陶 洪, 吳福道, 李海英, 趙祥麗, 張小靜

達州市中心醫(yī)院 腫瘤科,四川 達州 635000

食管癌是在食管上皮組織中發(fā)生的以鱗狀細胞癌為主的惡性腫瘤,發(fā)病原因復(fù)雜,酗酒、吸煙及各種日常不良飲食習(xí)慣等均是其危險因素[1-3]。食管癌早期癥狀并不明顯,患者就診時多進展為中晚期。晚期食管癌的治療手段包括免疫療法和化療等。免疫治療多使用PD-L1或PD-1一類的單抗藥物。其中,人源化的單克隆抗體(如卡瑞利珠單抗)可以較好地阻斷T細胞表面PD-1和受體之間的結(jié)合,起到抑制腫瘤細胞免疫逃逸的作用[4-5]。而化療能夠較徹底地殺死惡性腫瘤細胞,抑制其在人體中增殖和擴散。但是,化療在對惡性腫瘤細胞發(fā)揮殺傷作用的同時,也會對正常人體細胞產(chǎn)生殺傷作用,損害患者免疫功能,且化療結(jié)束后患者會發(fā)生脫發(fā)、嘔吐、腹瀉、肝腎功能損傷等并發(fā)癥,年齡較大的患者難以耐受。本研究旨在探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期食管癌患者的臨床療效,以及影響其治療后生存期的影響因素?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019年10月至2022年12月達州市中心醫(yī)院收治的120例晚期食管癌患者為研究對象。納入標準:符合食管癌診斷標準[6];腫瘤臨床病理(tumor node metastasis,TNM)分期Ⅲb～Ⅳ期;局部晚期無法進行手術(shù)治療或不愿接受手術(shù)治療;既往未接受放療或化療。排除標準:伴有其他對生命產(chǎn)生威脅的疾病;卡氏評分<70分;孕期或哺乳期女性;對本研究藥物過敏。根據(jù)信封法將患者分為A組和B組,每組各60例。A組中,男性37例,女性23例;平均年齡(68.23±2.95)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(24.16±2.04)kg/m2;平均卡氏評分(93.01±2.16)分;病理類型:鱗癌52例,非鱗癌8例。B組中,男性34例,女性26例;平均年齡(68.07±3.05)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(24.08±2.15)kg/m2;平均卡氏評分(92.61±2.58)分;病理類型:鱗癌55例,非鱗癌5例。兩組患者一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(HKL201941)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 A組采用常規(guī)化療治療,替吉奧(國藥準字H20100150,齊魯制藥)第1～14天口服(50 mg/m2,每天2次),第1天同時使用奈達鉑(國藥準字H20030884,先聲藥業(yè)有限公司)(75 mg/m2),靜脈滴注,3周為1個周期,共實施4個周期治療;后續(xù)給予單藥替吉奧口服維持化療(50 mg/m2,每天2次)。B組在A組的基礎(chǔ)上使用卡瑞利珠單抗(國藥準字S20190027,蘇州盛迪亞公司,規(guī)格200 mg)靜脈滴注,200 mg/次,每3周1次,維持治療至疾病進展或不能耐受。

1.3 觀察指標及療效評價標準 采用多層螺旋CT增強對患者實施掃描并評估治療效果。掃描期間將碘伏醇作為對比劑,檢查全部結(jié)束后,將掃描獲取的全部原始數(shù)據(jù)拷貝進工作站實施相應(yīng)處理,進行CT血管及靜脈造影、多平面重建和容積再現(xiàn)圖像等。分析兩組患者碘油沉積情況。臨床療效:完全緩解為所有靶病灶/目標病灶完全消失,全部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑<10 mm;部分緩解為靶病灶/目標病灶直徑之和較基線水平減少≥30%;疾病進展為以整個治療過程中所有測量的靶病灶/目標病灶直徑之和的最小值為參照,直徑和相對增加≥20%(如果基線測量值最小則以基線值為參照),此外,必須滿足直徑和的絕對值增加≥5 mm(出現(xiàn)1個或多個新病灶也視為疾病進展);疾病穩(wěn)定為靶病灶/目標病灶減小的程度未達到部分緩解,增加的程度也未達到疾病進展,介于兩者之間[7]。治療后15個月對兩組患者進行隨訪,以死亡為隨訪終點,比較兩組患者的存活率。比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況[8]。

