彭 靜,李思嬋,李巧玲,劉林慧,劉茂昌,高 萍,梅 蒙

0 引言

細菌性腦膜炎(Bacterial meningitis,BM)是一種嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病,嚴重威脅著全世界兒童的健康[1]。任何未經(jīng)治療或延遲治療的細菌性腦膜炎都可能導致死亡、嚴重的神經(jīng)后遺癥或并發(fā)癥,包括腦水腫、認知障礙、精神障礙和年輕患者的癲癇發(fā)作[2-3]。因此,早期診斷和有效的抗菌治療極為必要?？紤]到細菌耐藥性、抗菌藥物的血腦屏障滲透性、兒童狀況和當?shù)亓餍胁W資料,開發(fā)可替代且有效的抗菌藥物方案至關(guān)重要。

萬古霉素(Vancomycin,VCM)是一種糖肽類抗生素,用于治療革蘭陽性菌感染。盡管VCM對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌和難辨梭狀芽孢桿菌有臨床療效[4],但其血腦屏障穿透性差以及藥物熱、中性粒細胞減少和紅人綜合征等副作用限制了其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的應用[5]。利奈唑胺(Linezolid,LZD)是合成的惡唑烷酮類抗生素,對金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐藥的菌株)、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌或無乳鏈球菌均有較強的抗菌活性,可用于社區(qū)或院內(nèi)獲得性肺炎、(非)復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、VCM耐藥的屎腸球菌感染,包括伴發(fā)的菌血癥[6]。LZD適用的人群廣泛,沒有年齡限制。研究顯示,LZD治療兒童重癥革蘭陽性球菌感染臨床療效好,細菌清除率高,兒童耐受性好,安全性較高[7]。由于良好的血腦屏障滲透性和高腦脊液濃度,LZD已被臨床用于治療兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,包括結(jié)核性腦膜炎[8-9]、神經(jīng)外科手術(shù)后感染[10]和腦膜炎或腦室炎[11]。此外,LZD的副作用報道較少,患者普遍耐受良好[10]。然而,LZD說明書中適應證并沒有包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。因此,需要更多的臨床證據(jù)來進一步評價LZD治療革蘭陽性菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床療效和不良反應,尤其是對兒童。本文采用回顧性分析和文獻復習的方法,對28例VCM治療失敗后改用LZD的BM患兒基本情況、治療經(jīng)過和藥物濃度檢測進行了分析。

1 方法

通過電子病歷系統(tǒng)收集2017年8月1日至2022年10月31日就診于武漢兒童醫(yī)院診斷為細菌性腦膜炎患兒的臨床資料。同時以“萬古霉素”、“利奈唑胺”、“腦膜炎”和“兒童”為關(guān)鍵詞,檢索PubMed、中國知網(wǎng)、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫知識服務平臺,收集相關(guān)病例報道基本信息、治療方案和實驗室檢查結(jié)果,檢索時間均為建庫至2022年10月31日。病例納入標準如下：①年齡≤18歲;②符合細菌性腦膜炎診斷標準;③血液或腦脊液中檢測到革蘭陽性菌;④VCM治療失敗后改用LZD治療。該研究已通過武漢兒童醫(yī)院倫理委員會批準(倫理審查編號：2022R078-E01)。

2 結(jié)果

2.1 病例資料 通過醫(yī)療記錄審查篩選出4例VCM治療失敗后改用LZD的BM患兒,通過文獻檢索篩選出3篇回顧性的病例研究[12-14]和13篇病例報道[15-27]。兩名研究人員核對所有信息,排除重復病例后,最終得到24例文獻報道的相關(guān)病例。28例BM患兒的年齡中位數(shù)為15(0～216)個月,13例(46.4%)為女性患兒。主要臨床診斷為細菌性腦膜炎、腦室炎、腦室周圍膿腫、硬膜下膿腫、化膿性腦膜炎等。實驗室腦脊液和血液培養(yǎng)鑒定結(jié)果檢出革蘭陽性球菌：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)(n=8)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)(n=8)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)(n=3)、表皮葡萄球菌(n=2)、肺炎鏈球菌(n=2)、無乳鏈球菌(n=1)、凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)(n=1)、緩癥鏈球菌(n=1)、口腔鏈球菌(n=1)、星形鏈球菌(n=1),見表1。

