程詩思,楊成明,曾安津

作者單位： 434000 湖北省荊州市第一人民醫(yī)院

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合菌群感染引發(fā)的一種廣泛傳播的慢性感染性疾病,是全球人群十大死因之一,也是傳染病致死的最主要原因。2021年世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)告顯示,2020年全球范圍內(nèi)約有987萬新發(fā)結(jié)核病患者,估計(jì)約有130萬死亡病例。我國(guó)2020年新發(fā)結(jié)核病患者數(shù)約84.2萬例,位居全球第2位;病死率為2.1/10萬,其發(fā)病數(shù)和報(bào)告死亡數(shù)均位居乙類傳染病前5位[1]。因此,積極有效做好結(jié)核病防治工作意義重大。結(jié)核病以化學(xué)藥物治療為主,并輔以免疫、營(yíng)養(yǎng)及中藥等治療。整個(gè)化療方案包含強(qiáng)化和鞏固兩個(gè)階段,結(jié)核病的化療必須聯(lián)用兩種或兩種以上的藥物,且適量、規(guī)律、全療程堅(jiān)持規(guī)范用藥。結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療過程中易發(fā)生多種類型的藥品不良反應(yīng)(ADR),從而導(dǎo)致患者治療周期延長(zhǎng),不僅加重患者精神壓力,還增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),進(jìn)而影響患者的用藥依從性。本研究回顧性收集荊州市第一人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)于2019—2020年上報(bào)至國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心的抗結(jié)核藥物ADR報(bào)告,歸納總結(jié)治療肺結(jié)核的化學(xué)治療藥物ADR的發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn),旨在為抗結(jié)核藥物臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集我院上報(bào)至國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心報(bào)告數(shù)據(jù)庫中2019—2020年抗結(jié)核藥物ADR報(bào)告320例。采用回顧性分析方法,對(duì)320例ADR報(bào)告按照患者性別、年齡、ADR發(fā)生時(shí)間、給藥途徑、ADR累及器官/系統(tǒng)、主要臨床表現(xiàn)、懷疑引起ADR的藥物種類及其臨床表現(xiàn)、ADR報(bào)告類型及ADR轉(zhuǎn)歸進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)生ADR患者的基本情況 320例ADR中,男182例(56.88%),女138例(43.12%),男性多于女性;患者年齡15～91歲,ADR在各年齡段均有發(fā)生,其中>60歲患者占比最高為29.06%,見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的性別及年齡分布

2.2 ADR發(fā)生時(shí)間 320例ADR中,ADR發(fā)生在給藥后20 min～205 d;其中,發(fā)生在用藥后2～7 d占比最高為25.31%,用藥30 d內(nèi)占84.69%,見表2。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間分布

2.3 引起ADR藥品的給藥途徑 320例中口服給藥所致ADR 270例,占84.38%;靜脈給藥所致ADR 45例,占14.06%;肌內(nèi)注射所致ADR 5例,占1.56%。

2.4 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 320例ADR主要累及皮膚及其附件損害,其次是肝膽系統(tǒng)損害。主要臨床表現(xiàn)多種多樣,常見的為皮疹、藥物性肝損傷等,見表3。

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

2.5 ADR的懷疑藥品及其臨床表現(xiàn) 320例ADR中,懷疑引起ADR的抗結(jié)核藥物中,吡嗪酰胺居首位(22.50%),利福平居第2位(20.63%),見表4。

表4 ADR的懷疑藥品構(gòu)成及其臨床表現(xiàn)

2.6 ADR報(bào)告類型及ADR轉(zhuǎn)歸 320例ADR中,一般ADR為293例(91.56%);嚴(yán)重的ADR為27例(8.44%),其中肝膽系統(tǒng)損害22例,心血管系統(tǒng)損害的QT間期延長(zhǎng)2例,環(huán)絲氨酸引起的抽搐和抑郁2例,利奈唑胺引起的再生障礙性貧血和骨髓抑制1例。320例患者發(fā)生ADR后,經(jīng)停藥或及時(shí)對(duì)癥處理,大多數(shù)患者恢復(fù)正常。

3 討 論

3.1 發(fā)生ADR與性別、年齡的關(guān)系 本研究中,男性患者發(fā)生率高于女性患者,與男性患結(jié)核病基數(shù)大有關(guān)[2]。ADR在各年齡段均有發(fā)生,其中>60歲老年患者占比最高,這可能與老年患者身體功能下降,導(dǎo)致腎血流量和腎小球?yàn)V過率降低、總體液量減小,脂肪比例上升,以及肝血流量、肝藥酶活性和血漿白蛋白等均減少有關(guān)[3];且老年患者常伴有多種基礎(chǔ)性疾病,使得聯(lián)合用藥情況與用藥種類增多,導(dǎo)致藥物相互作用和不良反應(yīng)發(fā)生率增加。因此,應(yīng)密切關(guān)注合并多種疾病的老年結(jié)核病患者用藥情況,特別是在用藥過程中綜合考慮各種因素,做到個(gè)體化給藥和藥學(xué)監(jiān)護(hù),以降低ADR的發(fā)生率,保障老年患者安全用藥。

