何曉紅，史玉媛，周曉莉，張劍勇，李 娟，何東儀，郭 剛，谷占卿，張玉慧，李振彬，張震坤，黃清春*

通絡(luò)開(kāi)痹片治療關(guān)節(jié)炎（類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、膝骨關(guān)節(jié)炎）療效及安全性的真實(shí)世界研究

何曉紅1, 2，史玉媛3，周曉莉4，張劍勇5，李 娟6，何東儀7，郭 剛8，谷占卿9，張玉慧10，李振彬11，張震坤12，黃清春1, 2*

1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000 2. 廣東省中醫(yī)院 風(fēng)濕科，廣東 廣州 510000 3. 臨汾市人民醫(yī)院，山西 臨汾 041081 4. 山西省中醫(yī)院，山西 太原 030012 5. 深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033 6. 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515 7. 上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200052 8. 河北以嶺醫(yī)院，河北 石家莊 050090 9. 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050030 10. 亳州市人民醫(yī)院，安徽 亳州 236804 11. 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院，河北 石家莊 050051 12. 東莞市厚街醫(yī)院，廣東 東莞 523945

評(píng)價(jià)真實(shí)世界中通絡(luò)開(kāi)痹片治療關(guān)節(jié)炎［類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）］的效果及安全性，產(chǎn)生大樣本量臨床循證數(shù)據(jù)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。采取前瞻性研究方法，納入12家中心2021—2022年收治的1001例RA及KOA患者，分為RA組和KOA組，均采用通絡(luò)開(kāi)痹片治療，訪(fǎng)視點(diǎn)是0、4、8、12周。隨訪(fǎng)并評(píng)估患者治療12周的有效性［疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）、28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)性評(píng)分（disease activity score-28，DAS28）、健康評(píng)定問(wèn)卷（health assessment questionnaire，HAQ）評(píng)分、中醫(yī)癥狀評(píng)分、西安大略麥克馬斯特大學(xué)（Western Ontario and McMaster University，WOMAC）骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分等］及安全性。采用SAS9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。RA組基線(xiàn)時(shí)疼痛VAS評(píng)分為（5.09±1.70）分，治療12周后下降至（2.75±1.51）分（＜0.000 1）；DAS28評(píng)分基線(xiàn)為（4.97±1.31）分，治療12周后下降至（3.55±1.12）分（＜0.000 1），提示治療前大多數(shù)患者處于中高活動(dòng)度，治療后36.68%患者達(dá)到低疾病活動(dòng)度和病情緩解；臨床疾病活動(dòng)性指數(shù)（clinical disease activity index，CDAI）評(píng)分基線(xiàn)為（22.45±13.35）分，表明82.03%的受試者處于中高度活動(dòng)，治療12周后CDAI評(píng)分降低至（10.82±7.87）分（＜0.000 1），表明57.29%的患者達(dá)到低度疾病活動(dòng)度。KOA組基線(xiàn)時(shí)疼痛VAS評(píng)分為（5.14±1.64）分，治療12周后降至（2.95±1.33）分（＜0.000 1）；WOMAC評(píng)分基線(xiàn)為（63.44±33.91）分，治療12周后降低至（35.21±21.77）分（＜0.000 1）。兩組的HAQ和中醫(yī)癥狀評(píng)分均較基線(xiàn)改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.000 1）。治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)主要為神經(jīng)系統(tǒng)不良發(fā)應(yīng)（占比1%），其次為消化系統(tǒng)（0.7%）、皮膚（0.6%）、肝膽（0.5%）、心血管（0.5%）及全身整體不良反應(yīng)（0.5%）。通絡(luò)開(kāi)痹片可有效降低RA、KOA患者的疼痛程度，不增加不良事件的發(fā)生率，值得臨床推廣。

通絡(luò)開(kāi)痹片；類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；膝骨關(guān)節(jié)炎；真實(shí)世界研究；疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分；安全性

