郭思瑞,徐文峰,金鵬飛

(北京醫(yī)院藥學(xué)部,國家老年醫(yī)學(xué)中心,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院,北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室(北京醫(yī)院),北京 100730)

1975年,世界衛(wèi)生組織(WHO)首先提出“基本藥物”的理念;2009年,原衛(wèi)生部聯(lián)合國家發(fā)展改革委等部委印發(fā)《關(guān)于建立國家基本藥物制度的實施意見》(衛(wèi)藥政發(fā)〔2009〕78號),明確提出基本藥物的概念,是“適應(yīng)基本醫(yī)療衛(wèi)生需求,劑型適宜,價格合理,能夠保障供應(yīng),公眾可公平獲得的藥品”[1]。2018年,國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于完善國家基本藥物制度的意見》,再次明確國家基本藥物的基本保障功能定位。綜合基本藥物的種類范圍、臨床應(yīng)用、藥品標準及新藥上市等多種情況,定期評估并針對性調(diào)整基本藥物目錄[2]。開展基本藥物的綜合評價,將為國家藥品相關(guān)目錄的動態(tài)調(diào)整、優(yōu)化藥品配備、切實保障基本用藥供應(yīng)提供科學(xué)依據(jù)。本文通過對國內(nèi)外相關(guān)藥品綜合評價研究進行綜述,以期為我國基本藥物綜合評價體系的完善提供參考,促進臨床合理用藥,減少衛(wèi)生資源浪費。

1 國內(nèi)外藥品綜合評價現(xiàn)狀

自從20世紀60年代發(fā)生“反應(yīng)?！笔录院?各國均先后開展了藥品上市后的再評價工作,并已建立相對成熟完善的藥品評價制度。(1)美國：美國通過了食品和藥品法修正案,強制要求生產(chǎn)者進行上市后的安全研究和臨床試驗,并完成藥物監(jiān)察、不良反應(yīng)報告、治療錯誤預(yù)防及再評價質(zhì)量管理等上市后藥品監(jiān)督和風(fēng)險評估工作[3]。(2)日本：日本作為人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)成員國,與美國、歐盟采用相同的技術(shù)標準和執(zhí)行規(guī)范,但同時形成了更具特色的不良反應(yīng)報告、再審查和再評價的綜合監(jiān)管制度,并修訂了藥事法。三位一體的藥品上市后監(jiān)測制度可以不間斷地收集藥品相關(guān)信息,并經(jīng)過專業(yè)的匯總分析后,準確迅速地反饋給一線醫(yī)務(wù)人員,實現(xiàn)藥品全生命周期的監(jiān)控[4]。1997年,原日本醫(yī)藥食品安全局發(fā)布建立的定期安全性報告系統(tǒng),并將藥品不良反應(yīng)報告分為非預(yù)期、預(yù)期的嚴重不良反應(yīng)和非預(yù)期的其他不良反應(yīng)。再審查制度是對上市藥品的安全性和有效性等質(zhì)量問題進行評價,一般年限為4～10年,再審查過程嚴格按照《藥品上市后研究質(zhì)量管理規(guī)范》和《藥品上市后安全監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》執(zhí)行。1988年,日本建立了再評價制度,分為5年1次的定期再評價和針對特殊或緊急情況時的臨時再評價,按照《上市后臨床使用結(jié)果調(diào)查及臨床試驗的實施標準》和《藥品臨床試驗的實施標準》等規(guī)定執(zhí)行,目前僅保留了臨時再評價制度[5]。各項制度、法規(guī)相互配合,更好地確保藥品綜合評價工作的順利開展。(3)歐盟：歐盟通過了“Regulation (EU) No 1235/2010”“Directive 2010/84/EU”和“(EU) No 520/2012”等法規(guī)文件,通過設(shè)立藥物警戒部門和專業(yè)委員會,建立完善的藥物監(jiān)控系統(tǒng),制定一系列藥物質(zhì)量管理規(guī)范指南,保證藥品再評價體系的順利運轉(zhuǎn)[6]。WHO還聯(lián)合了近100個國家成立了不良反應(yīng)報告數(shù)據(jù)庫,促進藥物安全性和有效性的信息交流、制定指導(dǎo)原則并幫助各國建立藥品監(jiān)測系統(tǒng)。

