董珉翔,劉爽,王楠楠

作者單位： 010030 呼和浩特市,內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院藥學部

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病,是動脈粥樣硬化導致器官病變的最常見類型,也是嚴重危害人類健康的常見病。急性冠狀動脈綜合征(ACS)是冠心病中急性發(fā)病的臨床類型,主要包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)和急性心肌梗死(AMI)。根據(jù)發(fā)病早期心電圖的ST段變化,ACS可分為非ST段抬高型和ST段抬高型兩大類,前者包括UA、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI),后者主要是ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。藥物治療是ACS抗心肌缺血的基礎(chǔ)措施和重要內(nèi)容之一,不僅可緩解缺血癥狀,更重要的是改善預后,提高遠期生存率。根據(jù)《高齡老年(≥75歲)急性冠狀動脈綜合征患者規(guī)范化診療中國專家共識》[1],藥物治療主要包括抗血小板藥物、抗凝藥物、鎮(zhèn)痛類藥物、抗心肌缺血藥物、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)拮抗劑及他汀類藥物。本文以1例ACS患者抗栓治療后出現(xiàn)消化道出血為例,分析原因并進行藥學監(jiān)護,探討臨床藥師如何在合理用藥中發(fā)揮有效作用。報道如下。

1 病例資料

患者,男,86歲,入院生命體征：T 36.3 ℃,P 91 次/min,R 21 次/min,BP 104/66 mmHg?？捎|及抬舉性心尖搏動,心濁音界擴大,律齊。18 h前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、氣短,無胸痛,行相關(guān)檢查回報心肌酶：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶73.30 U/L,乳酸脫氫酶350 U/L,肌酸激酶413 U/L,肌酸激酶同工酶45 U/L,羥丁酸脫氫酶306 U/L;肌鈣蛋白I 25.08 ng/ml;腦鈉肽11 466.83 pg/ml,心肌酶、肌鈣蛋白和腦鈉肽較大幅度升高。心電圖提示：竇性心律,V1-V4導聯(lián)ST段弓背向上抬高。12 h前患者上述癥狀加重,來我院就診收入院。無藥物、食物過敏史。2016年行冠狀動脈造影及支架置入術(shù)(植入1枚支架)。入院診斷：(1)急性心肌梗死,心力衰竭,心功能Ⅲ級;(2)高血壓2級;(3)2型糖尿病;(4)腎功能不全。本次入院主要治療藥物：瑞舒伐他汀鈣片(10 mg口服每天1次),硫酸氫氯吡格雷片(75 mg口服每天1次),阿司匹林腸溶膠囊(100 mg口服每天1次),酒石酸美托洛爾片(12.5 mg口服每天1次),螺內(nèi)酯片(20 mg口服每天1次),硝酸甘油注射液(10 mg靜脈泵入每天1次),注射用托拉塞米(20 mg靜脈注射每天1次),利伐沙班片(10 mg口服每天1次),沙庫巴曲纈沙坦片(50 mg口服每天2次),雷貝拉唑(20 mg口服每天1次)?；颊呷朐旱?天給予三聯(lián)抗栓,即阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療,低分子肝素鈣抗凝治療。入院第7天,停用低分子肝素鈣,改用新型抗凝藥物——利伐沙班口服。入院第9天,臨床醫(yī)師查房時,患者主訴血尿、黑便,且氣短癥狀較前加重,臨床醫(yī)師考慮是藥物引起的消化道出血,臨床藥師建議三聯(lián)抗栓藥物全部停用,囑患者禁食禁水,繼續(xù)觀察消化道出血的癥狀。入院第11天,患者主訴血尿、黑便較前明顯改善,便常規(guī)+潛血回報正常,尿液分析回報尿潛血(+++)。入院第12天,醫(yī)師考慮患者新發(fā)急性心肌梗死,且6年前支架術(shù)后,又加氯吡格雷,再未出現(xiàn)消化道出血。

