劉湘豫,唐揚檢,易伶俐

作者單位: 425000 湖南省永州市第三人民醫(yī)院藥劑科

華法林是一種與維生素K有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的雙香豆素衍生物,能競爭性抑制維生素K及維生素K環(huán)氧化物的相互轉(zhuǎn)化,進(jìn)而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧基化過程產(chǎn)生抗凝作用。華法林可用于降低心房顫動、機(jī)械心臟瓣膜和深靜脈血栓形成患者的血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險。盡管新型抗凝藥物的使用日益增多,華法林仍是臨床應(yīng)用較廣泛的口服抗凝藥物[1]。但是華法林的治療指數(shù)較低,其抗凝效果受個體差異的影響,雖經(jīng)適宜的劑量滴定,仍可能導(dǎo)致出血或血栓栓塞事件發(fā)生。服用華法林發(fā)生出血并發(fā)癥,尤其對于心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)患者,針對抗凝和止血如何制定治療方案仍是值得關(guān)注的問題。臨床藥師通過會診的1例心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后服用華法林致腹膜后血腫的病例,進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí),對華法林的臨床使用進(jìn)行初步的探討。

1 病例資料

患者,男,56歲,因“反復(fù)發(fā)作性意識障礙7月余,再發(fā)伴肢體抽搐6 h”于2022-07-11入住永州市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。此次發(fā)作伴雙目上翻,左下肢抽搐,意識不清、呼之不應(yīng),持續(xù)數(shù)分鐘后自行緩解。既往有顱腦外傷史。曾于2021年12月和2022年2月無明顯誘因突發(fā)意識障礙入住我院,入院后均未見再發(fā),予丙戊酸鈉緩釋片0.375 g/次,口服,2次/d,出院后未規(guī)律服藥;2022年3月在外院行全身麻醉體外循環(huán)下“感染性心內(nèi)膜炎贅生物清除+主動脈瓣機(jī)械瓣置換+二尖瓣機(jī)械瓣置換術(shù)”,術(shù)后一直服用華法林片3.125 mg/次,1次/d。

入院后體格檢查:體溫36.7 ℃,脈搏66次/min,呼吸頻率20次/min,血壓111/76 mmHg,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑約3.0 mm,對光反射靈敏,全身皮膚、黏膜未見瘀斑、瘀點,雙肺呼吸音清,無干濕啰音,四肢肌張力正常,左上肢肌力5級,左下肢肌力5-級,右側(cè)肢體肌力5級,雙側(cè)腱反射(++),Romberg征檢查不能配合,雙側(cè)巴氏征(-)。入院診斷:(1)癲癇(全身強(qiáng)直發(fā)作);(2)心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后。

實驗室檢查:血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)11.41×109/L,中性粒細(xì)胞計數(shù)8.74×109/L,中性粒細(xì)胞百分比76.6%,考慮應(yīng)激反應(yīng);腎功能:尿酸446 μmol/L;心肌酶譜:肌酸激酶504.2 U/L,乳酸脫氫酶433.4 U/L,肌紅蛋白261.80 ng/ml,肌酸激酶同工酶(質(zhì)量法)16.70 ng/ml,考慮抽搐所致肌肉損傷;凝血功能4項:凝血酶原時間27.6 s,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2.53,百分活動度(PT)25.8%,活化部分凝血活酶時間40.4 s,活化部分凝血酶原比值1.50;電解質(zhì)E4A、超敏肌鈣蛋白T均未見明顯異常。

