黃曉華

（河南省商丘市睢陽區(qū)婦幼院婦產(chǎn)科 商丘 476100）

瘢痕子宮即子宮存在有較大的瘢痕，因子宮肌層的收縮性改變，子宮肌層彈性較差，切口處子宮肌肉恢復(fù)較為緩慢，再次妊娠后，妊娠囊游走移行受阻，可在瘢痕組織處著床，引起較多的并發(fā)癥[1]。而未足月胎膜早破（Preterm Premature Rupture of Membrane,PPROM）常見于瘢痕子宮再次妊娠孕婦中，一旦發(fā)生PPROM，羊膜囊內(nèi)羊水不斷流失并進(jìn)入母體生殖道，導(dǎo)致羊水原本對胎兒所在的羊膜腔內(nèi)壓力緩沖作用會逐漸降低，促使胎兒的運(yùn)動易受到宮壁壓迫，增加臍帶被壓迫的風(fēng)險，進(jìn)而影響胎盤的血氧供應(yīng)，增加新生兒窒息風(fēng)險同時，新生兒敗血癥、母體產(chǎn)后出血等風(fēng)險也明顯增加[2～3]。因此，探討瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPROM 發(fā)生情況具有必要性。PPROM 是多種因素綜合作用的結(jié)果，目前臨床研究顯示，多胎妊娠、產(chǎn)檢次數(shù)均是影響PPROM 發(fā)生的相關(guān)因子[4]。但仍有其他可能導(dǎo)致瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的相關(guān)因素需進(jìn)一步探討，且未形成共識。本研究探究瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPROM 發(fā)生的可能影響因素，為臨床干預(yù)PPROM 的相關(guān)措施制定提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年6月至2021年6月商丘市睢陽區(qū)婦幼院婦產(chǎn)科收治的60 例瘢痕子宮再次妊娠孕婦臨床資料進(jìn)行巢式病例對照研究，以妊娠28～36+6周產(chǎn)檢時發(fā)生18 例PPROM 或?yàn)椴±M，其他42 例為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：均具有剖宮產(chǎn)史，且距離上次剖宮產(chǎn)時間＞2年，本次為瘢痕子宮妊娠；均為單胎妊娠；孕婦均于本院建立孕檢卡，并定期產(chǎn)檢，住院時孕周為28～36+6周；年齡＞20 歲；孕婦或其家屬對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院后需立即臨產(chǎn)的孕婦；入院后要求流產(chǎn)的孕婦；治療期間胎兒死亡的孕婦；外力因素誘發(fā)的胎膜早破產(chǎn)婦；伴有妊娠合并高血壓、心臟病或糖尿病等疾病的孕婦。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理字2021006003 號）。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料整理 通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)及孕婦建卡檔案，整理孕婦基線資料，包括孕婦年齡（＜30歲、≥30 歲）、住院時孕周（＜32 周、≥32 周）、PPROM 家族史（有、無）、引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史（有、無）、胎位異常（有、無）、前置胎盤（是、否，妊娠28 周后，采用超聲檢查胎盤下緣毗鄰或覆蓋宮頸內(nèi)口）、生殖道感染（Reproductive Tract Infection,RTI）（是、否，取孕婦陰道、宮頸分泌物，進(jìn)行pH 試紙、細(xì)菌培養(yǎng)、涂片、胺試驗(yàn)等檢查，若pH 值＞4.5、出現(xiàn)氨臭味、鏡下可見多量線索細(xì)胞或大量霉菌孢子生長、培養(yǎng)基透明且呈玫紅色等則存在RTI）等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查資料整理 根據(jù)檢查記錄單，整理相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括白細(xì)胞計數(shù)（White Blood Cell, WBC）、血紅蛋白（Hemoglobin, Hb）、血小板計數(shù)（Platelet,PLT）、血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix Metallo Proteinase-9,MMP-9）等。具體檢查方法：于PPROM 評估前，抽取其肘靜脈血4 ml 左右，分裝于2 個試管中。用離心機(jī)（山東中?？滇t(yī)療器具有限公司，ZXLQ-350 型）以3000 r/min 速度離心處理5 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（上海瑞番生物科技的試劑盒）檢測血清MMP-9 水平；采用全自動血細(xì)胞分析儀（濟(jì)南歐萊博技術(shù)有限公司）檢測全血WBC、Hb、PLT 水平。正常值參考：WBC（4.0～10.0）×109/L；Hb110～150 g/L；PLT（100～300）×109/L；MMP-9 以所有檢測者的中位數(shù)為分界值。本研究中MMP-9 中位數(shù)為200.09 pg/ml。