表1 BM患兒的基本信息、病原學結(jié)果及臨床診斷

2.2 28例患兒抗感染治療經(jīng)過 28例患兒使用過VCM治療,持續(xù)用藥平均時間為8(1～34)d,后期改用LZD的主要原因為抗感染治療效果不佳,包括持續(xù)發(fā)熱和腦脊液培養(yǎng)陽性、腦脊液細胞數(shù)高、血液感染指標高或檢出最小抑菌濃度(Minimum inhibitory concentration,MIC)較高的菌株等(n=25);還有VCM導致不良反應(n=5);其中有2例上述兩種原因都出現(xiàn)。LZD持續(xù)用藥時間中位數(shù)為22.5(5～57)d,1例患兒(例20)在使用LZD期間出現(xiàn)QTc間期延長,隨后改用其他藥物治療。所有患兒經(jīng)過治療后,腦膜炎癥狀均得到了很好的改善(好轉(zhuǎn)或治愈),4例患兒出院后繼續(xù)口服LZD,隨訪時間中位數(shù)為5(1～24)個月,2例患兒因為其他疾病而死亡,見表2。

表2 BM患兒的抗菌藥物治療經(jīng)過

2.3 血中和腦脊液中VCM和LZD藥物濃度監(jiān)測 治療期間有11例患兒監(jiān)測了VCM和LZD的血中和腦脊液中的藥物濃度。結(jié)果顯示,VCM有效谷濃度(血藥濃度達到5～15 mg/L)[28]比例為100%(7/7),腦脊液藥物濃度和血清藥物濃度比值(Cerebrospinal fluid,CSF/Serum)為0.04～0.361,其中2例新生兒患者的CSF/Serum值較高,能達到0.28以上;LZD的血藥濃度達到有效谷濃度(2～7 mg/L)[29]比例為66.7%(4/6),CSF/Serum值均高于0.7。見表3。

表3 BM患兒藥物濃度監(jiān)測結(jié)果

3 討論

3.1 LZD與VCM相比在血腦屏障通透性方面的優(yōu)勢 BM是兒科常見的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病,病死率高。即使在幸存者中,也有30%～50%的患者有永久性的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[30]?？垢腥舅幬锏倪x擇需考慮其在腦脊液中的分布、清除及藥物本身理化性質(zhì)[11]。LZD的分子量為337.35 kDa,遠小于VCM。LZD具有低血漿蛋白結(jié)合率、中性電荷、低分子量和兩親性,使其即使在沒有炎癥的情況下,也能很好地滲透到腦脊液中[31]。LZD的CSF/Serum值接近1,VCM則不超過0.3[32-33]。由于LZD具有良好的血腦屏障滲透性和較強的抑菌能力,被選為VCM無法根除病原菌的BM的替代治療方案[34]。已有報道證明了LZD對兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的療效[35-36]。本研究病例中報道的CSF/Serum值與上述藥代動力學研究一致,與VCM相比,LZD藥物濃度具有較高的CSF/Serum值。所有患兒都曾接受過VCM治療,通過聯(lián)合用藥、增加給藥劑量和腦室內(nèi)給藥等方法,均未取得滿意的療效,甚至出現(xiàn)不良反應。改用LZD后,能使患兒血液、腦脊液感染指標及體溫接近正常范圍,患兒臨床轉(zhuǎn)歸良好,不良反應發(fā)生率低。

