代雪飛,杜 娟

0 引言

第六批胰島素專項(xiàng)集采自2022年5月30日落地以來,多種胰島素納入集采范圍,胰島素價(jià)格明顯降低,提高了患者胰島素使用可及性,在此過程中也促進(jìn)了不同品規(guī)胰島素的轉(zhuǎn)換應(yīng)用,而轉(zhuǎn)換過程中患者往往出現(xiàn)不同程度的血糖波動(dòng)。本研究中,臨床藥師對(duì)1例由甘精胰島素U100轉(zhuǎn)換為甘精胰島素U300的2型糖尿病患者出現(xiàn)血糖異常升高的病例進(jìn)行分析,找出影響血糖波動(dòng)的可能原因,并協(xié)同醫(yī)生進(jìn)行胰島素治療方案的調(diào)整,最終患者血糖恢復(fù)平穩(wěn)。本研究旨在警示專項(xiàng)集采后胰島素轉(zhuǎn)換應(yīng)用過程中的安全性、有效性應(yīng)該成為臨床藥師關(guān)注的重點(diǎn),進(jìn)一步促進(jìn)合理用藥。

1 病例資料

患者,男,66歲,身高168 cm,體重70 kg,體重指數(shù)24.80 kg/m2,10年前體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖高于10 mmol/L后診斷為“2型糖尿病”,開始予以二甲雙胍片0.5g tid po、吡格列酮片30 mg qd po治療,后因血糖控制不佳多次調(diào)整方案。2022年4月7日-10月3日的降糖藥物治療方案為二甲雙胍片0.5 mg tid po、達(dá)格列凈片10 mg qd po、甘精胰島素U100每晚10點(diǎn)皮下注射14 U,患者血糖控制良好,空腹血糖(FBG)為5.5 mmol/L左右,早餐餐后2小時(shí)血糖(2h-PBG)為9.5 mmol/L左右。患者2016年住院期間發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死,一直口服拜阿司匹林片0.1 g qd、阿托伐他汀鈣片20 mg qn,否認(rèn)高血壓、心臟病史,否認(rèn)食物、藥物過敏史。2022年9月30日,患者于門診開藥時(shí),得知胰島素專項(xiàng)集采政策落地實(shí)施后多種胰島素價(jià)格下調(diào),甘精胰島素U300 (1.5 ml∶450 U 預(yù)填充)納入集采品種,價(jià)格下降較多,對(duì)比既往使用的甘精胰島素U100 (3 ml∶300 U)后,認(rèn)為每單位胰島素價(jià)格更低,遂從2022年10月4日開始調(diào)整為甘精胰島素U300,每晚皮下注射14 U?；颊咭葝u素轉(zhuǎn)換使用1周后,FBG高于8 mmol/L,早餐2h-PBG高于11 mmol/L,血糖控制不佳且較前明顯升高,如圖1,患者2022年10月11日于藥學(xué)門診進(jìn)行咨詢。

圖1 胰島素轉(zhuǎn)換前后1周患者血糖波動(dòng)情況

2 臨床藥師處理

臨床藥師總結(jié)了患者的咨詢內(nèi)容：①為什么同樣是甘精胰島素,轉(zhuǎn)換使用后血糖控制較差;②是否為甘精胰島素U300質(zhì)量問題;③下一步如何調(diào)整用藥。臨床藥師在給予患者解答前,對(duì)患者進(jìn)行了生活方式及藥物相關(guān)使用的詢問。