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)障礙、畸形為主要特征；膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）屬于關(guān)節(jié)退行性病變，同樣可見(jiàn)關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)障礙及膝關(guān)節(jié)變形。2種疾病在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中均屬于廣義風(fēng)濕免疫病范疇，存在炎癥通路激活這一共同的病理機(jī)制[1-2]；在中醫(yī)學(xué)中屬于廣義“痹病”范疇，有肝腎不足之本虛，又有感受風(fēng)寒濕痰瘀之標(biāo)實(shí)，最終導(dǎo)致“痹阻不通”出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛。因此2種疾病可以“異病同治”，采用培補(bǔ)肝腎、通絡(luò)開(kāi)痹治法。

我國(guó)RA、KOA患者數(shù)量龐大，因疾病活動(dòng)和疾病致殘導(dǎo)致的直接及間接經(jīng)濟(jì)損失，給患者和社會(huì)帶來(lái)了較大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。部分患者在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期治療后，仍然存在疾病活動(dòng)，或經(jīng)過(guò)多種方案治療后關(guān)節(jié)腫痛仍無(wú)改善[5]，需要長(zhǎng)期使用激素或非甾體抗炎藥，或?qū)ふ移渌梢月?lián)用或替換的治療方案。而在實(shí)際診療過(guò)程中，基于患者的并發(fā)癥情況、安全性和用藥偏好，中成藥得到越來(lái)越多的應(yīng)用。通絡(luò)開(kāi)痹片具有補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)通絡(luò)、活血散結(jié)之效[6]，是治療RA的臨床常用中成藥之一，但仍缺乏大樣本數(shù)據(jù)評(píng)估其療效及安全性；同時(shí)也需要驗(yàn)證其是否可推廣到KOA的治療。因此，本研究設(shè)計(jì)了多中心、前瞻性的真實(shí)世界研究，來(lái)進(jìn)一步評(píng)估通絡(luò)開(kāi)痹片治療RA和KOA的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本研究為多中心、前瞻性、自身前后對(duì)照的真實(shí)世界研究，選擇廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣東省中醫(yī)院）、臨汾市人民醫(yī)院、山西省中醫(yī)院、深圳市中醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、河北以嶺醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、亳州市人民醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院、東莞市厚街醫(yī)院11家醫(yī)院在2021—2022年收治的RA和KOA的患者作為研究對(duì)象。本研究方案獲得廣東省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)（編號(hào)BE2021-093-01）及各分中心倫理委員會(huì)通過(guò)。取得患者書(shū)面同意后進(jìn)行隨訪(fǎng)，將資料錄入研究病例報(bào)告表，收集患者結(jié)局指標(biāo)、安全性指標(biāo)、合并用藥及依從性等相關(guān)信息。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①RA患者需符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；KOA患者需符合2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)骨關(guān)節(jié)炎診療指南中膝骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。②關(guān)節(jié)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）≥3分。③年齡≥18周歲。④使用來(lái)氟米特或生物制劑治療的患者，必須在入組前已穩(wěn)定劑量治療至少3個(gè)月；正在使用來(lái)氟米特以外的其他改善病情抗風(fēng)濕藥物治療，必須在入組前已穩(wěn)定劑量治療至少1個(gè)月；患者2周內(nèi)未使用激素，或使用激素的患者需已穩(wěn)定劑量至少2周（劑量≤10 mg/d）；若患者使用非甾體抗炎藥或其他鎮(zhèn)痛藥治療，必須在入組前已穩(wěn)定劑量治療至少1周。⑤自愿簽署知情同意書(shū)，愿意遵守臨床研究方案完成本研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有嚴(yán)重的心腦血管、肝腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及精神疾病或影響其生存的其他嚴(yán)重疾病，經(jīng)研究者判斷不適合參與試驗(yàn)；②6個(gè)月內(nèi)有創(chuàng)傷、韌帶損傷、骨折或手術(shù)史，導(dǎo)致疼痛或功能問(wèn)題；③對(duì)通絡(luò)開(kāi)痹片或其成分過(guò)敏者，或過(guò)敏體質(zhì)者；④妊娠和哺乳期婦女；⑤近6個(gè)月內(nèi)有生育計(jì)劃者；⑥正在參加另1項(xiàng)臨床研究者；⑦研究者認(rèn)為其他不適合參加研究的患者。