2 討 論

2.1 抗凝方案的選擇

2.1.1 藥物選擇：本例患者為高齡老年男性,18導聯(lián)心電圖提示ST段弓背向上抬高,心肌酶、肌鈣蛋白及腦鈉肽均高于正常值,患者伴有胸悶、氣短等癥狀,診斷為AMI。指南推薦所有STEMI患者急性期均應進行抗栓治療,包括抗血小板治療和抗凝治療。該患者抗凝治療主要包括兩個階段：第一階段,入院第1～7天給予低分子肝素鈣注射液(4 100 AXaIU,每天1次)皮下注射;第二階段,入院第7天停低分子肝素鈣注射液,改為利伐沙班片(10 mg,每天1次)口服。第二階段的抗凝治療是臨床醫(yī)師和臨床藥師的一個爭論點,臨床藥師認為,雖有證據(jù)顯示在抗血小板的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗凝治療較單一用藥更有效,但該患者年齡較大,且入院前一直口服阿司匹林片,入院7 d內(nèi)采取阿司匹林加氯吡格雷聯(lián)合低分子肝素鈣,三聯(lián)抗栓治療很可能出現(xiàn)并發(fā)癥——出血,用藥方案選擇阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷即可。臨床醫(yī)師認為,該患者6年前已行冠狀動脈造影術(shù)且植入支架1枚,此次AMI伴心力衰竭,考慮應在急性期加強抗凝治療,抑制凝血酶。因此,抗凝藥物的療效、不良反應及用藥監(jiān)護成為臨床藥師的關(guān)注點。

2.1.2 劑量選擇：該例患者利伐沙班的給藥劑量為10 mg,臨床藥師認為使用劑量不準確,有待進一步考證。利伐沙班片說明書提示：(1)非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞風險的推薦劑量為20 mg每天1次;(2)低體質(zhì)量和高齡(>75歲)患者,酌情使用15 mg每天1次;(3)用于預防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成的推薦劑量為10 mg每天1次。臨床醫(yī)師在使用利伐沙班片降低冠狀動脈血栓風險時,給藥劑量是骨科術(shù)后預防靜脈血栓形成的劑量,存在給藥劑量不準確的情況,同時也提示利伐沙班片的藥品說明書需進一步修改和調(diào)整。有研究顯示,ACS的治療方案中,利伐沙班(2.5 mg口服每天2次)聯(lián)合阿司匹林或阿司匹林加氯吡格雷,治療13個月,與安慰劑相比,ACS的再發(fā)生率和心血管病死率顯著降低,且與安慰劑組相比,利伐沙班組(2.5 mg口服每天2次)顱內(nèi)出血和大出血的風險增加,但致命出血的風險未增加,歐盟藥品管理機構(gòu)已批準對近期ACS患者,在抗血小板治療的基礎(chǔ)上,可采取利伐沙班2.5 mg每天1次的治療方案[2-3]。根據(jù)上述研究結(jié)果,說明本例患者使用利伐沙班片的劑量偏大,更容易發(fā)生出血。

利伐沙班為新型抗凝藥物,較華法林有許多優(yōu)點,如起效迅速、不與食品及大多數(shù)藥物相互反應、無需監(jiān)測及每天1次使用量,但存在的主要問題是劑量范圍大,從2.5 mg每天2次到20 mg每天1次均可能具有臨床療效,因此在臨床中,醫(yī)師在使用該藥物時更要做到適應證與劑量一致,否則更容易出現(xiàn)藥物不良反應,影響臨床效果。

