李欽,張嵩,李消,張舒（.江西省上饒市人民醫(yī)院,江西 上饒 334000;.江西省上饒市疾控中心,江西 上饒 334000）

結(jié)核性腦膜炎（Tuberculous meningitis，TBM）作為嚴(yán)重的肺外結(jié)核感染性疾病，其約占神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的70%，容易引起發(fā)熱、頭痛、意識(shí)障礙等癥狀，若不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)受損，從而威脅患者生命安全[1]。目前，TBM的治療主要以藥物為主，其中經(jīng)典四聯(lián)抗癆療法可有效抑制結(jié)核分枝桿菌增殖，緩解臨床癥狀，但研究發(fā)現(xiàn)，該療法療效常常不達(dá)預(yù)期，且容易出現(xiàn)耐藥性，應(yīng)用存有局限[2]。利奈唑胺作為新型抗革蘭陽(yáng)性菌感染藥物，其為惡唑烷酮類抗生素，能夠與細(xì)菌核糖體50S亞基單位相結(jié)合，從而阻礙細(xì)菌70S初始復(fù)合物生成，阻止細(xì)菌蛋白質(zhì)復(fù)制，起到有效殺菌作用[3]。目前，利奈唑胺已被臨床廣泛用于治療各類感染性疾病，且研究證實(shí)該藥物具有較好治療效果，且與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性[4]。鑒于此，本研究旨在觀察利奈唑胺治療重癥TBM療效及對(duì)腦脊液生化指標(biāo)的影響，為未來(lái)臨床治療重癥TBM提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2021年2月-2023年1月收治的80例重癥TBM患者，用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、試驗(yàn)組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：重癥TBM符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且結(jié)合臨床表現(xiàn)、頭顱CT或MRI、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等檢查確診；年齡≥18歲；患者及家屬知情同意研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎等重要臟器器質(zhì)性病變；合并其他傳染性、感染性疾??；合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變；格拉斯哥昏迷指數(shù)（Glasgow Coma Scale，GCS）評(píng)分＜8分；合并嚴(yán)重心腦血管疾??；合并腫瘤；合并腦外傷；哺乳或妊娠期患者；入組前1個(gè)月接受相關(guān)治療；對(duì)本研究藥物過(guò)敏。兩組性別、年齡、結(jié)核病程、結(jié)核類型對(duì)比，差異不顯著（P＞0.05），有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料對(duì)比

1.2 方法 對(duì)照組采用經(jīng)典四聯(lián)抗癆治療，予以利福平膠囊（規(guī)格：0.15g）口服，0.45g/次，qd，于早晨頓服；異煙肼片（規(guī)格：0.3g）口服，0.3g/次，qd；吡嗪酰胺片（規(guī)格：0.5g）口服，1.5g/次，qd；鹽酸乙胺丁醇片（規(guī)格：0.25g）口服，0.75g/次，qd，于早晨頓服。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利奈唑胺片（規(guī)格：0.6g）口服治療，0.6g/次，每12h一次。兩組均以4周為1個(gè)療程，均觀察1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效：發(fā)熱、抽搐等癥狀消失，GCS評(píng)分[6]恢復(fù)至15分，腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常為顯效；發(fā)熱、抽搐等癥狀減輕，GCS評(píng)分較治療前升高，腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)改善為有效；各項(xiàng)臨床體征無(wú)變化或加重，GCS評(píng)分、腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)未改善為無(wú)效；總有效率為顯效率與有效率之和。②腦脊液生化指標(biāo)：分別于治療前、1個(gè)療程行腰椎穿刺，取腦脊液3ml，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定腦脊液葡萄糖含量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白定量濃度，并計(jì)算腦脊液糖/同步血糖比值，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海科澄維生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)規(guī)范檢驗(yàn)流程。③不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間胃腸道反應(yīng)、皮疹、周圍神經(jīng)炎、血細(xì)胞減少等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS23.0軟件處理，計(jì)量資料以±s表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對(duì)比 試驗(yàn)組總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組療效對(duì)比[n(%)]

2.2 兩組腦脊液生化指標(biāo)水平對(duì)比 兩組治療1個(gè)療程后的腦脊液糖/同步血糖比值較治療前升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白定量濃度較治療前降低，且試驗(yàn)組各指標(biāo)水平變化顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組腦脊液生化指標(biāo)水平對(duì)比(±s)