1.2.3 PPROM 評估方法 孕婦于妊娠晚期（＜37周）行B 超、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。參照《胎膜早破的診斷與處理指南（2015）》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估PPROM 情況，（1）臨床癥狀表現(xiàn)：出現(xiàn)陰道流液，部分孕婦出現(xiàn)不可控尿失禁現(xiàn)象；部分孕婦感覺外陰濕潤，且行窺陰器檢查可見有胎脂的羊水流出。（2）輔助檢查：酸堿試紙測試陰道pH 值≥6.5；顯微鏡下觀察陰道液玻片可見羊齒狀結(jié)晶；超聲檢查可見羊水量明顯減少，同時孕婦具有陰道排液病史。存在上述一項(xiàng)或以上可評估為PPROM。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)；采用Logistic 回歸分析檢驗(yàn)瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的影響因素；雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦基線資料比較 病例組引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史占比、存在RTI 占比高于對照組（P＜0.05）；組間其他資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組孕婦基線資料比較（例）

2.2 兩組孕婦實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 病例組血清MMP-9≥200.09 pg/ml 占比高于對照組（P＜0.05）；組間其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組孕婦實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（例）

2.3 瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的單因素分析 將瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPROM 情況作為因變量（“1”=病例組，“0”=對照組），將引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史、存在RTI、血清MMP-9 指標(biāo)作為自變量；單因素Logistic 回歸分析顯示引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史、存在RTI、血清MMP-9≥200.09 pg/ml 均可能是瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的影響因素（OR＞1，P＜0.05）。見表3、表4。

表3 賦值說明

表4 瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的單因素Logistic 回歸分析

2.4 瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的多因素分析 將單因素回歸分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史、存在RTI、血清MMP-9≥200.09 pg/ml均可能是瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的影響因素（OR＞1，P＜0.05）。見表5。

表5 瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

瘢痕子宮再次妊娠孕婦的瘢痕組織薄弱、質(zhì)脆、彈性差，胎膜在宮腔內(nèi)受力不均勻，發(fā)生PPROM 風(fēng)險較高[6]。而PPROM 是導(dǎo)致絨毛膜羊膜炎、新生兒感染、新生兒窒息等不良結(jié)局的主要原因之一[7]。雖然PPROM 根據(jù)臨床癥狀結(jié)合常規(guī)輔助檢查可較為準(zhǔn)確做出診斷，但目前尚無有效的方案治療PPROM。且本研究中瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPROM 發(fā)生率為30.00%，可見，PPROM 發(fā)生率較高。因此，探討可能導(dǎo)致瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的相關(guān)因素具有必要性。