2.2 消化道出血的原因分析

2.2.1 藥物機制原因：該例患者采取三聯(lián)抗栓治療,即雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合抗凝治療,最容易出現(xiàn)的并發(fā)癥是出血。阿司匹林增加消化道出血風險的機制包括4個方面：(1)抑制血栓素A2介導的血小板凝集;(2)破壞前列腺素E2和PGI2介導的胃黏膜保護作用;(3)直接破壞胃黏膜屏障,導致黏膜損傷;(4)使中性粒細胞在血管壁附著并浸潤,引起胃黏膜損傷。氯吡格雷抑制血管內(nèi)皮生長因子而減少血管增生,減緩潰瘍愈合,并增加上消化道出血風險?？鼓幬镏饕ㄟ^抑制血小板釋放生長因子而減少血管增生,減緩潰瘍的愈合。

2.2.2 患者年齡原因：有文獻提示,利伐沙班在20～45歲患者的體內(nèi)半衰期為5～9 h,老年患者的半衰期為11～13 h,同時老年人肝臟代謝、腎臟清除功能減退,體內(nèi)蓄積增加,易影響利伐沙班藥代動力學,增加利伐沙班不良反應的發(fā)生[4]。同時,心血管疾病的老年人本身血管硬化且彈性差、胃黏膜萎縮且黏膜灌注減小及胃動力減弱,均會導致胃部供血減少而引發(fā)消化性潰瘍并出血。因此,臨床醫(yī)師使用利伐沙班時,應根據(jù)高齡患者的情況個體化給藥,及時評估利伐沙班的獲益與風險,依據(jù)患者出血風險、腎功能及全身狀態(tài)決定,出現(xiàn)不良反應后立即采取措施,調(diào)整藥物劑量或停藥,降低出血帶來的風險。

2.2.3 其他原因：有研究顯示,使用利伐沙班患者發(fā)生消化道出血與白蛋白水平有關(guān),如果基線白蛋白水平<30 g/L,則發(fā)生消化道出血的危險性較高。同時,國際標準化比值(INR)可監(jiān)測口服抗凝藥的用量,患者INR增高則消化道出血發(fā)生率也增大。因此,臨床上在使用抗凝藥物時,應嚴密監(jiān)測患者的各項凝血指標及白蛋白水平。該患者入院后的白蛋白水平及凝血四項一直處于正常水平。

2.3 應用抗血小板藥物和抗凝藥物的注意事項

2.3.1 關(guān)注高危因素：抗栓治療的高危因素[5]包括(1)65歲以上的老年人;(2)有消化道出血、潰瘍病史;(3)有消化不良、胃食管反流的癥狀;(4)雙聯(lián)抗血小板治療;(5)合用抗凝藥物;(6)合用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素;(7)幽門螺桿菌感染、吸煙及飲酒等。臨床工作中,醫(yī)師及臨床藥師應及早識別高危人群,并對出血風險做個體化評估,從而采取個體化治療方案。在使用抗血小板藥物或抗凝藥物時,對有消化道潰瘍病史或出現(xiàn)消化道出血并發(fā)癥的患者,應檢測幽門螺桿菌,若為陽性應做根除治療;無消化道潰瘍病史且使用雙聯(lián)抗血小板藥物的患者、需聯(lián)合抗凝治療的患者及存在>1項危險因素者,可給予質(zhì)子泵抑制藥或H2受體阻斷藥進行預防治療。如考慮基因多態(tài)性影響個體對抗血小板藥物和抗凝藥物的反應性,可開展個體化藥物基因檢測,保證藥效及用藥安全。

2.3.2 關(guān)注藥物不良反應：該例患者抗血小板藥物是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。阿司匹林最嚴重的不良反應是出血,最常見的不良反應是胃腸道反應,與餐同服或服用阿司匹林腸溶片可減少上述不良反應。臨床上經(jīng)常使用低劑量腸溶阿司匹林以避免消化道不良反應,但此情況下會導致藥物生物利用度減低而不能發(fā)揮最大的臨床療效。氯吡格雷的主要不良反應是增加大出血。利伐沙班是一種口服的新型抗凝藥物,出血也是其主要不良反應?？寡“逅幬锱c抗凝藥物兩者合用,出血風險大大增加,更應引起臨床醫(yī)師和藥師的關(guān)注。