表3 兩組腦脊液生化指標(biāo)水平對(duì)比(±s)

注：相比治療前，*P＜0.05。

組別（n=40）腦脊液糖/同步血糖比值白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×106/L）蛋白定量濃度（g/L）治療前治療1個(gè)療程治療前治療1個(gè)療程治療前治療1個(gè)療程試驗(yàn)組0.21±0.050.46±0.12*113.26±12.6243.61±5.82*1.95±0.460.97±0.26*對(duì)照組0.23±0.070.35±0.10*112.85±12.4278.95±7.40*1.90±0.521.08±0.34*t 1.4704.4540.14623.7410.4563.103 P 0.146＜0.0010.884＜0.0010.6500.003

2.3 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[n(%)]

3 討論

調(diào)查顯示，約10%的結(jié)核患者會(huì)發(fā)生TBM，且近年來(lái)隨著結(jié)核發(fā)病率的升高，TBM發(fā)生率隨之增長(zhǎng)[7]。TBM確切病理機(jī)制尚未明確，加之尚無(wú)敏感診斷方式、結(jié)核分枝桿菌耐藥等，容易錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致患者病情加重，研究發(fā)現(xiàn)，重癥TBM遠(yuǎn)期致殘、致死率高達(dá)20%-50%[8]。因此，尋求重癥TBM患者有效治療方案，對(duì)改善患者預(yù)后有積極意義。

目前，臨床多采用經(jīng)典四聯(lián)抗癆療法治療TBM，以清除結(jié)核分枝桿菌，遏制疾病進(jìn)展，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，TBM陽(yáng)性菌株對(duì)異煙肼耐藥率高達(dá)64.2%，對(duì)利福平耐藥率達(dá)39.2%，因而整體治療效果有限[9-10]。近年來(lái)，WHO指南推薦，應(yīng)在抗結(jié)核經(jīng)典四聯(lián)療法基礎(chǔ)上，增加第五組藥物應(yīng)用，以提高抑菌效果[11]。利奈唑胺作為新型惡唑烷酮類抗菌藥，其通過(guò)結(jié)合細(xì)菌50S亞基單位的23S核糖體RNA，可阻礙細(xì)菌70S初始復(fù)合物生成，從而阻止細(xì)菌DNA復(fù)制[12]。同時(shí)，利奈唑胺可作用于細(xì)菌L22、whiB7調(diào)節(jié)蛋白、核糖體L4等多靶點(diǎn)，且其獨(dú)特作用機(jī)制與其他蛋白質(zhì)抑制劑存在顯著差異，因?yàn)椴粫?huì)出現(xiàn)交叉耐藥情況，抗菌效果較好[13-14]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率較對(duì)照組高，說(shuō)明重癥TBM患者采用利奈唑胺治療效果較好。分析原因在于，在四聯(lián)抗癆療法基礎(chǔ)上增加利奈唑胺，可提高對(duì)結(jié)核分枝桿菌抑菌效果，從而有效殺滅細(xì)菌，減輕臨床癥狀，提高患者整體獲益。本研究還發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組治療1個(gè)療程后的腦脊液糖/同步血糖比值較對(duì)照組高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白定量濃度較對(duì)照組低，說(shuō)明重癥TBM患者采用利奈唑胺治療利于改善腦脊液生化指標(biāo)。分析原因在于，利奈唑胺親脂性好，且對(duì)腦脊液屏障穿透率達(dá)80%以上，血藥濃度高，可快速控制細(xì)菌感染情況，同時(shí)細(xì)菌耐藥率低，從而可提升整體治療效果，有效改善腦脊液生化指標(biāo)水平[15]。安全性方面，兩組間不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比無(wú)差異，說(shuō)明利奈唑胺治療安全性較好，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生，這一結(jié)果可能與觀察周期短有關(guān)，因此未來(lái)臨床用藥期間，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的不良反應(yīng)情況，若證實(shí)是該藥物引起的反應(yīng)，需立即停止用藥，并積極對(duì)癥處理。此外，本研究并未觀察兩組后遺癥發(fā)生情況，研究結(jié)果存有局限，為明確利奈唑胺的遠(yuǎn)期療效，未來(lái)仍需進(jìn)一步研究探討。

綜上所述，重癥TBM患者采用利奈唑胺治療效果較好，可改善腦脊液生化指標(biāo)，且藥物安全性好。