生活方式方面,患者自訴每日進(jìn)食早餐主要有雞蛋、牛奶、饅頭等,午餐主要有米飯二兩(100 g)、蔬菜不限制,肉類二兩(100 g),晚餐主要以玉米等雜糧類碳水化合物為主,且每日飲食量及進(jìn)餐時(shí)間相對(duì)固定,臨床藥師認(rèn)為總體符合糖尿病飲食要求?；颊呙咳瘴绮图巴聿秃?有散步或輕體力勞動(dòng)40 min,更換胰島素后運(yùn)動(dòng)量沒有改變。臨床藥師分析后,認(rèn)為患者飲食運(yùn)動(dòng)等生活方式無明顯改變,不是引起血糖波動(dòng)的原因。臨床藥師參照Morisky服藥依從性量表(MMAS-8)[1],對(duì)患者進(jìn)行了用藥依從性評(píng)分,得分為8分,依從性良好。臨床藥師詢問患者是否知曉胰島素的保存及使用方法,包括注射部位、注射裝置、注射方法,以及血糖儀是否校正、試紙是否超過有效期等因素,排除了因胰島素劑量滴定及自我血糖監(jiān)測(cè)(SMBG)造成的血糖波動(dòng)。臨床藥師詢問患者近期是否有失眠、上呼吸道感染、尿路感染、情緒低落等常見引起血糖波動(dòng)的因素,患者均予以否認(rèn)。綜上所述,臨床藥師排除了可引起患者血糖升高的可逆性因素。

患者在胰島素轉(zhuǎn)換使用過程中,其他口服藥物均未調(diào)整,臨床藥師查閱說明書等資料,將甘精胰島素U100同甘精胰島素U300藥學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比(表1)。臨床藥師認(rèn)為,甘精胰島素U300由于其獨(dú)特的皮下儲(chǔ)庫微沉淀技術(shù),其藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)曲線更平穩(wěn)[2-4],在進(jìn)行胰島素轉(zhuǎn)換時(shí),給予同等劑量的劑量滴定可能存在起效較慢的過渡期,且甘精胰島素U300說明書中明確指出“甘精胰島素U100與甘精胰島素U300不具備生物等效性,不能直接轉(zhuǎn)換,在將甘精胰島素U100轉(zhuǎn)換為甘精胰島素U300時(shí),可以以等量單位為基礎(chǔ)進(jìn)行轉(zhuǎn)換,但為了使血糖水平達(dá)到目標(biāo)范圍,所需的甘精胰島素U300劑量可能更高”。因此,臨床藥師建議可增加甘精胰島素U300劑量,并同內(nèi)分泌科臨床醫(yī)生進(jìn)行討論,臨床醫(yī)生采納建議,囑患者可增加甘精胰島素U300每1 U后觀察2 d,無不適后第3日繼續(xù)增加1 U直至血糖達(dá)標(biāo)。患者遵醫(yī)囑于2022年10月11日、10月13日、10月15日每日增加1 U胰島素至17 U后,血糖控制良好,患者調(diào)整劑量前后1周血糖情況如圖2。