2022-07-11入院當(dāng)天顱腦CT平掃:顱內(nèi)腦實質(zhì)CT平掃未見明顯異常。入院后予以抗凝、抗癲癇、鎮(zhèn)靜、擴(kuò)腦血管等對癥治療。第2天尿常規(guī):潛血2+,尿紅細(xì)胞0～2/HFP;雙側(cè)頸動脈+椎動脈彩超:雙側(cè)頸動脈硬化并斑塊形成,雙側(cè)椎動脈硬化。第3天患者訴左下肢酸痛,未予特殊處理。2022-07-14 20:00左右患者左側(cè)腹股溝處劇烈疼痛,予以完善雙側(cè)腹股溝彩超:左側(cè)腰部至左大腿肌層內(nèi)非均質(zhì)回聲區(qū)(大小約183 mm×37 mm),疑血腫。進(jìn)一步行全腹部增強(qiáng)CT:左側(cè)髂腰肌區(qū)團(tuán)片狀混雜密度影,考慮血腫。停用華法林,冰敷左側(cè)髂腰肌區(qū)及腹股溝區(qū)。2022-07-18復(fù)查全腹部增強(qiáng)CT平掃:與前片對比,左側(cè)髂腰肌區(qū)團(tuán)片狀混雜密度影較前增大,新增左腎周及脾周弧形稍高密度影,考慮血腫,見圖1。請臨床藥師會診指導(dǎo)診療,認(rèn)為患者INR為1.43已逆轉(zhuǎn),但血腫仍在活動期,暫不宜采用抗凝治療;待血腫穩(wěn)定,再復(fù)用華法林?；颊咭蟪鲈褐辽霞夅t(yī)院就診。出院診斷:(1)癲癇;(2)左側(cè)髂腰肌區(qū)血腫;(3)左腎周血腫;(4)脾周血腫;(5)心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后;(6)雙側(cè)頸動脈硬化并斑塊形成。臨床藥師后通過電話回訪,患者出院后繼續(xù)保守治療無特殊處理,2022-07-23重啟低劑量華法林抗凝;2個月后髖關(guān)節(jié)磁共振成像顯示血腫已明顯吸收,未再出血。

2022-07-14

2022-07-18注:與2022-07-14對比,2022-07-18血腫明顯增大圖1 2022-07-14、2022-07-18全腹部增強(qiáng)CT影像圖

2 討 論

2.1 患者發(fā)生出血并發(fā)癥的原因 華法林進(jìn)入人體后可與白蛋白結(jié)合,其分布容積很小,有很高的血漿蛋白結(jié)合率,達(dá)99%。華法林與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用,如保泰松、甲苯磺丁脲等,抗凝作用將會顯著增強(qiáng);華法林主要在肝臟代謝,對肝臟微粒體酶活性有影響的藥物能影響其抗凝作用。肝藥酶抑制劑,如西咪替丁等可使華法林抗凝作用增強(qiáng),合用肝藥酶誘導(dǎo)劑,如巴比妥類等,能減弱華法林的抗凝效果[2]。

華法林經(jīng)常被報道為涉及嚴(yán)重藥物不良事件的藥物之一,不良事件多與出血相關(guān),從輕微出血(如鼻出血)到更嚴(yán)重的大出血(如胃腸道出血)不等。華法林出血風(fēng)險除了受遺傳因素(基因型)影響外,還受其他因素的影響,如抗凝效應(yīng)強(qiáng)度、高齡(尤其是>75歲)、疾病狀態(tài)(如高血壓、肝腎功能不全等)、合并用藥、不規(guī)范監(jiān)測INR和患者的依從性差等[3]。

華法林已被證實與大量藥物存在相互作用,趙森等[4]通過檢索國內(nèi)外華法林藥物相互作用的文獻(xiàn)得出,共254種藥物被報道與華法林存在相互作用。Hauta-aho等[5]通過分析某大學(xué)醫(yī)院6 772例接受華法林治療的住院患者的病例資料,調(diào)查了華法林藥物相互作用的頻率和臨床后果,共有48%接受華法林治療的住院患者暴露于相互作用的聯(lián)合用藥。同時使用細(xì)胞色素P450CYP2C9抑制劑的相關(guān)出血風(fēng)險會增高,抑制劑的風(fēng)險是服用華法林但沒有相互作用藥物的患者的3.6倍。使用華法林增強(qiáng)藥物的患者出血風(fēng)險較未使用華法林增強(qiáng)藥物的患者高26%。使用抗凝藥物、抗感染藥物、抗血小板藥物和鎮(zhèn)痛藥等治療類別的增強(qiáng)藥物,出血事件的可能性顯著增加。當(dāng)患者服用≥3類相互作用的藥物時,風(fēng)險也會增加。需要更頻繁的監(jiān)測,以避免藥物相互作用[6]。

