王 曉,丁菊英,刁懷保,宋 瑩

0 引言

肺癌是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因,2020年全球約有180萬(wàn)人死于肺癌[1-3]。在中國(guó),肺癌作為最常見(jiàn)的惡性腫瘤,給患者及家屬造成了巨大負(fù)擔(dān)[4]。2020年,美國(guó)已有253 537例新發(fā)癌癥病例和159 641例相關(guān)死亡病例[5]。非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)約占癌癥病例的80%～85%,其預(yù)后差,估計(jì)5年生存率為16%,超過(guò)50%的患者在診斷時(shí)患有晚期疾病[6]。然而,在3%～5%的病例中,發(fā)現(xiàn)間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因排列可作為NSCLC發(fā)生驅(qū)動(dòng)因素突變,且更常見(jiàn)于年輕和輕度或從不吸煙的腺癌患者[7]。有報(bào)道,中國(guó)NSCLC患者的重排率為5.6%[8]。近10年,隨著ALK抑制劑的出現(xiàn),ALK陽(yáng)性腫瘤(ALK+NSCLC)的治療方法發(fā)生了很大轉(zhuǎn)變,大大改善了疾病預(yù)后,增加了治療的選擇。

目前批準(zhǔn)的ALK抑制劑包括克唑替尼、色瑞替尼、阿來(lái)替尼、布加替尼和洛拉替尼。此類藥物具有不同的安全性,其中一些藥物會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的不良事件,可能導(dǎo)致依從性差或治療中斷。布加替尼屬于第2代ALK抑制劑,2017年4月28日,其獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)在美國(guó)上市。目前,布加替尼主要在美國(guó)、日本、加拿大、法國(guó)、孟加拉國(guó)和歐盟等40多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批上市。布加替尼于2022年3月在中國(guó)上市,其具有良好的臨床療效,同時(shí)也引發(fā)了一些常見(jiàn)的不良事件,如惡心、嘔吐、腹瀉和肺炎,也有關(guān)于罕見(jiàn)不良反應(yīng)(包括直腸穿孔、肺動(dòng)脈高壓和重癥肌無(wú)力等)的報(bào)道[9]。目前,布加替尼上市后安全性研究資料較少。FAERS是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局用于收集獲批藥物或治療生物制品上市后安全性數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)公眾免費(fèi)開(kāi)放,用于藥物警戒領(lǐng)域的數(shù)據(jù)挖掘。本研究擬通過(guò)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)布加替尼上市后安全性進(jìn)行初步評(píng)價(jià),為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 通過(guò)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)篩選日期為2017年4月1日至2022年12月31日共19個(gè)季度布加替尼的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,ADR編碼采用《ICH國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》進(jìn)行整理和歸納。

1.2 數(shù)據(jù)處理 刪除與布加替尼藥物無(wú)關(guān)的其他藥物報(bào)告,并清除布加替尼藥物報(bào)告重復(fù)項(xiàng),且僅保留其中1份報(bào)告后,得到總的布加替尼的ADR報(bào)告數(shù)。以藥物名稱“brigatinib”和藥物在不良反應(yīng)中的角色為首要懷疑“PS(Primary suspect drug)”進(jìn)行檢索,并得到首要懷疑藥物為布加替尼的報(bào)告數(shù)。

1.3 信號(hào)檢測(cè)方法 經(jīng)典的四格表法(見(jiàn)表1)是目前檢測(cè)ADR信號(hào)比較常用的非均衡性測(cè)量法,也稱比例失衡法,包括報(bào)告比值比法(ROR)和比例報(bào)告比值法(PRR)。應(yīng)用2種方法對(duì)收集到的有效ADR報(bào)告進(jìn)行信號(hào)統(tǒng)計(jì)檢測(cè)。分別計(jì)算ROR、PRR值(公式見(jiàn)表2)和95%置信區(qū)間(95%CI)確定有無(wú)信號(hào)。對(duì)有信號(hào)的ADR采用ROR/PRR值與其標(biāo)準(zhǔn)誤進(jìn)行比較來(lái)確定ADR信號(hào)強(qiáng)度。