1.3 治療方法

所有納入患者均服用通絡(luò)開(kāi)痹片（河北通絡(luò)藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.3 1g/片，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990061），每日總用量不超過(guò)3片，實(shí)際用藥劑量與治療方案結(jié)合臨床用藥需求制定，并予以記錄。觀察周期為12周，在給藥前7～0 d（V1）、用藥第4周±3 d（V2）、用藥第8周±5 d（V3）、用藥第12周±7 d（V4）進(jìn)行4次隨訪(fǎng)，實(shí)際治療周期結(jié)合臨床用藥需求制定，若治療不滿(mǎn)12周，記錄實(shí)際治療周期，按照V4規(guī)定的內(nèi)容做最后一次隨訪(fǎng)。

1.4 評(píng)估指標(biāo)

主要有效結(jié)局指標(biāo)為疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue score，VAS）；RA患者次要療效指標(biāo)為28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)性評(píng)分（disease activity score-28，DAS28）、臨床疾病活動(dòng)性指數(shù)（clinical disease activity，CDAI）評(píng)分、健康評(píng)定問(wèn)卷（health assessment questionnaire，HAQ）評(píng)分和中醫(yī)癥狀評(píng)分；KOA患者次要療效指標(biāo)為西安大略麥克馬斯特大學(xué)（Western Ontario and McMaster University，WOMAC）骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分、HAQ評(píng)分和中醫(yī)癥狀評(píng)分。對(duì)肝腎功能、血常規(guī)、消化道不良反應(yīng)等指標(biāo)進(jìn)行安全性觀察及評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 病例納入情況

本研究11個(gè)中心的風(fēng)濕專(zhuān)科醫(yī)生共篩選1016例患者，其中12位患者撤回知情，2位因費(fèi)用問(wèn)題退出篩選，1位患者拒絕服藥退出篩選，共入組1001例，其中RA患者691例，KOA患者310例。RA患者有1例未服用試驗(yàn)藥物，另有6例現(xiàn)方案偏倚，因此納入SS集1000例，F(xiàn)AS集994例（RA患者685例、KOA患者309例），PPS集606例（RA患者467例、KOA患者139例）（圖1）。試驗(yàn)總脫落率21.38%（214/1001），其中RA患者脫落103例，KOA患者111例；與藥物相關(guān)的主要原因是不良事件（17/214，11例RA，6例KOA）、療效不佳（12/214，4例RA，8例KOA），7例因療效較佳停藥脫落。

圖1 病例納入情況

2.2 基線(xiàn)資料

RA組患者年齡（52.47±12.73）歲，40歲及以下的患者占比18.10%（124/685）、41～50歲占比22.04%（151/685）、51～60歲占比32.12%（220/685）、61～70歲占比21.17%（145/685）、70歲以上占比6.57%（45/685）。女性占比81.75%（560/685）?；颊呱砀撸?60.71±6.96）cm，體質(zhì)量（59.31±10.64）kg。KOA組患者年齡（59.12±10.05）歲，40歲及以下患者占比2.91%（9/309）、41～50歲占比14.89%（46/309）、51～60歲占比37.22%（115/309）、61～70歲占比32.69%（101/309）、70歲以上占比12.30%（38/309）。女性患者占比83.82%（259/309）?；颊呱砀撸?59.73±6.46）cm，體質(zhì)量（62.00±10.06）kg（表1）。

2.3 療程

RA組平均服藥天數(shù)（82.03±24.79）d，其中服藥4周以?xún)?nèi)的患者占比3.21%（22/685）、4～8周占比6.86%（47/685）、9～12周占比23.65%（162/685）、12周以上50.36%（345/685），見(jiàn)表2。KOA組平均服藥天數(shù)（70.66±32.51）d，服藥4周以?xún)?nèi)的受試者占比12.30%（38/309）、4～8周占比9.39%（29/309）、9～12周占比16.18%（50/309）、12周以上36.25%（112/309）（表2）。

表1 基線(xiàn)資料

Table 1 Baseline information

項(xiàng)目RA組（n＝685）KOA組（n＝309） 年齡/歲（占比/%）52.47±12.7359.12±10.05 ≤40歲124（18.10）9（2.91） 41～50歲151（22.04）46（14.89） 51～60歲220（32.12）115（37.22） 61～70歲145（21.17）101（32.69） ＞70歲45（6.57）38（12.30） 女性/例（占比/%）560（81.75）259（83.82） 身高/cm160.71±6.96159.73±6.46 體質(zhì)量/kg59.31±10.6462.00±10.06

