān)節(jié)疾病，患病率約為0.5%。該疾病不僅會對中軸關(guān)節(jié)造成損傷，還會對外周關(guān)節(jié)及內(nèi)臟造成損傷，多數(shù)患者在10年內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)功能障礙，導(dǎo)致患者日常活動能力及勞動能力顯著下降，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，故一經(jīng)確診需及時采取科學(xué)、有效的治療以降低致殘風(fēng)險，這也是臨床醫(yī)務(wù)工作研究的重要課題。目前，基質(zhì)金屬蛋白酶、腫瘤壞死因素-α、白細(xì)胞介素等炎性因子是導(dǎo)致強直性脊柱炎骨破壞的重要原因。控制炎癥是治療強直性脊柱炎的主要方法，使用非甾體抗炎藥能夠有效減輕炎癥，有效改善腫痛、晨僵等癥狀，但長期使用易發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)。柳氮磺吡啶、來氟米特具有控制強直性脊柱炎病情進展及保護脊柱功能的作用，二者聯(lián)合應(yīng)用能夠有效提高臨床治療效果[8-9]。柳氮磺吡啶能夠抑制葉酸吸收來抑制前列腺素合成，阻止或延緩關(guān)節(jié)侵蝕速度，起到保護關(guān)節(jié)的作用，其代謝產(chǎn)物5-氨基水楊酸能夠有效抑制嗜中性粒細(xì)胞的趨化作用，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，還能通過抑制髓過氧化酶活性減輕免疫炎性反應(yīng)。來氟米特是一種新型的免疫抑制劑，能夠通過嘧啶核苷酸的合成來達(dá)到阻斷T淋巴細(xì)胞的激活，減少滑膜細(xì)胞合成基質(zhì)金屬蛋白酶，還能通過抑制蛋白酪酸酶來達(dá)到阻斷T淋巴細(xì)胞增殖，達(dá)到調(diào)控白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-2等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，同時也能通過阻斷核因子的激活來達(dá)到降低細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，阻斷炎性因子附壁和向毛細(xì)血管外游走等作用，繼而減輕炎癥損傷。本藥物不受飲食影響，具有更加穩(wěn)定的療效[10]。沙利度胺具有免疫抑制和免疫刺激雙向調(diào)節(jié)作用，不僅能通過促進mRNA降解起到降低TNF-α表達(dá)，進而降低破骨細(xì)胞活性，抑制破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)，減少骨質(zhì)破壞，而且能夠通過刺激T淋巴細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)性細(xì)胞間黏附分子表達(dá)，發(fā)揮較好的抗炎效果。另外，沙利度胺有助于降低強直性脊柱炎患者血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，有效阻斷骨質(zhì)破壞及減少骨贅形成，在治療難治型強直性脊柱炎起到良好的臨床效果[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療6個月后腰痛晨僵時間、外周受累關(guān)節(jié)數(shù)、指地距離明顯低于治療前及對照組治療后，擴胸度、Schober試驗值明顯高于治療前及對照組治療后，夜間痛VAS、脊柱痛VAS、Bath AS活動指數(shù)、Bath AS功能指數(shù)評分明顯低于治療前和對照組治療后，ESR、CRP明顯低于治療前和對照組治療后，臨床總有效率明顯高于對照組，表明沙利度胺、柳氮磺吡啶、來氟米特聯(lián)合治療活動性強直性脊柱炎能夠更好地緩解臨床癥狀及減輕炎性反應(yīng)，有效控制病情進展。

綜上所述，沙利度胺、柳氮磺吡啶、來氟米特聯(lián)合治療能夠從疾病發(fā)病機制的不同層面進行阻斷和抑制，起到協(xié)同增效作用，且未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，患者長期服用耐受性良好。