本研究經(jīng)Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史、存在RTI、血清MMP-9 過表達(dá)均可能是瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的影響因素。分析其原因可能是，（1）存在RTI：病原菌微生物可產(chǎn)生一系列有害物質(zhì)（如內(nèi)毒素、磷脂酶），促使胎膜彈性降低并削弱其對外界的抵御能力，同時導(dǎo)致宮頸軟化等，最終破壞胎膜完整性，導(dǎo)致膜內(nèi)壓力不勻，從而引起PPROM[8]。且絨毛膜對B 族溶血性鏈球菌吸附能力較強(qiáng)，胎膜感染該菌后可大量釋放磷脂酶A2、前列腺素及細(xì)胞因子，導(dǎo)致胎膜結(jié)構(gòu)水腫、抗張能力下降等，進(jìn)而引起PPROM[9]。此外，RTI 感染過程中，病原菌微生物可刺激機(jī)體釋放大量細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8），可導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶基因表達(dá)增強(qiáng)、胎膜細(xì)胞外基質(zhì)降解失去平衡，引起胎膜結(jié)構(gòu)薄弱，在壓力作用下，誘發(fā)PPROM；且腫瘤壞死因子-α 可通過炎癥反應(yīng)及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的方式改變胎膜自身結(jié)構(gòu)，破壞胎膜完整性，從而引起PPROM 發(fā)生[10]。且RTI 中包括支原體感染、衣原體感染、細(xì)菌性感染等，其中支原體感染的常見病原體為解脲支原體，而解脲支原體產(chǎn)生的尿素酶等毒性物質(zhì)可直接損傷胎膜，且解脲支原體及相關(guān)代謝物可導(dǎo)致局部環(huán)境pH 值改變，促使其他病原體不斷繁殖，誘發(fā)胎膜早破。衣原體與支原體一樣均為條件致病菌，衣原體感染后可增加上行感染風(fēng)險，誘發(fā)蛻膜和絨毛膜的炎癥反應(yīng)，促使胎膜膠原纖維Ⅲ含量不斷減少并增加其脆性，進(jìn)而誘發(fā)PPROM 的風(fēng)險。細(xì)菌性感染中，大量的細(xì)菌可產(chǎn)生蛋白水解酶、膠質(zhì)酶和彈性蛋白酶等，而上述酶可降解胎膜的基質(zhì)及膠質(zhì)，導(dǎo)致胎膜的強(qiáng)度下降，進(jìn)而可導(dǎo)致胎膜早破[11～12]。對此建議，臨床可通過多種方式、手段宣傳孕期保健知識，告知RTI 的危害，提高產(chǎn)婦妊娠保健意識；同時對瘢痕子宮準(zhǔn)備懷孕的女性進(jìn)行RTI 篩查及相關(guān)檢查，積極治療感染，建議其感染治愈后再進(jìn)行懷孕，降低PPROM 的發(fā)生率；對于瘢痕子宮妊娠期孕婦需早期進(jìn)行陰道病原學(xué)檢測，積極控制RTI，盡量促使RTI 于孕中期得到治愈，降低PPROM 發(fā)生率。（2）引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史：存在引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史孕婦，宮腔操作次數(shù)增加，負(fù)壓吸引與刮宮均可引起子宮內(nèi)膜損傷，甚至損傷子宮肌層，同時術(shù)后創(chuàng)面易引起細(xì)菌入侵，增加子宮內(nèi)膜感染的風(fēng)險，進(jìn)而導(dǎo)致PPROM 發(fā)生[13]。此外，引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史可導(dǎo)致宮頸內(nèi)括約肌功能減弱或消失，隨著妊娠周期延長，宮腔壓力不斷增加，胎膜易暴露于陰道內(nèi)，增加感染的風(fēng)險，進(jìn)而發(fā)生PPROM。對此建議，對于存在引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史的孕婦需加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)，若出現(xiàn)PPROM 跡象，可通過向羊膜腔內(nèi)注入0.9%氯化鈉注射液的方式來增加羊水量，改善宮腔壓力，降低胎膜早破的風(fēng)險，進(jìn)而改善母嬰結(jié)局。（3）血清MMP-9 過度表達(dá)：MMP-9主要來自人體蛻膜、絨毛膜和羊膜，以酶原的形式進(jìn)行分泌，其功能主要是降解Ⅳ型膠原，可導(dǎo)致Ⅳ型膠原在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)快速崩解，從而引起細(xì)胞形態(tài)改變而凋亡[14]。胎膜是由羊膜、絨毛膜和蛻膜三部分組成，其中羊膜的張力和彈性主要由其中的膠原蛋白維持。在胎膜內(nèi)不同種類的膠原蛋白分布有所不同，且在維護(hù)胎膜完整性和功能方面發(fā)揮著獨(dú)特的作用，膠原Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ型形成羊膜和絨毛膜，當(dāng)血清MMP-9 過度表達(dá)時，胎膜基質(zhì)中的Ⅳ型膠原蛋白被降解，可能會導(dǎo)致細(xì)胞間連接變?nèi)?，從而削弱胎膜的整體強(qiáng)度，增加其破裂的風(fēng)險，進(jìn)而引起PPROM[15]。有研究顯示，在妊娠期間金屬蛋白酶家族參與細(xì)胞外基質(zhì)的重塑與降解并促進(jìn)宮頸成熟，最終胎膜破裂，胎盤從子宮壁脫離，完成分娩過程[16]。因而，血清MMP-9 過度表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解加快，降低胎膜的彈性與韌度，易于破裂，增加PPROM 的風(fēng)險。對此建議，臨床醫(yī)師需監(jiān)測產(chǎn)婦妊娠期血清MMP-9表達(dá)，根據(jù)其水平變化情況預(yù)測PPROM，并針對性進(jìn)行干預(yù)。

綜上所述，引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史、存在RTI、血清MMP-9 過度表達(dá)均可能是瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的影響因素，臨床可通過加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)、控制RTI 等降低PPROM 發(fā)生的風(fēng)險。但本研究也存在一定的局限性，如未進(jìn)一步明確血清MMP-9預(yù)測PPROM 的價值，且MMP-9 引起PPROM 的具體機(jī)制還需進(jìn)一步探討。