臨床藥師梳理患者從入院到發(fā)生腹膜后血腫期間使用的主要治療藥物見表1,其中丙戊酸鈉片與華法林鈉片均具有較高的血漿蛋白結(jié)合率,能將血漿蛋白結(jié)合狀態(tài)的華法林置換出來,升高游離華法林的濃度;且丙戊酸鈉片也主要經(jīng)肝臟代謝,可抑制肝藥酶活性,進(jìn)一步增加華法林在體內(nèi)的蓄積,增加出血的危險性[7]。動物實驗表明,刺五加注射液可使華法林曲線下面積(AUC)、t1/2、血藥峰濃度(Cmax)升高[8],通過抑制CYP2C9和CYP3A4減慢華法林代謝[9]而導(dǎo)致INR增大,使出血風(fēng)險增加。己酮可可堿注射液能改善患者血管微循環(huán),抑制血小板聚集,并能降低血漿纖維蛋白原濃度,還能降低血液黏度以改善血液流變性[10]。2022年10月國家藥品監(jiān)督管理局新修訂了己酮可可堿注射劑的說明書,己酮可可堿可以增強(qiáng)抗凝藥物的抗凝效果,如果患者有出血傾向仍服用抗凝劑,很可能引發(fā)出血。調(diào)血脂藥阿托伐他汀鈣可與華法林競爭CYP3A4代謝酶,使華法林在體內(nèi)蓄積,升高華法林的血藥濃度[11]。而苯巴比妥是一種典型的肝藥酶誘導(dǎo)劑,通過增加華法林的生物轉(zhuǎn)化,從而降低華法林的抗凝作用[12]。以上藥物除苯巴比妥外,均能不同程度增強(qiáng)華法林的藥理作用,提高華法林的抗凝強(qiáng)度。該患者無基礎(chǔ)疾病,術(shù)后一直規(guī)律服用華法林,依從性較好,定時監(jiān)測INR,保持在2.0～2.5之間,且患者住院期間合并使用了多種可提高華法林抗凝強(qiáng)度的藥物,未及時減少華法林的用量,導(dǎo)致INR波動并超出治療范圍,因此臨床藥師判斷合并用藥應(yīng)是患者發(fā)生腹膜后血腫的主要因素。

表1 患者發(fā)生腹膜后血腫前使用的治療藥物

2.2 是否需要使用維生素K逆轉(zhuǎn)抗凝 華法林治療后的自發(fā)性腹膜后血腫是一種極其罕見的臨床事件,發(fā)生率為0.6%～6.0%[13]。如果不積極治療,病死率仍較高。在接受抗凝治療的患者中,如果出現(xiàn)腹痛或包塊、腹股溝或臀部疼痛、貧血、低血壓或下肢輕癱,應(yīng)認(rèn)真考慮腹膜后血腫的可能性。在無明顯或既往創(chuàng)傷的情況下,腹膜后血腫最常由腹主動脈瘤破裂或基礎(chǔ)腎臟病或腎上腺疾病出血引起,主要由于鄰近結(jié)構(gòu)受壓和失血,有可能導(dǎo)致一定的發(fā)病率甚至病死率?？鼓赂鼓ず笱[的治療包括保守治療和非保守治療,主要治療措施包括停止抗凝治療、逆轉(zhuǎn)凝血功能障礙、容量復(fù)蘇、輸血等保守治療方式或介入放射學(xué)操作,很少需要手術(shù)治療[14]。