2015年,我國發(fā)布了《中國藥品綜合評價指南參考大綱》,從安全性、有效性、體內(nèi)藥學(xué)特性、藥品質(zhì)量、順應(yīng)性、經(jīng)濟性、臨床價值、信息服務(wù)和藥品評估等9個方面建立了適合中國特色且具有實現(xiàn)性的藥品綜合評價體系[7]。2021年7月,國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布了《關(guān)于規(guī)范開展藥品臨床綜合評價工作的通知》,明確要求各地按照《藥品臨床綜合評價管理指南(2021年版 試行)》完成相關(guān)評價工作,該指南從安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性及可及性等6個角度對上市藥品進行綜合評價,以保證臨床用藥的合理性,提高藥事服務(wù)的質(zhì)量。

2 基本藥物綜合評價相關(guān)方法

科學(xué)且可操作的藥品評價體系是保證臨床合理用藥的關(guān)鍵,選擇的評價方法要符合藥品綜合評價的目的。我國制訂并定期更新《國家基本藥物目錄》《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》和《新型農(nóng)村合作醫(yī)療藥品目錄》等多個藥品目錄,但在制定目錄的過程中,需要根據(jù)不同目錄的適用范圍和目的,制定更具有針對性的評價標準。本文將從安全性、有效性、經(jīng)濟性、成熟性、適宜性及可及性等6個角度進行評價方法介紹。

2.1 安全性

藥物安全性是所有綜合評價體系的基礎(chǔ),包括上市前及上市后的安全性信息。上市前的安全性信息主要包括藥品的藥理毒理學(xué)、不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項和相互作用等,資料來源多為藥品說明書。上市后的安全性信息多為數(shù)據(jù)庫文獻檢索或官方通報的藥品不良反應(yīng)/事件。通過實行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng),目前我國每年收到的不良反應(yīng)報告多達150萬份。為了有效、及時地監(jiān)控到藥品的不良事件,提高藥品的監(jiān)管水平,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心從最開始的獨立自主上報逐步演變?yōu)榫奂圆涣际录A(yù)警,從藥品不良反應(yīng)監(jiān)測過渡到藥物警戒,不斷擴大監(jiān)測范圍[8]。上市后藥品安全性評價主要分為試驗性、分析性及描述性研究,其中實效性隨機對照試驗、巢氏病例對照研究和隊列研究等證據(jù)性較強,可用于因果關(guān)系的推斷[9]。通過對相關(guān)安全性信息數(shù)據(jù)挖掘和大樣本真實世界的研究,可為藥品安全性研究提供有力的保障。

2.2 有效性

藥物有效性評價是制定藥物政策法規(guī)、遴選藥物目錄、藥品研發(fā)及上市的重要參考依據(jù)?！吨袊幤肪C合評價指南參考大綱》中,將藥品有效性研究類型分為隨機對照試驗、觀察性研究和二次數(shù)據(jù)研究,二次數(shù)據(jù)研究包括衛(wèi)生技術(shù)評估、循證指南、系統(tǒng)評價和Meta分析等[10]?？刹捎肅ochrane手冊、澳大利亞國家衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究理事會(NHMRC)(2000a)、指南研究和評估工具(AGREEⅡ)和“A Measure Tool to Assess Systematic Reviews”(AMSTAR)清單等評價標準,針對不同評價研究進行質(zhì)量評價,并對納入的研究進行描述性評價和分析,以表格的形式總結(jié)納入研究的數(shù)據(jù)。隨機對照試驗結(jié)果代表了高質(zhì)量等級的循證醫(yī)學(xué)臨床證據(jù),一般是在標準雙盲條件下通過比較干預(yù)組和對照組的有效性獲得研究結(jié)果,由于其是在偏倚或混雜因素最小化的條件下進行研究,故具有較高的內(nèi)部有效性,但因缺乏普遍性,獲得的結(jié)果只能有限地外推到日常臨床實踐中[11]。而觀察性研究的證據(jù)等級則較低,可根據(jù)影響因素進行相應(yīng)的證據(jù)降級[12]。衛(wèi)生技術(shù)評估等研究作為衛(wèi)生決策工具,在藥品目錄調(diào)整中也發(fā)揮了越來越重要的作用。