表1 比值失衡測(cè)量法四格表

表2 ROR 法和 RPR 法的計(jì)算公式

2 結(jié)果

2.1 布加替尼ADR報(bào)告的基本情況 經(jīng)數(shù)據(jù)整理、清洗后,提取到2017年第2季度至2022年第4季度共42 908份報(bào)告,以布加替尼為首要懷疑的藥物有3 405例,其中男性(49.52%)多于女性(31.66%),年齡主要集中在50歲以上(46.73%),上報(bào)ADR數(shù)量最多的國(guó)家為美國(guó)(51.57%)。見(jiàn)表3。

表3 布加替尼相關(guān)ADR報(bào)告基本信息

2.2 布加替尼ADR信號(hào)基本情況 用ROR法和PRR法共檢出213個(gè)布加替尼ADR信號(hào),去除腫瘤本身治療無(wú)效導(dǎo)致的信號(hào)(共22個(gè)信號(hào))后,再次進(jìn)行信號(hào)篩選。經(jīng)過(guò)二次信號(hào)篩選后,得到2種方法完全重合信號(hào)109個(gè),共對(duì)應(yīng)3 004份報(bào)告。其信號(hào)強(qiáng)度排名前50位的不良反應(yīng)信號(hào)見(jiàn)表4(按照ROR的95%CI下限值進(jìn)行排序)。

表4 布加替尼二次篩選后信號(hào)強(qiáng)度前50位的不良反應(yīng)信號(hào)

2.3 布加替尼ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 使用ROR法和PRR法檢測(cè)出完全重合信號(hào)后,去除腫瘤本身治療無(wú)效出現(xiàn)的信號(hào),經(jīng)過(guò)二次篩選,按其臨床表現(xiàn)進(jìn)行分組,ADR累及的器官/系統(tǒng)見(jiàn)表5。

表5 布加替尼ADR事件累及器官/系統(tǒng)

3 討論

3.1 布加替尼相關(guān)ADR報(bào)告基本信息 國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer)報(bào)告了2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),顯示2020年中國(guó)估計(jì)新增82萬(wàn)例癌癥診斷和71.5萬(wàn)例肺癌相關(guān)死亡,其中男性癌癥發(fā)病率和死亡率幾乎是女性的2倍[10-11]。值得注意的是,中國(guó)45歲以下人群癌癥發(fā)病率較低[4],而45歲以上癌癥發(fā)病率和死亡率急劇增加。本研究發(fā)現(xiàn),男性患者發(fā)病率高于女性患者(49.52%vs.31.66%),發(fā)病年齡主要集中在45歲以上,與以往研究報(bào)道一致。推測(cè)可能原因是目前在全國(guó)范圍內(nèi)啟動(dòng)、普及和應(yīng)用有效的癌癥篩查測(cè)試,提高了患者的檢出率。目前,ALK靶向藥有3代,共6種,包括一代的克唑替尼,二代的色瑞替尼、阿來(lái)替尼、恩沙替尼和布加替尼,三代的洛拉替尼。有報(bào)道,一線使用布加替尼,患者有更大的概率獲得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存,生活質(zhì)量方面,相比克唑替尼,布加替尼顯著延遲健康相關(guān)生命質(zhì)量(HRQOL)至惡化時(shí)間超過(guò)18個(gè)月,且持久改善生活質(zhì)量[12]。此外,與其他藥物相比,布加替尼顯示出更高的療效,特別是在基線檢查時(shí)有腦轉(zhuǎn)移的患者中,每天僅需1片,患者在使用三代洛拉替尼耐藥后,還可以用布加替尼繼續(xù)治療。布加替尼于2022年成功進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄,價(jià)格下降,很大程度上減輕了患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力。隨著使用布加替尼作為一線藥物的ALK陽(yáng)性腫瘤患者數(shù)量越來(lái)越多,布加替尼上市后安全性研究資料卻較少,國(guó)內(nèi)外對(duì)該藥的ADR報(bào)告主要集中在心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面[13]。故本研究對(duì)布加替尼進(jìn)行上市后ADR挖掘,為臨床安全合理用藥提供參考。