2.4 影響療效評(píng)價(jià)的合并用藥情況

RA和KOA組分別有331、36例合并使用抗風(fēng)濕藥物，157、76例合并使用非甾體抗炎藥，131、31例合并使用了激素類(lèi)藥物，38、3例合并使用了生物制劑，193、111例合并使用中藥（中成藥或湯劑），21、33例合并使用其他影響療效的藥物（表2）。

表2 服藥及合并用藥情況

Table 2 Medication and combined medication

項(xiàng)目RA組（n＝685）KOA組（n＝309） 服藥時(shí)間/d82.03±24.7970.66±32.51 療程/例（占比/%） ＜4周22（3.21）38（12.30） 4～8周47（6.86）29（9.39） 9～12周162（23.65）50（16.18） ＞12345（50.36）112（36.25） 合并用藥/例（占比/%） 抗風(fēng)濕藥331（48.32）36（11.65） 非甾體藥物157（22.92）76（24.60） 激素類(lèi)藥物131（19.12）31（10.03） 生物制劑38（5.55）3（0.97） 中藥193（28.18）111（35.92） 其他21（3.07）33（10.68）

2.5 RA組療效分析

2.5.1 主要療效分析 RA組基線(xiàn)（V1）疼痛VAS評(píng)分為（5.09±1.70）分，治療后疼痛逐漸改善，至V4疼痛VAS評(píng)分降至（2.75±1.51）分（圖2）。

2.5.2 次要療效分析 共有493例患者完成基線(xiàn)（V1）DAS28評(píng)分［（4.97±1.31）分］，大多數(shù)患者處于中高度疾病活動(dòng)度（＝447，90.67%），至4周和12周分別顯著降低至（4.53±1.28）分和（3.55±1.12）分（＜0.000 1）（表3），治療4周后16.91%患者到達(dá)低疾病活動(dòng)度和病情緩解，12周后36.68%患者達(dá)到低疾病活動(dòng)度和病情緩解（圖3）。HAQ評(píng)分基線(xiàn)（10.21±10.20）分，至4周和12周顯著降低至（8.09±8.36）分和（4.74±5.60）分（＜0.000 1）（表3）。CDAI基線(xiàn)評(píng)分（22.45±13.35）分，顯示82.03%的患者處于中高度活動(dòng)，，至4周和12周顯著降低至（17.27±11.56）分和（10.82±7.87）分（＜0.000 1），治療后57.29%的患者達(dá)到低度疾病活動(dòng)度（圖4）。完成中醫(yī)癥狀評(píng)分678例，基線(xiàn)（11.46±5.38）分，至4周和12周顯著降低至（9.10±4.48）分和（6.54±3.89）分（＜0.000 1）（表3）。

圖2 RA組VAS評(píng)分

表3 RA組次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

Table 3 Secondary efficacy evaluation index of RA group

訪(fǎng)視時(shí)間DAS28HAQCDAI中醫(yī)癥狀n/例評(píng)分n/例評(píng)分n/例評(píng)分n/例評(píng)分 V14934.97±1.3167810.21±10.2067922.45±13.3567811.46±5.38 V23554.53±1.28*608 8.09±8.36*60317.27±11.56*6029.10±4.48* V33374.05±1.18*553 6.15±6.46*55113.85±9.73*5507.66±4.16* V43493.55±1.12*577 4.74±5.60*57610.82±7.87*5796.54±3.89*

與V1比較：*＜0.000 1

*< 0.000 1V1

2.5.3 合并用藥對(duì)RA組療效的影響分析 按影響療效的合并用藥進(jìn)行VAS評(píng)分的分層分析，結(jié)果不論是否合并影響療效的藥物以及合并哪種類(lèi)別的藥物，試驗(yàn)期間的VAS評(píng)分均持續(xù)降低，且與V1比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）（圖5）。

圖3 RA組DAS28評(píng)分活動(dòng)度占比

2.6 KOA組療效分析

2.6.1 主要療效分析 KOA組基線(xiàn)（V1）疼痛VAS評(píng)分為（5.14±1.64）分，治療后疼痛緩解，至V4疼痛VAS評(píng)分降至（2.95±1.33）分（圖6）。