總有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 B組治療總有效率為56.67%(34/60),高于A組的35.00%(21/60),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者生存情況比較 隨訪15個月,B組存活率為71.67%(43/60),高于A組的46.67%(28/60),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.761,P<0.05)。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者手足麻木、口腔黏膜炎、白細胞和血小板下降、惡心嘔吐、腹瀉、蛋白尿、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

2.4 單因素分析結(jié)果 根據(jù)生存情況將患者分為生存組(n=71)與死亡組(n=49)。兩組患者年齡、腫瘤直徑、病程、TNM分期、淋巴結(jié)陽性比例比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 單因素分析結(jié)果/例(百分率/%)

2.5 多因素分析結(jié)果 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡、腫瘤直徑、病程、TNM分期、淋巴結(jié)陽性是影響患者的生存期的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 多因素分析結(jié)果

3 討論

食管癌是臨床上較為常見的消化道腫瘤,其發(fā)病率及病死率均位于我國惡性腫瘤疾病的前列[9]。目前,臨床多采取化療及靶向治療等方案治療晚期食管癌患者,但治療預(yù)后較差。因此,仍需要不斷更新治療方案以改善晚期食管癌患者的預(yù)后[10]。免疫檢查點抑制劑對臨床治療食管癌具有十分重要的作用[11]。在食管癌的病程進展中,腫瘤細胞通過激活抑制性免疫檢查點通路改變抗原表型,進而顯著抑制T淋巴細胞的增殖,這種抑制作用對于腫瘤的免疫治療存在顯著的負性調(diào)節(jié)作用[12-13]。在負性調(diào)節(jié)機制的作用下,腫瘤細胞易形成免疫逃逸,引發(fā)惡性循環(huán),導(dǎo)致腫瘤惡化[14-15]。有研究報道,PD-1類單抗藥物與T細胞協(xié)同刺激作用受體CD28結(jié)合會產(chǎn)生顯著的免疫耐受效應(yīng),活化T細胞、B細胞和髓樣細胞;同時,靶向治療藥物PD-1通過阻斷HCC827細胞和NK細胞的充分接觸,降低PD-1與PD-L1/L2之間的連接,進而抑制T細胞PD-L1/L2的活性[16-17]。本研究采用卡瑞利珠單抗藥物,對PD-1及其配體PD-L1起正向調(diào)控作用,可以顯著增加PD-1類單抗藥物的療效。

本研究發(fā)現(xiàn),B組治療總有效率、存活率高于A組,提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案在晚期食管癌的治療中具有較好的療效。藥物機理可能是卡瑞利珠單抗可以與相關(guān)受體結(jié)合,活化磷酸酶,降低T細胞受體與信號之間的傳導(dǎo)效率,使機體的免疫功能呈下降趨勢。同時,卡瑞利珠單抗能夠結(jié)合相關(guān)受體,上調(diào)亮氨酸甲胎蛋白相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的水平,進一步抑制細胞因子的生成和免疫細胞的增殖,降低腫瘤細胞的逃逸效能[18-19]。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡、腫瘤直徑、病程、TNM分期、淋巴結(jié)陽性是影響患者生存期的獨立危險因素(P<0.05)。分析原因為隨著年齡的增長,腫瘤患者對化療的耐受程度下降,腫瘤細胞對于化療的敏感性也減弱,治療效果有所降低;腫瘤直徑、TNM分期的增長均增加了放療的難度,同時也導(dǎo)致腫瘤周圍組織治療藥物的低劑量堆積,不良反應(yīng)升高;此外,隨著腫瘤淋巴結(jié)陽性比例的升高,腫瘤細胞向周邊正常組織的浸潤能力也顯著提升[20-21]。本研究的局限性在于樣本量有限,結(jié)果的外推能力不足,后續(xù)將通過大樣本、多中心研究進行進一步闡明、分析卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案對晚期食管癌的療效。

綜上所述,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期食管癌的療效顯著,年齡、腫瘤直徑、病程、TNM分期、淋巴結(jié)陽性是影響患者生存期的獨立危險因素。