使用抗血小板藥物時,如發(fā)生消化道損傷,應根據(jù)消化道損傷的危險和心腦血管疾病的危險,對患者進行個體化評價,如患者已發(fā)生活動性出血,需停用抗血小板藥物,直至出血停止。ACS和近期行PCI的患者,在聯(lián)合抗血小板和抗凝治療時發(fā)生嚴重出血,臨床醫(yī)師應考慮減少藥物種類和劑量。有研究提示,心血管血栓的高?；颊叱鲅Ｖ购?應立即恢復抗血小板藥物治療(證據(jù)等級：高)[6]。尤其ACS高危患者,重新啟動阿司匹林很關(guān)鍵,一方面不會增加致死性出血,另一方面還能改善30 d生存率。ACS患者停用抗凝藥物或抗血小板藥物后,主要心血管事件風險增加3倍,栓塞事件主要集中在第7～10天發(fā)生。因此,有共識建議高危患者止血后3～5 d恢復抗凝或抗血小板藥物。

使用雙聯(lián)抗血小板藥物時,指南[7]不建議同時停用兩種藥物,可暫時停用氯吡格雷,而繼續(xù)使用阿司匹林。相較于氯吡格雷,阿司匹林引起的再出血風險較低。此外,已植入藥物洗脫冠狀動脈支架的高危血栓患者,停用氯吡格雷的時間不應超過5 d。

使用利伐沙班的患者發(fā)生出血并發(fā)癥,應適當延遲利伐沙班的下一次給藥時間,或直接停藥。根據(jù)出血嚴重程度和部位給予個體化處理方式,如機械壓迫、手術(shù)止血、補液及血液制品支持,如無法控制出血,應使用特定的促凝血逆轉(zhuǎn)劑,如凝血酶復合物或重組Ⅶa因子。

該患者在2016年行經(jīng)皮冠狀動脈介入支架手術(shù),此次再發(fā)生ST段抬高型心肌梗死,且伴有心力衰竭,病情較不穩(wěn)定,治療方案中采取雙聯(lián)抗血小板加利伐沙班治療后,發(fā)生消化道出血(尿血、便血),考慮到患者高齡,肝功能下降,腎功能不全,藥物有可能發(fā)生蓄積,同時停止抗血小板和抗凝治療,防止發(fā)生致死性出血。停藥第3天,臨床醫(yī)師考慮到患者出血較前已有所好轉(zhuǎn)[便常規(guī)(+)潛血回報正常,尿液分析回報尿潛血(+++)],且處于心肌梗死急性期,故恢復了氯吡格雷的抗血小板治療。

2.3.3 關(guān)注藥物相互作用：老年患者基礎(chǔ)疾病較多,臨床上經(jīng)常需多種藥物聯(lián)合治療,當發(fā)生ACS,在使用抗血小板藥物及抗凝藥物時,應特別注意藥物相互作用,避免發(fā)生藥物有效濃度不夠影響臨床療效或藥物濃度過高導致并發(fā)癥和不良反應。阿司匹林抑制環(huán)氧化酶-1(COX-1)的作用是抑制COX-2的170倍,基本不會與COX-2抑制藥相互作用,因此,在聯(lián)合非甾體抗炎藥時,對COX-1抑制占主要作用的藥物會干擾阿司匹林的心臟保護作用,如布洛芬和萘普生,而雙氯芬酸鈉(主要抑制COX-2)卻很少影響阿司匹林的作用。另外,阿司匹林還可增強口服降糖藥和胰島素的作用,降低促進尿酸排泄的藥物如苯磺唑酮和丙磺舒的功效[8]。氯吡格雷是一個前體藥物,需肝臟代謝酶激活才能發(fā)揮藥效,而質(zhì)子泵抑制劑大多數(shù)是肝藥酶抑制劑,聯(lián)合使用經(jīng)常會影響氯吡格雷的效果。利伐沙班很少發(fā)生藥物相互作用,但正在使用酮康唑、利托那韋或利福平的患者,應謹慎使用。高齡患者大多患有高血壓、心臟病、糖尿病及代謝綜合征等疾病,患者本身的肝腎功能有所下降,臨床上在使用藥物時,臨床醫(yī)師和藥師均應關(guān)注使用多種藥物發(fā)生的相互作用,必要時進行藥物重整,減少藥物的品種,選擇恰當?shù)乃幬铩蚀_的劑量,發(fā)揮最大的藥物療效,減少藥物不良反應的發(fā)生[9-10]。同時,臨床藥師也應多關(guān)注藥物與食物的相互作用,有研究發(fā)現(xiàn),巧克力可顯著增強阿司匹林的抗血小板作用,臨床應告知接受阿司匹林治療的患者謹慎服用大量的黑巧克力。