圖4 RA組CDAI評(píng)分活動(dòng)度例數(shù)及占比

2.6.2 次要療效分析 KOA組患者基線(xiàn)WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分（63.44±33.91）分，用藥后持續(xù)下降，至12周顯著降低至（35.21±21.77）分（＜0.000 1）（表4）。HAQ評(píng)分基線(xiàn)（11.12±8.81）分，治療12周后顯著降低至（5.04±4.81）分（＜0.000 1）（表4）。中醫(yī)癥狀評(píng)分基線(xiàn)（13.65±5.75）分，治療12周后下降至（8.13±4.65）分（＜0.000 1）（表4）。

2.6.3 合并用藥對(duì)KOA組療效的影響分析 按影響療效的合并用藥進(jìn)行VAS評(píng)分的分層分析，結(jié)果不論是否合并影響療效的藥物以及合并哪種類(lèi)別的藥物，治療期間KOA組的VAS評(píng)分均持續(xù)降低，且與V1比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）（圖7）。

圖5 合并用藥對(duì)RA組療效的影響

圖6 KOA組VAS評(píng)分

2.7 安全性分析

本試驗(yàn)共發(fā)生不良事件115例，其中與通絡(luò)開(kāi)痹片相關(guān)的不良反應(yīng)46例，均為輕度，主要為神經(jīng)系統(tǒng)占1%，表現(xiàn)為頭暈、頭痛、感覺(jué)減退、口麻木，其次為消化系統(tǒng)0.7%，表現(xiàn)為消化不良、腹瀉、嘔吐；皮膚及皮膚附件疾病發(fā)生率0.6%，表現(xiàn)為皮疹和瘙癢。肝膽、心血管、全身整體不良反應(yīng)發(fā)生率均為0.5%，表現(xiàn)為肝功異常，高血壓、心悸、心律失常，不適、發(fā)熱以及水腫（口腔、末梢等）。發(fā)生率小于0.5%的為肌肉骨骼疾病0.4%（腰背痛2例次、關(guān)節(jié)病1例次、痛性肌痙攣1例次）、呼吸系統(tǒng)疾病0.3%（咳嗽1例次、普通感冒1例次、咽炎1例次）、精神疾病0.3%（失眠2例次、異常夢(mèng)境1例次）、免疫疾病及感染0.2%（過(guò)敏2例次）、視覺(jué)疾病0.2%（視力異常1例次、眼痛1例次）、尿路疾病0.1%（排尿困難1例次）、生殖系統(tǒng)疾病0.1%（月經(jīng)紊亂1例次）。上述不良反應(yīng)停藥后可恢復(fù)。

表4 KOA組次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

Table 4 Secondary efficacy evaluation index of KOA group

訪(fǎng)視時(shí)間WOMACHAQ中醫(yī)癥狀n/例評(píng)分n/例評(píng)分n/例評(píng)分 V130763.44±33.9130411.12±8.8130613.65±5.75 V223055.17±31.42*229 9.07±6.76*23111.81±5.26* V318448.13±27.32*186 7.26±5.75*18310.45±4.76* V419435.21±21.77*195 5.04±4.81*1958.13±4.65*

與V1比較：*＜0.000 1

*< 0.000 1V1

圖7 合并用藥對(duì)KOA組療效的影響

3 討論

3.1 通絡(luò)開(kāi)痹片療效分析

通絡(luò)開(kāi)痹片由馬錢(qián)子、當(dāng)歸、紅花、川牛膝、全蝎、木瓜、荊芥、防風(fēng)組成。君藥為馬錢(qián)子，臣藥為當(dāng)歸、紅花、川牛膝，佐藥為全蝎、木瓜，使藥為荊芥、防風(fēng)。馬錢(qián)子通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫；當(dāng)歸、紅花性味辛溫，養(yǎng)血活血化瘀，川牛膝入肝腎，可祛風(fēng)濕、活血，3味臣藥合木瓜佐助，共奏活血化瘀、養(yǎng)心溫通、補(bǔ)肝腎、通血脈而利關(guān)節(jié)之效；防風(fēng)、荊芥祛風(fēng)散寒、勝濕止痛，全蝎佐助馬錢(qián)子散結(jié)通絡(luò)止痛。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)通絡(luò)開(kāi)痹片具有消炎止痛、調(diào)節(jié)免疫的作用[9]。