劉瑞生等[15]報道1例二尖瓣置換術(shù)患者因華法林的藥物相互作用致左腹壁血腫,入院查INR:5.0,血紅蛋白(Hb):70 g/L,予以維生素K15 mg注射治療,輸注血漿400 ml,第2天INR降至1.36,且出血控制。另有1例華法林致維持性血液透析患者出現(xiàn)腹壁巨大血腫,使用維生素K1注射液進(jìn)行拮抗,INR迅速恢復(fù)正常,經(jīng)治療1 d后腹壁出血癥狀即緩解[16]。單文軍等[17]認(rèn)為,口服華法林導(dǎo)致腹膜后血腫如果抗凝過度,應(yīng)及時停用華法林,立即靜脈注射維生素K1。1例華法林致左側(cè)髂腰肌腹膜后血腫患者入院時INR為4.5,患者在入院后第1天和第2天分別口服維生素K 5 mg和2.5 mg,INR降至2.7;入院后第3天INR降至1.6,再次進(jìn)行CT掃描,血腫大小無變化,INR在48 h內(nèi)被逆轉(zhuǎn)[18]。還有1例雙側(cè)髂腰肌血腫患者的臨床狀況被華法林的快速中和治療所改善,且無并發(fā)癥發(fā)生。Watanabe等[19]認(rèn)為,應(yīng)盡快采取適當(dāng)措施快速中和抗凝劑,這可能是防止髂腰肌血腫患者病情惡化并需要輸血的關(guān)鍵。因此,迅速中和華法林對于盡快預(yù)防大面積出血十分必要。

對于無癥狀患者,通常只需要停用華法林即可,但對于出血風(fēng)險高的患者,建議口服維生素K。出現(xiàn)嚴(yán)重出血(如腹膜后血腫)時,需要快速逆轉(zhuǎn)。這通常通過靜脈給予5～10 mg維生素K1以及新鮮冰凍血漿(FFP)或凝血酶原復(fù)合物濃縮物(PCC)來實現(xiàn)[20]。

在接受抗凝治療的患者中,緊急逆轉(zhuǎn)華法林的策略應(yīng)該是在最快速的糾正和最低的風(fēng)險之間取得平衡。逆轉(zhuǎn)抗凝,如果僅停用華法林,需要5～14 d[21];口服維生素K可以在18～24 h內(nèi)糾正INR,靜脈注射維生素K1可以在6～8 h產(chǎn)生顯著的INR校正,出血患者應(yīng)優(yōu)先考慮[22]。美國胸科醫(yī)師學(xué)會(2008)指南建議,對于嚴(yán)重出血和INR升高的患者,無論INR升高程度如何,均建議緩慢靜脈滴注10 mg維生素K1,并根據(jù)緊急程度輔以FFP、PCC或重組凝血因子Ⅶa治療[23]。

維生素K15～10 mg的劑量可每12 h重復(fù)1次,總劑量可達(dá)25 mg[21]。維生素K1注射液作用持續(xù)時間可以超過FFP和PCC相對較短的t1/2,因此對凝血功能障礙有良好的持續(xù)糾正作用[24]。在可以推遲手術(shù)6～12 h的情況下,靜脈注射維生素K110 mg是首選治療。維生素K1不應(yīng)皮下給藥,因為可能出現(xiàn)不可預(yù)測和延遲的應(yīng)答,而肌肉注射也不建議,因為接受抗凝治療的患者有發(fā)生肌肉內(nèi)血腫的風(fēng)險[25]。

Crowther等[26]將702例INR在4.5～10.0,口服維生素K 1.25 mg或安慰劑的無癥狀患者隨機(jī)分組,并進(jìn)行90 d隨訪,以確定維生素K對出血事件和血栓栓塞的影響。證明維生素K與血栓栓塞事件發(fā)生率的增高無關(guān)。對于有多種出血危險因素的患者,維生素K仍然是安全的。