3.2 抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的ADR 本研究結(jié)果顯示,82.50%的ADR發(fā)生在給藥后2 h～30 d。因此,要加強(qiáng)此期間ADR的監(jiān)測(cè)和預(yù)防。做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù),同時(shí)做好用藥教育告知患者服藥后可能出現(xiàn)的相關(guān)藥物不良反應(yīng)現(xiàn)象,一旦懷疑發(fā)生ADR,患者須盡早就醫(yī),以免錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī),引發(fā)耐藥結(jié)核、死亡等不良后果。

本研究中以皮膚及其附件損害報(bào)告最多,其次是肝膽系統(tǒng)。皮膚及其附件損害主要以皮疹、全身或局部瘙癢等為主,是不良反應(yīng)中最常見的也是患者本人、家屬及醫(yī)護(hù)人員易識(shí)別的臨床表現(xiàn),同時(shí)也是結(jié)核化療中最常見的不良反應(yīng),這與石富國(guó)等[4]報(bào)道的抗結(jié)核藥最常見的不良反應(yīng)是皮膚及其附件損害相一致。本文中利福平導(dǎo)致全身或局部瘙癢、皮疹、蕁麻疹和皮炎發(fā)生率最高?？赡茉蚴抢Ｆ剿逻^敏反應(yīng)主要與抗利福平抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān),主要參與的抗體包括免疫球蛋白IgM、IgG及IgE,可能的機(jī)制涉及Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)[5]。

肝膽系統(tǒng)損害是結(jié)核患者化療期間由藥物及活性代謝產(chǎn)物引發(fā)的常見并發(fā)癥,也是抗結(jié)核藥物所致的主要不良反應(yīng),占22.75%,與國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)結(jié)果相一致[6]。文獻(xiàn)報(bào)道,抗結(jié)核藥物性肝損傷(ATB-DILI )也是抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)的最嚴(yán)重的不良反應(yīng),不但會(huì)加重患者的病情,且會(huì)限制一線主要結(jié)核藥物使用,也是結(jié)核化療中斷或失敗的最常見原因[7]。特別是高齡、女性、營(yíng)養(yǎng)不良或低蛋白血癥、合并有慢性肝病史、飲酒史、患有心血管疾病、HIV感染及特異體質(zhì)是發(fā)生ATB-DILI的高危因素[8-9]。不同抗結(jié)核藥物引發(fā)肝損傷的發(fā)生率有所不同,發(fā)生率較高的抗結(jié)核藥分別是異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氨硫脲、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸、利福布汀和利福噴丁等[8];一線抗結(jié)核藥物中,引發(fā)肝損傷發(fā)生率依次為吡嗪酰胺、異煙肼、利福平[10],其中以吡嗪酰胺的肝膽系統(tǒng)損害不良反應(yīng)最強(qiáng),且呈現(xiàn)濃度依賴性,以利福平引起的肝膽系統(tǒng)損害不良反應(yīng)最大,利福噴丁不良反應(yīng)較利福平輕微。因此,對(duì)于易發(fā)生ATB-DILI高危患者應(yīng)盡量少用或慎用易發(fā)生肝損傷的抗結(jié)核藥物;因ATB-DILI主要發(fā)生時(shí)間主要集中在結(jié)核化療后2～8周,發(fā)病中位時(shí)間為13 d,并有可能延續(xù)整個(gè)結(jié)核化療周期[11-12]。因此,在進(jìn)行結(jié)核化療前,應(yīng)仔細(xì)詢問患者相關(guān)病史,積極做好ATB-DILI等相關(guān)危險(xiǎn)因素的評(píng)估,結(jié)合患者的實(shí)際情況選擇合適的藥物、劑量及療程, 并在結(jié)核化療期間密切監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)。