本研究為真實(shí)世界研究，結(jié)果顯示使用通絡(luò)開(kāi)痹片后，RA和KOA組的疼痛VAS評(píng)分均下降，且FAS集和PPS集療效數(shù)據(jù)趨向一致，間接證明結(jié)果的可靠性。同時(shí)本研究證明服用通絡(luò)開(kāi)痹片后，RA患者的DAS28、CDAI評(píng)分和KOA患者WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分均顯著下降。提示通絡(luò)開(kāi)痹片可以作為非甾體抗炎藥和激素的潛在替代藥品，并有助于降低疾病活動(dòng)度。兩組患者HAQ評(píng)分和中醫(yī)癥狀評(píng)分均顯著下降，提示除改善關(guān)節(jié)癥狀外，可以改善疾病帶來(lái)的其他不適癥狀。合并用藥分析顯示通絡(luò)開(kāi)痹片聯(lián)用或不聯(lián)用治療藥物，VAS評(píng)分均顯著下降，提示通絡(luò)開(kāi)痹片不僅可以改善RA、KOA疼痛癥狀，且不影響治療藥物療效，可以與非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥物、激素、中藥發(fā)揮協(xié)同作用。

本研究與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果相符。研究表明通絡(luò)開(kāi)痹片聯(lián)合依那西普或來(lái)氟米特，較單用依那西普或來(lái)氟米特有效率更高：聯(lián)合使用通絡(luò)開(kāi)痹片較單用依那西普在關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、腫脹指數(shù)、20 m步行時(shí)間改善方面更好（＜0.05），且DAS28、WOMAC、HAQ和VAS評(píng)分下降更多（＜0.05）[10]；聯(lián)合使用通絡(luò)開(kāi)痹片較單用來(lái)氟米特在改善晨僵時(shí)間、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、類(lèi)風(fēng)濕因子方面更優(yōu)（＜0.05）[11]?；仡櫺匝芯勘砻?，通絡(luò)開(kāi)痹片治療后RA患者CRP、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、類(lèi)風(fēng)濕因子水平及DAS28、VAS評(píng)分較治療前及對(duì)照組下降（＜0.05），且寒痹、熱痹組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12]。張超[13]研究發(fā)現(xiàn)，通絡(luò)開(kāi)痹片聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉較單純玻璃酸鈉治療，治療后兩組患者VAS、WOMAC評(píng)分較治療前均顯著降低（＜0.05），且聯(lián)合治療組VAS、WOMAC評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（＜0.05）；治療后兩組IL-1β、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、IL-6及基質(zhì)金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）水平均較治療前顯著下降（＜0.05），且治療組低于對(duì)照組（＜0.05）。

3.2 通絡(luò)開(kāi)痹片安全性分析

通絡(luò)開(kāi)痹片中馬錢(qián)子采用奶制法炮制，安全性更高[9]，方中全蝎可以對(duì)抗馬錢(qián)子主要成分士的寧導(dǎo)致的驚厥作用[14]，提高了通絡(luò)開(kāi)痹片的安全性。

本研究的總不良反應(yīng)發(fā)生率為4.6%，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，主要為神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及皮膚不良事件，與馬錢(qián)子不良反應(yīng)相符。需要注意的是，在本研究中可見(jiàn)心血管不良反應(yīng)，表現(xiàn)為高血壓、心悸和心律失常，提示有心血管基礎(chǔ)疾病的患者服用本品時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血壓及心律情況。

3.3 中成藥真實(shí)世界研究

傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照研究樣本量小、背景用藥單一、人群代表性較差，可能難以外推到更廣泛的外部實(shí)際臨床環(huán)境[15]，而真實(shí)世界研究為傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的延伸，能提供更久、更多方位的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)[16-17]，更貼合臨床實(shí)際情況的安全性和有效性證據(jù)，可以重新評(píng)價(jià)中成藥上市后的有效性和安全性，同時(shí)也有助于監(jiān)管部門(mén)評(píng)價(jià)和決策[18]。

