張?jiān)聻?呂潔萍,張涵云,張鼎發(fā)

0 引言

目前,我國(guó)仍是世界上糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家。糖尿病患者通常由于其凝血系統(tǒng)亢進(jìn)而處于高凝狀態(tài),血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。因此,在麻醉藥物的選擇中,應(yīng)盡可能減少對(duì)患者凝血功能的影響。丙泊酚是圍手術(shù)期首選的短效靜脈麻醉藥,研究表明,丙泊酚具有降低血漿內(nèi)皮素及血栓素A2水平、降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、抗血小板聚集、抗炎、抗氧化及清除自由基的作用,可改善圍手術(shù)期糖尿病患者的高凝狀態(tài)[2]。而環(huán)泊酚作為一類新型靜脈麻醉藥,其對(duì)患者凝血功能的影響未見(jiàn)報(bào)道[3]。本研究針對(duì)環(huán)泊酚與丙泊酚用于2型糖尿病患者全麻誘導(dǎo)期時(shí)對(duì)于凝血功能的影響進(jìn)行分析,探究環(huán)泊酚能否在保留丙泊酚優(yōu)點(diǎn)的同時(shí),進(jìn)一步改善手術(shù)創(chuàng)傷患者的凝血狀態(tài),為其臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已得到山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(XYFY2021-K122),家屬同意且術(shù)前簽署知情同意書(shū)。選取2021年10月至2022年8月在我院麻醉科接受全麻手術(shù)的患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病例資料完整;②美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)為II級(jí)或III級(jí);③年齡40～80歲;④手術(shù)級(jí)別I～I(xiàn)I級(jí);⑤經(jīng)專業(yè)內(nèi)分泌科醫(yī)生確診為2型糖尿病,且合并糖尿病微血管病變,術(shù)前糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.5%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病急性并發(fā)癥;②近期服用影響凝血功能的藥物;③有出血性及血栓性疾病史;④肝腎功能嚴(yán)重受損;⑤有麻醉禁忌證的患者;⑥合并惡性腫瘤機(jī)體功能嚴(yán)重受損的患者。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為環(huán)泊酚組和丙泊酚組,每組各30例。

1.2 麻醉方法 患者入室后,常規(guī)吸氧并開(kāi)放靜脈通路,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者基本生命體征(血壓、心率、血氧飽和度、心電圖、體溫)。術(shù)前用藥：靜注10 mg甲氧氯普胺止吐。麻醉誘導(dǎo)：充分去氮給氧5 min后,靜脈注射枸櫞酸芬太尼注射液3 μg/kg及苯磺酸順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg,環(huán)泊酚組患者靜脈注射環(huán)泊酚(遼寧海思科制藥有限公司,規(guī)格：20 ml∶50 mg,批號(hào)：20220325)0.4 mg/kg誘導(dǎo),丙泊酚組靜脈注射丙泊酚(四川國(guó)瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司,規(guī)格：50 ml∶0.5 mg,批號(hào)：22052513)2 mg/kg誘導(dǎo),保證兩組靜脈藥物注射時(shí)間均小于60 s;待患者意識(shí)消失,腦電雙頻指數(shù)值為40～60,肌松完善后,行氣管插管機(jī)械通氣操作。麻醉維持：術(shù)中均采用吸入麻醉維持(七氟醚0.5%～3%),瑞芬太尼10 μg/(kgh)提供術(shù)中鎮(zhèn)痛,氣管插管后維持正壓通氣。呼吸參數(shù)：潮氣量8～10 ml/kg,呼吸頻率12～14 次/min,吸呼比為1∶(1.5～2)。插管后15 min,不給予影響患者凝血功能的藥物,也不給予任何操作并避免各種刺激。