3.2 布加替尼ADR信號(hào)基本情況 本研究發(fā)現(xiàn),良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀)涉及不良反應(yīng)信號(hào)較多,且未記載入布加替尼說(shuō)明書(shū)中,可能與患者自身疾病進(jìn)展有關(guān)。大部分ALK+NSCLC患者確診時(shí)已進(jìn)展為NSCLC晚期或突變進(jìn)展期。有研究表明,NSCLC在其治療過(guò)程中不可避免會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,NSCLC基線腦轉(zhuǎn)移比例高達(dá)30%～40%[14]。故臨床醫(yī)師應(yīng)注意區(qū)分與腫瘤相關(guān)的疾病是否由布加替尼引起。本研究采用ROR、PRR法分析ADR信號(hào)強(qiáng)度,避免假陽(yáng)性信號(hào)對(duì)統(tǒng)計(jì)分析造成干擾,采用了二次篩選：①分別使用2種統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算有ADR信號(hào)的首選語(yǔ)為研究對(duì)象,減少假陽(yáng)性帶來(lái)的偏差;②提高閾值法[15]。篩選方法：目標(biāo)ADR的目標(biāo)藥物報(bào)告數(shù)>5,目標(biāo)ADR的所有藥物報(bào)告數(shù)≥100。

經(jīng)ROR、PRR法二次篩選分析發(fā)現(xiàn),布加替尼較強(qiáng)的ADE信號(hào)累及系統(tǒng)/器官的主要來(lái)源是各類檢查、呼吸道、胸部和縱隔腔疾病、皮膚和皮下組織疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病和各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病,包括血肌酸磷酸激酶升高、高血糖癥、肺動(dòng)脈高壓、味覺(jué)障礙和光敏性反應(yīng)等,此外,本研究未挖掘出說(shuō)明書(shū)中心動(dòng)過(guò)緩、視覺(jué)障礙、貧血、肌肉痙攣等不良反應(yīng)。有報(bào)道,布加替尼在患者用藥初期最常見(jiàn)的不良反應(yīng)事件包括磷酸肌酸激酶(CPK)升高、高血壓、淀粉酶升高、脂肪酶升高、肝酶異常和血肌酸磷酸激酶升高等[16]。一項(xiàng)多國(guó)III期研究(即ALTA-1L)的報(bào)道顯示,布加替尼在患者用藥初期出現(xiàn)以上不良事件是可控的,不需要中斷治療。不良事件均發(fā)生在使用布加替尼治療第15天后,且以上癥狀在28 d內(nèi)或更短時(shí)間內(nèi)均得到緩解,未減少布加替尼劑量,無(wú)復(fù)發(fā)。此外,亞洲患者的AST和ALT升高率高于非亞洲患者[17]。然而,由于J-ALTA研究是一個(gè)樣本量有限的單臂試驗(yàn),這一趨勢(shì)應(yīng)該在更大的研究中進(jìn)一步探索證實(shí)。