圖2 胰島素調(diào)整劑量前后1周患者血糖波動(dòng)情況

3 討論

從1922年胰島素首次應(yīng)用于臨床以來,胰島素制劑在治療1型或2型糖尿病中有著不可替代的作用。隨著生物技術(shù)的發(fā)展,胰島素產(chǎn)品越來越多樣化,針對(duì)不同患者血糖特點(diǎn)的差異性,在胰島素治療過程中進(jìn)行胰島素更換較為普遍,如預(yù)混胰島素同基礎(chǔ)或餐時(shí)胰島素之間的轉(zhuǎn)換,不同品種預(yù)混胰島素、基礎(chǔ)胰島素、餐時(shí)胰島素之間的轉(zhuǎn)換等。2022年胰島素專項(xiàng)集采政策開始執(zhí)行[5],胰島素價(jià)格普遍降幅較大,提高了患者用藥可及性[6],專項(xiàng)集采也帶動(dòng)了胰島素的轉(zhuǎn)換應(yīng)用。該患者因胰島素集采后甘精胰島素U300 (1.5 ml∶450 U)價(jià)格降至99.60元/支,較甘精胰島素U100 (3 ml∶300 U)69.00元/支更為經(jīng)濟(jì),且前者血糖變異度較低,不易發(fā)生低血糖反應(yīng),所以患者接受了甘精胰島素不同品種間的轉(zhuǎn)換使用。由于胰島素制劑的有效性受儲(chǔ)存條件、注射裝置、注射方式、SMBG等因素的影響,因此,在不同胰島素轉(zhuǎn)換過程中,可能存在著一定的血糖波動(dòng),較為常見的是轉(zhuǎn)換后血糖升高或出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。從圖1中可見,該患者胰島素等劑量轉(zhuǎn)換使用1周后,FBG及2h-PBG均較前明顯升高,從轉(zhuǎn)換前9月28日FBG最低為5.3 mmol/L,轉(zhuǎn)換后10月9日FBG高達(dá)9.0 mmol/L,2h-PBG也在8.9～12.6 mmol/L波動(dòng)。血糖波動(dòng)是評(píng)估血糖管理的重要指標(biāo)[7-8],是血糖在高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài),長(zhǎng)期血糖波動(dòng)能夠加強(qiáng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激、促進(jìn)炎癥反應(yīng),加速細(xì)胞凋亡,增加糖尿病相關(guān)的大血管及微血管病變風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。因此在胰島素轉(zhuǎn)換過程中需要相關(guān)指南作為指導(dǎo)依據(jù),并在過渡期密切加強(qiáng)監(jiān)護(hù),減少血糖波動(dòng)帶來的損傷。

國內(nèi)外對(duì)胰島素的轉(zhuǎn)換使用均有相關(guān)指南[11]。美國在2021年發(fā)布的《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)2021版》中指出,在進(jìn)行胰島素轉(zhuǎn)換前,對(duì)于飲食不規(guī)律的患者應(yīng)該重視碳水化合物的攝入同患者胰島素需求之間的關(guān)系[12]。臨床藥師對(duì)該患者進(jìn)行藥學(xué)指導(dǎo)前,首先評(píng)估了患者的生活方式,詢問患者近期飲食情況,排除了由于飲食引起的血糖升高和胰島素實(shí)際使用量不匹配的情況。美國FDA發(fā)布的《緊急情況下有關(guān)胰島素儲(chǔ)存和產(chǎn)品間轉(zhuǎn)換的信息》對(duì)于短效和速效胰島素、中效和長(zhǎng)效胰島素、預(yù)混胰島素之間及預(yù)混胰島素與短/速效胰島素+中/長(zhǎng)效胰島素之間的轉(zhuǎn)換給予了說明,并強(qiáng)調(diào)了胰島素泵同注射使用胰島素之間的轉(zhuǎn)換注意事項(xiàng)[13]?！?018加拿大糖尿病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》中針對(duì)血糖控制不佳及特殊人群的胰島素轉(zhuǎn)換給予了指導(dǎo)[14]。2018年中國發(fā)布了《2型糖尿病起始胰島素治療后方案轉(zhuǎn)換的臨床指導(dǎo)建議》,指南對(duì)不同種類胰島素之間的轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)和轉(zhuǎn)換劑量做了具體說明,同時(shí)指出,在進(jìn)行胰島素轉(zhuǎn)換之前需要對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估,包括有無血糖升高的可逆性因素、注射技術(shù)的合理性、劑量滴定的準(zhǔn)確性、是否存在發(fā)生低血糖反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)等[15]。該患者來藥學(xué)門診咨詢時(shí),臨床藥師依照我國胰島素指導(dǎo)建議,首先對(duì)患者進(jìn)行了詢問評(píng)估,包括患者近期的生活飲食方式、胰島素保存使用的正確性、可能引起血糖升高的疾病等,在充分評(píng)估之后,排除了引起血糖波動(dòng)的外在可逆性因素后,將關(guān)注點(diǎn)回歸到藥品本身。