2.3 經(jīng)濟性

藥物經(jīng)濟性研究是指利用經(jīng)濟學(xué)方法,對藥物治療的成本和收益進行評估和研究,以此指導(dǎo)臨床藥學(xué)治療方案的設(shè)計和管理,使得有限的醫(yī)療資源發(fā)揮最大化作用[13]。藥物經(jīng)濟性研究的成本分為直接成分(直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本)、間接成分(傷病或死亡所造成的經(jīng)濟損失)和隱性成本(因疾病造成身體和精神上的痛苦和不適),是制定基本藥物目錄的重要參考因素?！吨袊幤肪C合評價指南參考大綱》和《藥品臨床綜合評價管理指南(2021年版 試行)》中均對經(jīng)濟性評價進行了規(guī)定,建議采用最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析和成本-效益分析等方法進行經(jīng)濟學(xué)評估。應(yīng)根據(jù)不同的研究目的選擇最佳的研究方案,常見的設(shè)計方案有前瞻性的隨機臨床試驗研究、回顧性研究和混合研究設(shè)計等[14]。針對基本藥物的經(jīng)濟性評價,是從國家整體用藥角度出發(fā),更為關(guān)注臨床應(yīng)用經(jīng)驗較為豐富的藥品,對特殊疾病和患者的關(guān)注較為薄弱。有研究整理并提出了針對基本藥物經(jīng)濟性評價的方法構(gòu)建流程,首先從政府和支付方的角度,評價藥物是否符合基本藥物需求;檢索循證醫(yī)學(xué)資料,并通過決策樹模型進行研究設(shè)計;搜集整理成本和療效數(shù)據(jù);選擇單純法或閾值法,分析成本與療效數(shù)據(jù)中的不確定因素;最終通過成本-效果比、增量成本-效果比、治療凈收益和成本-效果可接受曲線等方式進行成果表達[15]。

2.4 成熟性

藥品的成熟性是指從研發(fā)到上市全過程中藥品的基礎(chǔ)研究資料是否完備全面,包括藥品基本理化研究、體內(nèi)藥物性質(zhì)和藥品質(zhì)量評價等多方面?；舅幬镒鳛闈M足基本醫(yī)療衛(wèi)生水平的保障藥物,具有使用范圍廣、使用量大和適用人群廣等特點,針對基本藥物的質(zhì)量評價尤其重要,在其綜合評價過程中要充分考慮藥品的成熟性。藥動學(xué)、相互作用、生物利用度與等效性、穩(wěn)定性等為體內(nèi)藥物特性的重要內(nèi)容,在評價過程中要充分調(diào)研檢索相關(guān)資料[16]。了解藥物的體內(nèi)過程,對保證臨床合理用藥具有重要意義。藥品從研發(fā)到上市以及上市后的生產(chǎn)、流通和使用等各環(huán)節(jié)均需進行全面的質(zhì)量評價[17]。質(zhì)量評價研究主要包括藥品質(zhì)量標準(各國藥典、國家藥品標準和企業(yè)內(nèi)控標準)、質(zhì)量抽檢、上市后質(zhì)量再評價、原料工藝及認證研究報告等[18]。查閱國內(nèi)外藥典收載情況及藥品相關(guān)檢測方法和標準,并與企業(yè)內(nèi)控標準進行比較,判定藥品的質(zhì)量標準是否能滿足安全性要求,還應(yīng)持續(xù)關(guān)注是否有質(zhì)量標準和生產(chǎn)工藝的提升。針對質(zhì)量抽檢內(nèi)容的檢索,則需要重點關(guān)注藥品監(jiān)督管理部門官方發(fā)布的質(zhì)量抽檢結(jié)果、企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)檢記錄及公開發(fā)表的質(zhì)量研究文獻?；舅幬锏馁|(zhì)量保障極為重要,其上市后質(zhì)量再評價主要體現(xiàn)在藥品的均一性和穩(wěn)定性。進行質(zhì)量再評價時,可將國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻列為一級證據(jù),企業(yè)與第三方聯(lián)合完成、企業(yè)自己完成的實驗依次列為二級、三級證據(jù)。評價過程中充分運用循證醫(yī)學(xué)手段,通過量化評價指標,建立基本藥物質(zhì)量評價指標體系,有效、直觀地將評價結(jié)果與臨床用藥結(jié)果聯(lián)系起來,降低評價過程中的主觀偏差風(fēng)險。