1.3 觀察指標(biāo) 采集麻醉誘導(dǎo)前(T0)、氣管插管前1 min(T1)、氣管插管后1 min(T2)、氣管插管后5 min(T3)及氣管插管后10 min(T4)橈動(dòng)脈血樣2 ml,加入離心管中于離心機(jī)內(nèi)3 000 r/min離心20 min,將上層血漿置于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆么郎y(cè)。檢測(cè)前于室溫下解凍樣品,2 000 r/min離心10 min,取上清液送至上海愛(ài)萌優(yōu)寧生物科技有限公司(Aimeng Youning,ShanHai,China),采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)及其相關(guān)試劑盒測(cè)定血清血栓素B2(Thromboxane B2,TXB2)、內(nèi)皮素-1(Endothelial-1,ET-1)及D-二聚體的濃度。同時(shí)在麻醉前及手術(shù)前麻醉誘導(dǎo)后15 min,采集肘靜脈血樣2 ml,使用血栓彈力圖分析儀(Thrombelastograph Analyzer,TEG-5000)及其全血復(fù)鈣法測(cè)定血栓彈力圖的R值(凝血反應(yīng)時(shí)間)、K值(凝血形成時(shí)間)、MA值(最大振幅)及Angle值(血凝塊形成速率)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)、插管時(shí)間之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血漿TXB2、ET-1及D-二聚體含量比較 整體比較：兩組各時(shí)點(diǎn)比較(P時(shí)間<0.001),表明各指標(biāo)隨著時(shí)間延長(zhǎng)而有所改變;組間及交互作用比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)比較：兩組T1時(shí)血漿TXB2、ET-1及D-二聚體含量與T0時(shí)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);氣管插管后各時(shí)點(diǎn)(T2～T4)的血漿TXB2、ET-1及D-二聚體的含量顯著升高,與T0時(shí)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且T2明顯高于T3,T3明顯高于T4(P<0.05),表明氣管插管等應(yīng)激刺激可以引起機(jī)體部分凝血指標(biāo)濃度升高,但環(huán)泊酚與丙泊酚均可改善這種應(yīng)激狀態(tài)。組間比較：T0～T4時(shí)的TXB2、ET-1及D-二聚體含量比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),即環(huán)泊酚與丙泊酚在全麻誘導(dǎo)期引起2型糖尿病患者部分凝血指標(biāo)的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血漿TXB2、ET-1、D-二聚體含量比較

2.3 兩組患者血栓彈力圖指標(biāo)比較 組內(nèi)比較：與麻醉前相比,兩組麻醉誘導(dǎo)后15 min血栓彈力圖的R值、K值上升,MA值及Angle值下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組組間比較：麻醉前后各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者麻醉誘導(dǎo)前后血栓彈力圖指標(biāo)變化

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 環(huán)泊酚組低血壓、心動(dòng)過(guò)緩及注射痛的發(fā)生率明顯低于丙泊酚組(P<0.05),但兩組患者嗆咳反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

近年來(lái),我國(guó)糖尿病患者人數(shù)逐年增加[4]。糖尿病患者血液凝固系統(tǒng)的變化已引起了臨床醫(yī)生的高度關(guān)注,有報(bào)道,80%的糖尿病患者死于血栓性疾病[5]。Picard等[6]研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者常因內(nèi)源性凝血系統(tǒng)活化、血小板功能亢進(jìn)及纖溶活性降低等機(jī)制使機(jī)體處于高凝狀態(tài)。而孫雯雯等[7]的研究發(fā)現(xiàn),糖尿病微血管病變患者凝血功能過(guò)度活躍,血液黏滯性增加,血小板功能異常更加明顯。因此,本文選擇糖尿病合并微血管病變的患者進(jìn)行研究。

根據(jù)2019年的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示,至少10%～20%的外科手術(shù)患者患有糖尿病,而50%以上的糖尿病患者至少接受過(guò)一次手術(shù)[8]。為了使麻醉有效和安全,所選擇的麻醉藥物應(yīng)盡量減少對(duì)凝血功能的影響。丙泊酚作為短效靜脈麻醉藥,因其起效快、功能恢復(fù)完全、術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)勢(shì)而被廣泛應(yīng)用于無(wú)痛臨床檢查治療和圍手術(shù)期麻醉誘導(dǎo)及維持[9]。環(huán)泊酚是我國(guó)自主研發(fā)的一種新型靜脈麻醉藥,其在丙泊酚化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上增加了一個(gè)環(huán)丙基,以增加與γ-氨基丁酸受體結(jié)合的親和力。因此,與丙泊酚相比,環(huán)泊酚具有起效快、恢復(fù)快、效價(jià)高、注射痛少、安全范圍寬及不良反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)[10-11]。目前,多項(xiàng)環(huán)泊酚I～I(xiàn)II期臨床試驗(yàn)已在中國(guó)和澳大利亞完成,僅需要1/5～1/4丙泊酚標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)劑量(2～3 mg/kg),即可產(chǎn)生等效的麻醉效果,目前國(guó)內(nèi)審批的適應(yīng)證包括全麻誘導(dǎo)及胃腸鏡檢查[12]。然而,環(huán)泊酚在麻醉誘導(dǎo)時(shí)對(duì)患者凝血功能的影響尚無(wú)報(bào)道[13-14]。因此,本研究觀察了60例在全麻誘導(dǎo)期糖尿病患者的凝血相關(guān)指標(biāo),探究與丙泊酚相比,環(huán)泊酚能否更好地改善手術(shù)創(chuàng)傷患者的高凝狀態(tài)。