國內(nèi)外指南雖然均對(duì)胰島素轉(zhuǎn)換做了具體的指導(dǎo),包括胰島素轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)、轉(zhuǎn)換劑量、轉(zhuǎn)換后的監(jiān)護(hù),但很少涉及同類胰島素的不同品種之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用。但即使等劑量進(jìn)行轉(zhuǎn)換時(shí),同類胰島素不同品種因藥品制備工藝或廠家不同,每單位胰島素降低血糖的效應(yīng)也有差別。甘精胰島素在人胰島素分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行2處結(jié)構(gòu)修飾而成,A鏈21位甘氨酸取代天冬氨酸,增加了胰島素六聚體的穩(wěn)定性,使六聚體分解成二聚體和單體的時(shí)間延長(zhǎng);B鏈的C端加了2個(gè)精氨酸,使甘精胰島素的等電點(diǎn)趨向中性,在微酸環(huán)境中為澄清溶液狀態(tài);pH中性環(huán)境形成微沉淀,顆粒緩慢溶解釋放游離六聚體。甘精胰島素U100規(guī)格為3 ml∶300 U,每1 ml含100 U胰島素。甘精胰島素U300是2009年在中國批準(zhǔn)上市的新一代基礎(chǔ)胰島素類似物,規(guī)格是1.5 ml∶450 U。甘精胰島素U300體積為甘精胰島素 U100 的 1/3,表面積為甘精胰島素 U100 的 1/2,這種劑型的變化引起藥代動(dòng)力學(xué)的不同,甘精胰島素U300皮下儲(chǔ)庫更緊湊,從微沉淀儲(chǔ)庫表面釋放較甘精胰島素 U100 更緩慢,其PK/PD曲線更平穩(wěn)[16-17]。多項(xiàng)研究顯示,甘精胰島素U300降糖持續(xù)時(shí)間更久且發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低[18-22]。該患者既往使用甘精胰島素U100每晚14 U皮下注射血糖控制良好,等劑量轉(zhuǎn)換為甘精胰島素U300后血糖升高明顯。藥品說明書中指出,兩種胰島素并不具備生物等效性,不能直接轉(zhuǎn)換。因此,臨床藥師考慮甘精胰島素U300在等劑量轉(zhuǎn)換時(shí),由于自身藥學(xué)特性,皮下儲(chǔ)庫釋放更為緩慢,藥物起效較甘精胰島素U100慢,因此在與臨床醫(yī)生討論后,建議增加甘精胰島素U300劑量。此外,說明書中也指出,在將甘精胰島素U100轉(zhuǎn)換為甘精胰島素U300時(shí),可以以等量單位為基礎(chǔ)進(jìn)行轉(zhuǎn)換,但為了使血糖水平達(dá)到目標(biāo)范圍,所需的甘精胰島素U300劑量可能更高?；颊咭葝u素劑量增加至17 U后血糖控制良好,驗(yàn)證了在轉(zhuǎn)換過程中需要進(jìn)行劑量滴定調(diào)整以促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo)。

4 總結(jié)

胰島素專項(xiàng)集采提高了患者藥品可及性,促進(jìn)了胰島素轉(zhuǎn)換使用,轉(zhuǎn)換過程中的安全性和有效性是臨床藥師應(yīng)該關(guān)注的重點(diǎn),安全性方面主要為避免發(fā)生轉(zhuǎn)換相關(guān)低血糖,有效性方面主要是血糖控制水平,而血糖波動(dòng)也是評(píng)價(jià)胰島素轉(zhuǎn)換是否成功的指標(biāo)。臨床藥師應(yīng)該將接受胰島素轉(zhuǎn)換的老年患者納入重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)群體,加強(qiáng)追蹤監(jiān)測(cè)及用藥宣教,對(duì)胰島素轉(zhuǎn)換治療效果不佳的患者及時(shí)分析原因,并協(xié)助醫(yī)生做好藥物治療方案的調(diào)整。