3.3 新發(fā)現(xiàn)的疑似信號(hào) 在本研究中,除了以上ADR較強(qiáng)的信號(hào)與說(shuō)明書(shū)和文獻(xiàn)報(bào)道基本一致外,還發(fā)現(xiàn)說(shuō)明書(shū)中未載入的新的ADR信號(hào),包括肺動(dòng)脈高壓、味覺(jué)障礙和光敏性。對(duì)于肺動(dòng)脈高壓,Chabrol和Tabbò等[18-19]報(bào)道了3例患者在開(kāi)始服用布加替尼后發(fā)生了肺動(dòng)脈高壓,然而,3例患者在停用布加替尼后臨床癥狀均有改善。有報(bào)道,用于治療其他惡性腫瘤的酪氨酸激酶抑制劑與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)[20],包括布加替尼、達(dá)沙替尼、伯舒替尼和拉帕替尼等。肺動(dòng)脈高壓是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病,且致殘率和病死率均很高,應(yīng)引起人們的高度重視。由于說(shuō)明書(shū)中未記載該類不良反應(yīng),故建議臨床醫(yī)生在使用TKI抑制劑類藥物時(shí),更應(yīng)該關(guān)注患者此類不良反應(yīng)。

在ALK抑制劑中,阿來(lái)替尼是唯一在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中注明避免光敏性的預(yù)防措施的藥品。然而,本研究對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn),布加替尼相關(guān)的光敏反應(yīng)信號(hào)較強(qiáng)。Morgado等[21]報(bào)道了1例患有轉(zhuǎn)移性癌癥的70歲女性在服用布加替尼時(shí)出現(xiàn)了光敏反應(yīng),需要中斷治療1個(gè)月,當(dāng)再次使用布加替尼時(shí),再次出現(xiàn)相同的不良事件(Adverse event,AE),盡管布加替尼與一些皮膚相關(guān)的AE(如皮疹或瘙癢)有關(guān),但其是否為需要防曬的光敏藥物尚不明確,故臨床醫(yī)護(hù)人員或藥師在指導(dǎo)患者用藥時(shí),應(yīng)告知患者采取必要的防曬措施。

本研究通過(guò)信號(hào)挖掘,發(fā)現(xiàn)布加替尼與味覺(jué)障礙信號(hào)較強(qiáng),而目前未見(jiàn)布加替尼與味覺(jué)障礙相關(guān)不良反應(yīng)個(gè)案文獻(xiàn)報(bào)道。由于FDA不要求提交報(bào)告的因果關(guān)系證明,無(wú)法從數(shù)據(jù)庫(kù)中觀察到關(guān)聯(lián)推斷因果關(guān)系。此外,因?yàn)镕AERS數(shù)據(jù)庫(kù)不包含人群中發(fā)生的所有不良事件,所以本研究無(wú)法計(jì)算特定不良事件的發(fā)生率。此外,自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)(如FAERS)可能會(huì)受到韋伯效應(yīng)的影響,即某一藥物的不良事件報(bào)告在批準(zhǔn)的前2年內(nèi)趨于增加,然后隨著上市時(shí)間的延長(zhǎng)而減少;同時(shí),年齡和性別也會(huì)影響藥物代謝和反應(yīng)。而老年人和兒童由于生理上的差異,可能更容易受到藥物相互作用影響。但FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)仍然是FDA繼續(xù)用于上市后藥品監(jiān)測(cè)的重要工具,也是自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)最常用的藥物警戒方法之一,特別適用于發(fā)現(xiàn)已上市藥品的新的安全問(wèn)題。

3.4 本研究的局限性 藥物警戒允許對(duì)真實(shí)世界藥物進(jìn)行實(shí)時(shí)安全性評(píng)估,其通過(guò)對(duì)大規(guī)模自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的分析,提供了一個(gè)臨床視角來(lái)描述現(xiàn)實(shí)世界腫瘤人群中新出現(xiàn)的藥品安全信息。但本研究仍存在一定的局限性：首先,在自愿提交的報(bào)告中,部分人群來(lái)自患者,存在潛在的報(bào)告不足現(xiàn)象;其次,FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)得到的數(shù)據(jù)大部分來(lái)自歐美人群,亞洲人群極少,研究結(jié)果可能與我國(guó)實(shí)際情況有所差異;最后,在二次信號(hào)篩選時(shí)采用ROR的95%CI下限值來(lái)評(píng)判,無(wú)法告知臨床實(shí)踐中的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn),僅表明AE報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)增加,而不是AE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。