目前國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥領(lǐng)域針對(duì)RA和KOA的真實(shí)世界研究各僅有1項(xiàng)[19-20]，探討中西醫(yī)聯(lián)合治療類(lèi)風(fēng)濕的療效和安全性，2項(xiàng)研究均采用數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)取相關(guān)數(shù)據(jù)的回顧性真實(shí)世界研究模式。本研究是國(guó)內(nèi)第1個(gè)大樣本中醫(yī)風(fēng)濕領(lǐng)域前瞻性真實(shí)世界研究，納入12家中心1001例患者，充分研究了通絡(luò)開(kāi)痹片在RA、KOA中的療效及安全性，但仍需注意到是真實(shí)世界研究的條件限制，失訪(fǎng)率較高，部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失多，后續(xù)需要更多數(shù)據(jù)完整的真實(shí)世界研究來(lái)支持論證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Chen Z, Bozec A, Ramming A,. Anti-inflammatory and immune-regulatory cytokines in rheumatoid arthritis [J]., 2019, 15(1): 9-17.

[2] Caporali R, Zavaglia D. Real-world experience with tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis [J]., 2019, 37(3): 485-495.

[3] Cooper N J. Economic burden of rheumatoid arthritis: A systematic review [J]., 2000, 39(1): 28-33.

[4] Hsieh P H, Wu O, Geue C,. Economic burden of rheumatoid arthritis: A systematic review of literature in biologic era [J]., 2020, 79(6): 771-777.

[5] Nagy G, Roodenrijs N M, Welsing P M,. EULAR definition of difficult-to-treat rheumatoid arthritis [J]., 2021, 80(1): 31-35.

[6] 姬智. 通絡(luò)開(kāi)痹片聯(lián)合玻璃酸鈉對(duì)踝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎患者疼痛程度和關(guān)節(jié)活動(dòng)度的影響 [J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志, 2019, 21(2): 77-79.

[7] Aletaha D, Neogi T, Silman A J,. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative [J]., 2010, 62(9): 2569-2581.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)關(guān)節(jié)外科學(xué)組. 骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版) [J]. 中華骨科雜志, 2018, 38(12): 705-715.

[9] 通絡(luò)開(kāi)痹片主要藥效學(xué)試驗(yàn)及動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)結(jié)果 [A] // 全國(guó)第七屆中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C]. 北京: 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì), 2008: 176-177.

[10] 趙先嶺, 于洋. 通絡(luò)開(kāi)痹片聯(lián)合依那西普治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究 [J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2019, 34(11): 3338-3342.

[11] 周曉莉, 劉芳. 通絡(luò)開(kāi)痹片聯(lián)合來(lái)氟米特片治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床觀察 [J]. 光明中醫(yī), 2019, 34(14): 2216-2218.

[12] 游欽鍵, 趙綱驛. 通絡(luò)開(kāi)痹片治療寒、熱痹癥的臨床效果 [J]. 中國(guó)醫(yī)藥科學(xué), 2022, 12(23): 108-111.

[13] 張超. 通絡(luò)開(kāi)痹片聯(lián)合玻璃酸鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究 [J]. 中國(guó)處方藥, 2021, 19(11): 78-80.

[14] 徐天予. 全蝎的藥理作用及臨床新用 [J]. 中國(guó)民族民間醫(yī)藥, 2010, 19(5): 29-30.

[15] 杜瑤, 王穎, 楊葳, 等. 真實(shí)世界證據(jù)與醫(yī)療器械監(jiān)管決策支持 [J]. 中國(guó)生物工程雜志, 2023, 43(S1): 174-179.

[16] Sun X, Tan J, Tang L,. Real world evidence: Experience and lessons from China [J]., 2018, 360: j5262.

[17] 遲航, 劉凱, 趙英強(qiáng), 等. 基于真實(shí)世界的銀杏酮酯滴丸用藥安全性研究 [J]. 中草藥, 2022, 53(9): 2768-2775.

[18] 孫鑫, 譚婧, 王雯, 等. 真實(shí)世界證據(jù)助推藥械評(píng)價(jià)與監(jiān)管決策 [J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志, 2019, 19(5): 521-526.

[19] 付玲, 周學(xué)平, 李國(guó)春, 等. 中西藥聯(lián)合治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎真實(shí)世界研究 [J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2016, 36(11): 1319-1322.