3.2 對于MIC較高的菌株VCM治療的局限性 臨床證據(jù)及專家經(jīng)驗均發(fā)現(xiàn),部分新生兒/兒童患者,萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度未達到10 mg/L時仍有效,而血藥濃度增加會帶來額外的腎毒性風險,因此推薦兒童目標谷濃度為5～15 mg/L[28,37]。對于嚴重的MRSA感染,如腦膜炎、骨髓炎、菌血癥、心內(nèi)膜炎和醫(yī)院獲得性肺炎等,當VCM的MIC>1 mg/L時,應根據(jù)臨床評估考慮換用其他抗MRSA藥物。本課題組前期研究結(jié)果表明,VCM 40 mg/(kgd)的劑量對MIC≤0.50 mg/L的MRS(包括 MRSA、MRSE 和其他 MRCNS)菌株有效(達到AUC 0～24 h/MIC≥400目標的概率 ≥ 85.31%)。但是這種劑量方案可能無法殺死MIC≥0.75 mg/L的細菌(達到AUC 0～24 h/MIC≥400目標的概率≤ 51.53%)[38]。在這種情況下,需要更大的劑量。對于MIC 在1～2 mg/L的MRS感染,即使給予60 mg/(kgd)的劑量,成功率也不夠(63.64%)。但是,超劑量用藥不良反應的風險會隨著劑量的增加而增加。許多毒理學研究表明,VCM的腎毒性在其谷濃度大于20 mg/L時急劇增加[28]。因此,VCM的劑量范圍對于MIC為1～2 mg/L的MRS菌株是較窄的,治療難度較大,治愈率不高。在這種情況下,可以使用LZD來獲得良好的治療效果[39]。本研究中有7例患兒藥敏試驗結(jié)果描述VCM的MIC>1 mg/L,其中例12和例13報道了VCM血藥濃度監(jiān)測的結(jié)果,例12的VCM的谷濃度在參考范圍內(nèi),但腦脊液培養(yǎng)仍呈陽性,可能和VCM的CSF/Serum值較低有關(guān)。本課題組前期通過群體藥代動力學模型模擬結(jié)果表明,目前批準的LZD 10 mg/kg q8h給藥劑量對MIC>2 mg/L的細菌存在劑量不足的風險。為達到有效血藥濃度,可能需要增加至15或20 mg/kg q8h的劑量[40]。本研究病例檢出細菌LZD的MIC≤2 mg/L,監(jiān)測LZD血藥谷濃度的6例患兒僅有66.7%達到了有效谷濃度,但是仍然取得了良好的治療效果。例17根據(jù)LZD的血藥濃度增加了給藥劑量,未見不良反應發(fā)生,表明LZD治療腦膜炎的給藥劑量可能還有上調(diào)的空間。

3.3 口服LZD可作為序貫治療方案,增加患者依從性 依從性是兒科患者的主要問題?？诜o藥時VCM未被吸收,而LZD的口服生物利用度接近100%[41]?？诜挽o脈給藥的LZD的血藥濃度曲線下面積相同,可以在不調(diào)整劑量的情況下從靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥。對于開始接受LZD靜脈給藥治療的患兒,口服LZD可作為序貫治療方案?？诜﨤ZD代替靜脈注射不僅減少了住院天數(shù)和費用,降低了醫(yī)院感染的風險,還提高了患者的依從性,這一優(yōu)勢在兒童中尤為明顯[42]。本研究例1、2、3、4和21均采用了口服序貫治療的方案。

3.4 LZD患者耐受性較高 VCM主要的不良反應為腎毒性、耳毒性、超敏反應、紅人綜合征、中性粒細胞減少、發(fā)熱和間質(zhì)性腎炎等[43]。VCM引起的不可耐受的不良反應,如剝脫性皮炎、過敏反應和中性粒細胞減少,是停止治療的指征。在Moise等[44]的研究中,VCM不耐受率高達79%。一些研究者提倡VCM鞘內(nèi)給藥用于顱內(nèi)感染[45],但是兒童應用劑量尚無統(tǒng)一標準[46],而且相關(guān)的風險(如耳毒性)尚不明確[27]。此外,該治療策略屬于超說明書用藥,臨床使用存在較大風險。本研究中例6和例10描述腦室內(nèi)給予VCM后出現(xiàn)嚴重不良反應。LZD不良反應較少,并且患者普遍耐受性較好。除了腹瀉、嘔吐、頭痛、惡心和貧血等常見的不良反應外,LZD導致血小板減少的報道較多。有報道,在LZD治療期間,兒童患者血小板減少的發(fā)生率為14.5%～22.2%[47-48],但是文獻中顯示由于LZD致血小板減少癥的判定標準不同,且各項研究的納入標準與排除標準差異大,導致血小板減少癥發(fā)生率的研究結(jié)果差異很大[49]。本研究所有患兒未出現(xiàn)血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應,例20描述1例患兒使用LZD前心電圖正常,用藥后出現(xiàn)QTc間期延長,停藥后又恢復正常,符合藥品不良反應關(guān)聯(lián)性評價標準[50],提示我們今后使用LZD期間,需要注意監(jiān)測患兒的心電圖。

3.5 局限性 本研究仍有一定的局限性?；仡櫺匝芯繘]有獲得所有患兒的血液和腦脊液藥物濃度數(shù)據(jù)。今后我們將進一步開展患兒血/腦脊液中LZD濃度監(jiān)測,分析其與療效的相關(guān)性,為今后療效評價和個體化給藥方案的制定提供依據(jù)。

總之,對于本研究中的28例VCM治療失敗后改用LZD的BM患兒,LZD具有更好的療效和更低的不良反應發(fā)生率,這在兒科患者中具有一定的優(yōu)勢。