2.4 藥學監(jiān)護 臨床藥師應對該例高危老年患者從以下幾個方面進行藥學監(jiān)護：(1)早期識別危險因素和早期預防是防止抗血小板或抗凝治療發(fā)生消化道的關(guān)鍵。高危人群應加強預防消化道出血的概念,而在普通人群中加強健康教育,避免不良嗜好,限酒、戒煙,控制好基礎(chǔ)疾病。(2)高齡老年人的肝腎功能減退,藥物在體內(nèi)容易蓄積,升高血藥濃度,且老年患者多合并基礎(chǔ)疾病,使用抗血小板藥物或抗凝藥物時極易發(fā)生不良反應,因此選擇藥物是關(guān)鍵,藥物劑量準確更重要。盡量選擇起效快、出血風險較低的藥物,如凝血酶抑制劑(達比加群)、直接Xa抑制劑(阿哌沙班、利伐沙班)。(3)監(jiān)測白蛋白水平及凝血指標的變化,特別是在抗血小板藥物與抗凝藥物聯(lián)合使用時,臨床醫(yī)師及藥師及時關(guān)注并發(fā)癥的發(fā)生。必要時可進行藥物基因檢測,采取不同的給藥方案,如抗凝藥物的用法用量、聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑等。在評估患者出血和栓塞的情況下,應盡可能減少抗凝藥物的種類,如出現(xiàn)消化道出血,應及時治療或停藥,防止嚴重不良反應的發(fā)生。(4)患者出院時,應做用藥教育。囑患者規(guī)律飲食,按醫(yī)囑服藥,如發(fā)現(xiàn)出血如牙齦出血、皮膚瘀斑及便血等應及早就醫(yī),提高用藥依從性[11]。

臨床藥師應特別關(guān)注抗栓藥物治療,因其具有較大的潛在安全風險,如遇到抗栓治療引起的出血,應分析并判斷出血的原因和程度,評估出血和抗栓治療之間的風險,通過循證醫(yī)學證據(jù)指導患者合理使用抗栓藥物,為臨床安全、有效用藥提供保障。臨床藥師通過精細化的藥學監(jiān)護,了解患者既往疾病史與用藥史,配合醫(yī)師制訂合理的藥物治療方案。在藥品的選擇、用法用量、用藥時機、藥物相互作用及用藥療程等方面,臨床藥師可向醫(yī)師提出合理的建議和意見,監(jiān)測藥品不良反應,做好患者的用藥教育,更好發(fā)揮臨床藥師的專業(yè)價值,使抗栓藥物治療和管理更加規(guī)范化,降低用藥風險,提高藥物治療效果[12]。因此,藥學監(jiān)護對抗栓藥物的合理使用具有極其重要的意義。另外,臨床藥師在工作中,應發(fā)揮主觀能動性,多與患者、醫(yī)師及護士交流,遇到問題認真思考分析,多角度多方面的認識藥物,確保藥物在臨床使用過程中安全、合理、有效,更好發(fā)揮臨床藥師的作用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。