TXA2、ET-1和D-二聚體作為血栓前狀態(tài)的特異性分子標(biāo)志物,可通過(guò)測(cè)定其血漿濃度來(lái)判斷患者的凝血狀態(tài)[15]。但由于TXA2在體內(nèi)代謝快、半衰期短、檢測(cè)困難,故對(duì)其穩(wěn)定的代謝物TXB2進(jìn)行測(cè)定[16]。本研究顯示,氣管插管后,血漿TXB2、ET-1及D-二聚體濃度明顯上升,可能與氣管插管刺激等應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。隨著時(shí)間延長(zhǎng),在無(wú)明顯刺激及手術(shù)操作的情況下,各指標(biāo)的血漿濃度在氣管插管后5 min及氣管插管后10 min較氣管插管后1 min明顯降低,提示環(huán)泊酚及丙泊酚均能抑制TXA2、ET-1及D-二聚體的生成或釋放。近年研究表明,丙泊酚具有與花生四烯酸相似的結(jié)構(gòu),可抑制血小板環(huán)氧合酶,減少血小板釋放,降低纖維蛋白原反應(yīng)性,還可以部分抑制L型或T型Ca2+通道及細(xì)胞因子誘導(dǎo)的ET-1表達(dá)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶磷酸化,從而抑制TXA2的形成及抗血小板聚集[17-18]。同時(shí),由于其結(jié)構(gòu)中含有酚羥基,具有明顯的抗血小板氧化和清除自由基的特性,保護(hù)機(jī)體組織和細(xì)胞,從而減少ET-1的形成和釋放,改善機(jī)體在各種應(yīng)激或創(chuàng)傷下凝血系統(tǒng)的變化[19-20]。但目前關(guān)于環(huán)泊酚的研究多側(cè)重于對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響及相關(guān)不良反應(yīng),故其在全麻誘導(dǎo)期對(duì)氣管插管后各個(gè)凝血指標(biāo)的影響仍有待進(jìn)一步研究。

血栓彈力圖是近年來(lái)臨床廣泛應(yīng)用的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能的技術(shù)之一,其能夠?qū)崟r(shí)地監(jiān)測(cè)及分析機(jī)體的凝血功能[21-22]。R值(凝血反應(yīng)時(shí)間)表示凝血因子功能,K值(凝血形成時(shí)間)主要反映纖維蛋白原的功能及水平,Angle值(血凝塊形成速率)反映纖維蛋白原能力,MA(最大振幅)可表示血小板功能[23]。本研究顯示,與麻醉前相比,麻醉后患者血栓彈力圖的R值及K值上升,MA值及Angle值下降,表明環(huán)泊酚與丙泊酚均能改善2型糖尿病合并微血管病患者的高凝狀態(tài),但組間比較兩者無(wú)明顯差異,提示環(huán)泊酚雖然與丙泊酚相比,低血壓、心動(dòng)過(guò)緩及注射痛等不良反應(yīng)明顯減少,但對(duì)患者凝血功能的影響,兩者作用相差不大。

本研究的局限之處：凝血系統(tǒng)受多種因素影響,手術(shù)類型、患者自身因素、其他麻醉藥和術(shù)前藥物都會(huì)影響凝血,本研究只關(guān)注部分凝血指標(biāo)的變化,并未關(guān)注機(jī)體纖溶系統(tǒng)的變化,且目前凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)并沒(méi)有絕對(duì)的量化指標(biāo);環(huán)泊酚目前已審批的適應(yīng)證為成年患者全身麻醉誘導(dǎo),而未對(duì)全麻維持期相關(guān)指標(biāo)變化進(jìn)行比較,靜脈麻醉藥的用量及觀察時(shí)間均較短;本研究為單中心研究,樣本量不夠大,需要進(jìn)行大樣本、多中心的進(jìn)一步研究驗(yàn)證結(jié)論。

綜上所述,丙泊酚與環(huán)泊酚用于2型糖尿病患者全麻誘導(dǎo)時(shí),均能有效地抑制部分凝血相關(guān)物質(zhì)的釋放,改善機(jī)體高凝狀態(tài)。但相較于丙泊酚,環(huán)泊酚可明顯降低低血壓、心動(dòng)過(guò)緩及注射痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此,對(duì)于2型糖尿病患者,尤其是合并微血管病變者,麻醉誘導(dǎo)時(shí)使用環(huán)泊酚,可明顯提高患者舒適度,增加全身麻醉的安全性。