2.5 適宜性

基本藥物適應(yīng)性評價包括藥品技術(shù)特點適宜性和藥品使用適宜性,可以從藥品說明書、注冊申報資料、美國食品藥品監(jiān)督管理局和國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站、MEDLINE數(shù)據(jù)庫檢索文獻等多種資料途徑進行評價。評價過程中應(yīng)充分考慮藥物的順應(yīng)性,并從患者和醫(yī)務(wù)人員2個方面入手。除了常規(guī)的隨機對照試驗、系統(tǒng)評價和描述性研究等,還可以充分利用多種形式的調(diào)查隨訪,提高調(diào)查數(shù)據(jù)的可信度。根據(jù)不同的調(diào)查需求,選擇相應(yīng)合適的統(tǒng)計方案。針對患者的調(diào)查,需要注意考慮服藥時間間隔、外觀形狀、用藥方法難易程度、價格和不良反應(yīng)等多個因素;而針對醫(yī)務(wù)人員的調(diào)查,則更應(yīng)注意考慮用藥禁忌、不良反應(yīng)、藥物作用個體差異、藥物相互作用和用藥監(jiān)測等因素的影響[19]。

2.6 可及性

WHO將可承受的價格,能安全、有效地獲得適當(dāng)、優(yōu)質(zhì)及文化上可認可的藥品定義為藥物可及性,主要涉及可獲性和可負擔(dān)性等方面。我國也多次在基本藥物政策的完善過程中明確提出要加強基本藥物的保障性和可及性,滿足基本醫(yī)療衛(wèi)生需求并持續(xù)保證生產(chǎn)供應(yīng)。針對基本藥物的可及性評價,多采用WHO和國際健康行動組織標準調(diào)查法評價[20]。價格水平的評估可采用中位價格比(MPR)的計算方法,但值得注意的是,原研藥與仿制藥的價格差異較大,因此,WHO建議將兩者的MPR分開計算,且仿制藥按照單位最低價格進行計算。通過對醫(yī)療機構(gòu)的基本藥物配備種類及數(shù)量、缺藥周期及基本藥物占比等多個指標進行綜合計算考察,完成可獲性評價?？韶摀?dān)性評估則可通過待評價藥物的價格及使用數(shù)量、治療周期、待評價病種治療可負擔(dān)性及藥物支出在家庭支出的占比等多個參數(shù)進行評估。

3 小結(jié)與展望

基本藥物的綜合評價是一項長期持續(xù)的工作,隨著國家基本藥物制度的建立和完善,對藥品綜合評價工作也提出了更高的要求。建立具有中國特色且能夠從基本藥物的遴選、生產(chǎn)、流通、使用、支付和監(jiān)測等多角度考察的評價體系,具有十分重要的臨床價值。本文從藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟性、成熟性、適宜性及可及性等6個方面進行評價綜述。通過對現(xiàn)有資料的整理發(fā)現(xiàn),每種評價系統(tǒng)均有多種方法,且各有優(yōu)劣,需要結(jié)合研究目的和實際需求進行選擇。其中嚴謹?shù)腗eta分析/系統(tǒng)綜述、大型多中心的隨機對照臨床研究(樣本量≥300例)等被認為是最可靠、證據(jù)級別最高的數(shù)據(jù),其次是一般質(zhì)量的Meta分析、小樣本量隨機對照臨床研究(樣本量<300例)、大型回顧性研究、隊列研究及病例-對照研究等。當(dāng)前正處于醫(yī)療體制改革的關(guān)鍵階段,本文通過對國內(nèi)外相關(guān)藥品綜合評價研究進行整理,以期為制定科學(xué)規(guī)范的基本藥物評價方案、為我國基本藥物綜合評價體系的完善提供參考。