本例患者發(fā)生華法林相關(guān)腹膜后血腫僅停用抗凝劑而未使用維生素K逆轉(zhuǎn),臨床醫(yī)師懷疑其會增加機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者發(fā)生腹膜后血腫的風(fēng)險?；颊?022-07-14出現(xiàn)血腫時INR為2.71,僅停用華法林及相關(guān)藥物,2022-07-15 INR攀升到峰值3.39,2022-07-18 INR才緩慢降至1.43,而血腫較2022-07-14增大并新增左腎周、脾周血腫;Hb則一路呈斷崖式下降,INR逆轉(zhuǎn)時間約為4 d,患者住院期間INR和Hb折線圖見圖2。根據(jù)專家共識及相關(guān)文獻(xiàn)可知,抗凝治療應(yīng)迅速逆轉(zhuǎn),如果早期使用維生素K等逆轉(zhuǎn)劑可使異常升高的INR快速恢復(fù),盡早控制出血癥狀,并防止血腫繼續(xù)擴(kuò)大,縮短患者住院時間。

圖2 患者住院期間INR和Hb折線圖

2.3 重啟華法林時機(jī)以及抗凝強(qiáng)度 臨床藥師會診時患者已停用華法林4 d,INR為1.43,同時患者已行主動脈機(jī)械瓣與二尖瓣機(jī)械瓣雙瓣置換術(shù),為了降低血栓栓塞風(fēng)險,需終身服用華法林進(jìn)行抗凝治療。既然重啟抗凝是肯定的,臨床藥師圍繞重啟抗凝的時機(jī)以及重啟后合適的抗凝強(qiáng)度與臨床醫(yī)師展開了廣泛的討論。

綜合多項回顧性研究的結(jié)論可知,口服抗凝藥患者發(fā)生相關(guān)顱內(nèi)出血,可暫停抗凝治療10～14 d,即使對行機(jī)械瓣膜置換術(shù)患者也是安全的,患者停用抗凝藥物期間發(fā)生血栓栓塞事件的概率較低[27]。國外專家共識建議,對于植入機(jī)械心臟瓣膜的患者,可在首次腦出血后10～14 d恢復(fù)口服抗凝劑治療[25]。國內(nèi)的專家共識也推薦,對于機(jī)械瓣置換術(shù)后抗栓藥相關(guān)腦出血的患者,可在2周后恢復(fù)抗凝治療[28]。

董力等[29]研究發(fā)現(xiàn),39例心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)出血的患者停用華法林,并未發(fā)生任何血栓和栓塞事件,其認(rèn)為在出現(xiàn)出血狀況時,停用抗凝藥物3～7 d,不會導(dǎo)致患者出現(xiàn)血栓和栓塞。Amin等[30]回顧性評價了約翰霍普金斯醫(yī)院接受硬膜下血腫手術(shù)干預(yù)的2 010例機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者,所有患者均用維生素K和FFP逆轉(zhuǎn)抗凝,并且平均19 d內(nèi)不接受任何抗凝治療,未發(fā)生死亡或血栓栓塞事件。在另一項研究中,植入人工心臟瓣膜并發(fā)生大出血的患者,平均停止抗凝時間為(15±4)d,住院期間和隨訪6個月時均無血栓栓塞事件[31]。對于華法林致大出血和心臟機(jī)械瓣膜患者重新啟動抗凝治療,顱內(nèi)出血患者的安全期為出血后7～14 d,顱外出血患者的安全期為出血后48～72 h[32]。

臨床藥師考慮到患者血腫仍在活動期,建議暫停抗凝治療,出血得到控制且患者病情穩(wěn)定后再重啟抗凝;患者轉(zhuǎn)院后并無特殊處理,出血9 d后重啟華法林抗凝,未出現(xiàn)血栓和栓塞。