[20] 李述文, 李瑞涵, 賈雁, 等. 真實(shí)世界藤黃健骨片聯(lián)合非甾體抗炎藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床研究 [J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2023, 29(15): 110-118.

Real-world study of effectiveness and safety of Tongluo Kaibi Tablet in treatment of arthritis (rheumatoid arthritis, knee osteoarthritis)

HE Xiao-hong1, 2, SHI Yu-yuan3, ZHOU Xiao-li4, ZHANG Jian-yong5, LI Juan6, HE Dong-yi7, GUO Gang8, GU Zhan-qing9, ZHANG Yu-hui10, LI Zhen-bin11, ZHANG Zhen-kun12, HUANG Qing-chun1, 2

1. The Second Clinical College of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, China 2. Department of Rheumatology, Guangdong Hospital of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, China 3. Linfen People’s Hospital, Linfen 041081, China 4. Shanxi Hospital of Traditional Chinese Medicine, Taiyuan 030012, China 5. Shenzhen Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shenzhen 518033, China 6. Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China 7. Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine, Shanghai 200052, China 8. Hebei Yiling Hospital, Shijiazhuang 050090, China 9. The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050030, China 10. Bozhou People’s Hospital, Bozhou 236804, China 11. 980 Hospital of PLA Joint Logistics Support Force, Shijiazhuang 050051, China 12. Dongguan Houjie Hospital, Dongguan 523945, China

To evaluate the therapeutic effect and safety of Tongluo Kaibi Tablet (通絡(luò)開(kāi)痹片) in the treatment of arthritis [rheumatoid arthritis (RA), knee osteoarthritis (KOA)] in the real world to produce a large sample size of clinical evidence-based data, so as to provide a basis for clinical rational drug use.Using the prospective study method, 1001 patients with RA and KOA were enrolled in 12 centers from 2021 to 2022. All patients were treated with Tongluo Kaibi Tablet. The visits were 0, 4, 8 and 12 weeks. Patients were followed up and evaluated for effectiveness [pain visual analogue scale (VAS) score, disease activity score-28 (DAS28) score, health assessment questionnaire (HAQ) score, traditional Chinese medicine (TCM) symptom score, Western Ontario and McMaster University (WOMAC), etc.] and adverse event data for 12 weeks. The SAS9.4 software was used for statistical analysis.The pain VAS score of RA group was 5.09 ± 1.70 at baseline, and gradually decreased after treatment to 2.75 ± 1.51 (< 0.000 1), DAS28 score decreased from 4.97 ± 1.31 at baseline to 3.55 ± 1.12 at week 12 (< 0.000 1), indicating that most patients were in the middle and high activity before treatment, and 36.68% were in low activity and remission after treatment; The clinical disease activity index (CDAI) score with baseline of 22.45 ± 13.35 showed that 82.03% of subjects were moderately active, which decreased to 10.82 ± 7.87 at 12 weeks after treatment (< 0.000 1), indicating that 57.29% of patients achieved low disease activity after treatment. The pain VAS score of the KOA group was 5.14 ± 1.64 at baseline, and decreased to 2.95 ± 1.33 12 weeks after treatment (< 0.000 1), WOMAC score was 63.44 ± 33.91 at baseline and significantly decreased to 35.21 ± 21.77 12 weeks after treatment (< 0 .000 1). HAQ and TCM symptom scores improved from baseline in both groups, and the differences were statistically significant (< 0 .000 1). The main adverse reactions were nervous system (1%), followed by digestive system (0.7%), skin (0.6%), liver and gallbladder (0.5%), cardiovascular (0.5%) and systemic adverse reactions (0.5%).Tongluo Kaibi Tablets can effectively reduce the degree of pain in patients with RA and KOA, without increasing the incidence of adverse events, which is worthy of clinical promotion.

Tongluo Kaibi Tablet; rheumatoid arthritis; knee osteoarthritis; real world study; pain visual analogue scale; safety

R285.64

A

0253 - 2670(2023)17 - 5657 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.17.019

2023-06-10

何曉紅，副主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)轱L(fēng)濕免疫病的中西醫(yī)結(jié)合治療。E-mail: wdtsxh521@126.com

黃清春，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)殡y治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)結(jié)合診治。E-mail: qch1963@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]