本研究中結(jié)核化療藥物ADR還涉及消化系統(tǒng)、全身性損害、泌尿系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等,且大多數(shù)患者同時(shí)存在多個(gè)系統(tǒng)不良反應(yīng)情況,部分患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、肌痛、視力異常、視神經(jīng)炎、耳鳴、聽力下降等情況。胃腸道反應(yīng)是抗結(jié)核藥物較常見且較為普遍的不良反應(yīng),特別是部分ATB-DILI患者前期會(huì)出現(xiàn)乏力、上腹部不適、惡心和厭食等消化道癥狀,甚至?xí)霈F(xiàn)腹脹、食欲不振和嘔吐等癥狀,因此胃腸道反應(yīng)也可能是ATB-DILI患者的前驅(qū)表現(xiàn),所以針對(duì)結(jié)核化療患者出現(xiàn)消化道癥狀時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo),避免肝損傷加重。

本研究中涉及血液系統(tǒng)的ADR有14例, 以利福霉素類藥物引起白細(xì)胞減少最常見,其次是紅細(xì)胞和血小板減少,及利奈唑胺引起罕見的骨髓抑制,因此結(jié)核化療期間需定期監(jiān)測(cè)血常規(guī),特別是用藥1個(gè)月內(nèi)需每周監(jiān)測(cè)血常規(guī),若發(fā)現(xiàn)貧血和血小板減少進(jìn)行性加重,則減量或停用較易引起血細(xì)胞減少的利福霉素類藥物,并進(jìn)行積極對(duì)癥支持治療,并密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)[13]。同時(shí),氟喹諾酮類藥物莫西沙星或加替沙星聯(lián)合氯法齊明抗結(jié)核治療后可能延長(zhǎng)QT間期,故使用該類藥物或聯(lián)用時(shí)需定期復(fù)查心電圖,防止QT間期延長(zhǎng)及心律失常發(fā)生而危及生命。

因此,對(duì)于結(jié)核病患者在全周期治療過程中均需定期監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng),做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù),盡量避免耐藥結(jié)核的產(chǎn)生及嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

3.3 ADR報(bào)告類型及轉(zhuǎn)歸 本研究中,抗結(jié)核藥物嚴(yán)重的ADR以肝膽系統(tǒng)損害為主,其余有心血管系統(tǒng)的QT間期延長(zhǎng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的抑郁、血液系統(tǒng)損害嚴(yán)重ADR可使原患疾病病程延長(zhǎng),因此,在抗結(jié)核治療過程中須加強(qiáng)ADR的監(jiān)測(cè)和防治,減少ADR對(duì)結(jié)核病化學(xué)治療的影響。建議：首先臨床藥師協(xié)助醫(yī)師在進(jìn)行結(jié)核化療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史及用藥史,并結(jié)合患者病理生理特點(diǎn)進(jìn)行綜合評(píng)估,共同制定個(gè)體化的用藥方案;其次臨床藥師需做好患者及家屬的用藥宣教,消除患者疑慮,增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心,提高患者的用藥依從性和安全用藥的意識(shí),且臨床藥師須加強(qiáng)易發(fā)生ADR患者的用藥監(jiān)護(hù),從而減少抗結(jié)核藥物ADR的發(fā)生, 以確?？菇Y(jié)核治療效果。

4 小 結(jié)

抗結(jié)核治療往往多種藥物長(zhǎng)療程聯(lián)合應(yīng)用,進(jìn)而導(dǎo)致ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高且難以預(yù)測(cè),一旦發(fā)生常導(dǎo)致患者停藥,如不及時(shí)發(fā)現(xiàn)并正確處理,會(huì)極大影響患者的化療效果。因此,醫(yī)務(wù)人員要全面掌握抗結(jié)核藥物的特性、相互作用等,結(jié)合患者個(gè)體實(shí)際情況,做到個(gè)體化給藥,并密切觀察ADR,以便及時(shí)采取有效的預(yù)防措施,從而改善ADR轉(zhuǎn)歸,以最大限度的保證結(jié)核病化學(xué)治療的連續(xù)性和治愈性,減少耐藥結(jié)核的產(chǎn)生;臨床藥師深入臨床在藥學(xué)查房或處方調(diào)配過程中注重做好患者的用藥教育及宣教工作,強(qiáng)調(diào)結(jié)核化療遵循“早期、規(guī)律、全程、聯(lián)合、適量”原則的重要性,以便提高患者用藥的依從性、安全意識(shí),增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心。

綜上所述,應(yīng)加強(qiáng)抗結(jié)核藥ADR相關(guān)內(nèi)容宣傳和培訓(xùn)工作,做到及時(shí)發(fā)現(xiàn),及時(shí)處理并上報(bào);同時(shí)醫(yī)藥護(hù)工作人員在臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)抗結(jié)核藥物ADR的監(jiān)測(cè),增強(qiáng)防范意識(shí),最大限度降低ADR的發(fā)生率,確?；颊哂盟幇踩?、合理、有效,促進(jìn)臨床合理用藥。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。