出血風(fēng)險與抗凝強(qiáng)度有關(guān),對于出血風(fēng)險較大的患者,可考慮適當(dāng)降低抗凝強(qiáng)度。另一方面,中國患者對抗凝效果的耐受性低于歐洲患者,當(dāng)INR>2.4時,大出血發(fā)生率急劇增加。一項回顧性隊列研究共納入491例患者,對接受華法林中等強(qiáng)度抗凝治療的中國患者INR的適宜范圍進(jìn)行探討,結(jié)論是在INR為1.8～2.4時,出血或血栓栓塞事件的發(fā)生率較低。四川大學(xué)華西醫(yī)院牽頭對全國35家醫(yī)院2萬多例心臟瓣膜置換術(shù)患者在住院期間的抗凝治療數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項多中心、前瞻性的研究,結(jié)論是我國心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后采用低強(qiáng)度抗凝治療(INR 1.5～2.5),患者嚴(yán)重出血并發(fā)癥顯著下降,同時血栓栓塞的發(fā)生率無明顯變化。

《2020 ACC/AHA心臟瓣膜病患者管理指南》對人工心臟瓣膜術(shù)后抗凝強(qiáng)度做了相關(guān)推薦;但鑒于國人心臟瓣膜置換術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于歐美國家,而血栓栓塞的發(fā)生率低于歐美人群,研究機(jī)構(gòu)及學(xué)者推薦華法林低強(qiáng)度抗凝治療更適合中國人群[33]。中國專家建議:二尖瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)后,華法林應(yīng)終身抗凝,適宜的INR為1.8～2.5(ClassⅠ,B-NR),可明顯減少出血發(fā)生率,又能有效預(yù)防血栓栓塞事件發(fā)生。

患者既往INR 2.0～2.5即為低強(qiáng)度抗凝區(qū)間,2022-09-13患者來院復(fù)查髖關(guān)節(jié)磁共振成像示:左髂骨內(nèi)側(cè)軟組織內(nèi)見囊狀短T1長T2信號,大者約36 mm×37 mm,血腫已明顯吸收,未再出血。

3 小 結(jié)

華法林有著較高的血漿蛋白結(jié)合率,主要通過肝臟微粒體CYP450酶代謝,與高血漿蛋白結(jié)合率或影響肝藥酶活性的藥物合并使用易發(fā)生相互作用,從而增強(qiáng)或減弱抗凝作用。服用華法林期間,盡量避免與華法林有相互作用的藥物合用。合用可能影響華法林抗凝作用的藥物時,應(yīng)仔細(xì)評估以降低與華法林治療相關(guān)的出血風(fēng)險;嚴(yán)密監(jiān)測凝血指標(biāo),觀察有無出血征兆。發(fā)生華法林相關(guān)嚴(yán)重出血,應(yīng)及時停用華法林,積極逆轉(zhuǎn)抗凝,使異常升高的INR快速恢復(fù)。即使是心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)患者,當(dāng)出現(xiàn)出血并發(fā)癥暫?？鼓委?周以內(nèi)可能是安全的。對于心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)的中國患者,推薦華法林低強(qiáng)度抗凝,建議該患者(主動脈瓣機(jī)械瓣+二尖瓣機(jī)械瓣置換)服用華法林終身抗凝,INR維持在1.8～2.5。藥師又多次電話回訪,并對患者進(jìn)行用藥再教育。告知長期服用抗癲癇藥物的必要性,提高用藥依從性;丙戊酸鈉能增強(qiáng)華法林抗凝作用,須嚴(yán)密監(jiān)測出血癥狀,定期復(fù)查INR,及時調(diào)整華法林的劑量;定期檢測肝功能,如有變化應(yīng)立即停藥并及時給予處理。增減并用藥物,一定要咨詢臨床醫(yī)師或藥師,出現(xiàn)任何不正常出血或癥狀應(yīng)及時就診。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。