蒲文,王建華,董紅妮

人血白蛋白(HAS)是從健康人的血漿中提取分離而成,其具有維持血容量和血漿膠體滲透壓、運輸小分子物質、解毒及營養(yǎng)供給等作用[1]。臨床常用于大面積燒傷24 h后、急性的創(chuàng)傷性休克、急性呼吸窘迫綜合征、血液置換、腎透析、嚴重的低蛋白血癥、急性肝功能衰竭伴肝昏迷等治療[2]。目前,我國缺少密切相關的使用指南指導其合理使用,臨床存在很多使用暗區(qū),造成了有限醫(yī)療資源的浪費[3-4]。本研究采用回顧性調查方法,對新疆維吾爾自治區(qū)多家不同級別的醫(yī)療機構人血白蛋白使用情況進行調查,分析本地區(qū)人血白蛋白臨床使用現(xiàn)狀,為建立適合本地區(qū)人血白蛋白合理用藥評價體系提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源 根據(jù)地域分布、醫(yī)院等級及參與意愿等多種因素共納入11家醫(yī)療機構(三級7家,二級2家,?？?家)作為合作研究單位。分別對每家醫(yī)院2018年藥品使用情況及人血白蛋白使用病例作為調查對象。調查對象具體內容包括：(1)基線調查：醫(yī)院基本情況(等級、床位數(shù)、出院人次、臨床科室設置等)、人血白蛋白使用品種數(shù)(規(guī)格)、全年使用率、人血白蛋白金額占比、使用量/人次排前10位的科室、人血白蛋白在醫(yī)院的管理狀況等。(2)病例調查：患者年齡、性別、科室、人血白蛋白規(guī)格、單次用量、給藥頻次、使用目的、療程、輸注情況、不良反應監(jiān)測、使用前后心肝腎狀況及血清白蛋白數(shù)值、聯(lián)合用藥情況(主要指其他晶體、膠體溶液使用情況)等。

1.2 方法

1.2.1 病例抽樣量：病例數(shù)根據(jù)估算總體率樣本含量公式：n=(Za/2/δ)2×π(1-π),[δ=2%(允許最大誤差),a=0.05,π=50%(π不合格率未知時取50%)],計算所得抽樣量n=2 200,按照分層等距的抽樣方案進行抽樣(每家醫(yī)院采用單純隨機抽樣的方法)。病例納入標準為使用人血白蛋白病例,排除標準為死亡病例和病史與臨床資料不全的病例。

1.2.2 統(tǒng)一調查標準：(1)臨床科室名稱根據(jù)國家對醫(yī)療機構科室設置的標準,?？?、二級及三級醫(yī)院臨床科室名稱略有不同,為了便于調查研究特對臨床科室進行統(tǒng)一歸類,如婦科、產科、計劃生育科統(tǒng)稱為婦產科,心外科、胸外科統(tǒng)稱為心胸外科,關節(jié)外科、骨腫瘤科、脊柱外科等統(tǒng)稱為骨科,ICU、RICU、CCU等重癥監(jiān)護病房統(tǒng)稱為重癥監(jiān)護病房。(2)用藥目的根據(jù)藥品說明書、臨床用藥須知及美國大學醫(yī)院聯(lián)合會(UHC)制訂的《人血白蛋白、非蛋白膠體及晶體溶液使用指南》[5]等確定統(tǒng)一的用藥目的,包括：①低蛋白血癥;②出血性休克用于擴充血容量;③非出血性休克擴充血容量;④燒傷患者用于擴充血容量;⑤腦出血/缺血;⑥作為營養(yǎng)補充劑;⑦體外循環(huán)擴充血容量;⑧新生兒高膽紅素血癥;⑨肝硬化;⑩肝硬化伴腹水;腎病綜合征消除水腫;肝、腎移植術后;血漿置換;嚴重感染;急性呼吸窘迫綜合征;貧血;促進手術切口愈合/減輕手術切口水腫。(3)心肝腎功能判斷標準：心功能參照紐約心臟協(xié)會心功能分級方法,根據(jù)臨床癥狀分為Ⅰ～Ⅳ級;肝功能以Child-Pugh分級標準,根據(jù)患者膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間等將肝功能分為A、B、C三級;腎功能分級按照美國CKD分期方法,通過計算患者的肌酐清除率,將腎功能分為1～5期。(4)低蛋白血癥對人血白蛋白臨床使用指征,不同疾病、文獻或指南[6]推薦不同。結合文獻及專家意見本研究統(tǒng)一為血清白蛋白濃度<30 g/L為低蛋白血癥。

1.2.3 調查工具：使用EpiData數(shù)據(jù)庫自制電子調查表,在制作過程中為避免填寫錯誤,對填寫內容根據(jù)項目屬性進行自定義。發(fā)放電子調查表進行預調查,回收調查表并修改調查過程中出現(xiàn)的問題,最終形成正式的電子調查表。

1.2.4 調查員培訓：在調查醫(yī)院確定調查員,并采用集中培訓的方式,培訓內容包括研究的調查目的、調查內容、調查方法及調查注意事項等。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理,計數(shù)資料以頻數(shù)或率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 基線調查結果 本次調查共收到基線調查表11份,經雙人審核填報數(shù)據(jù)完整無誤后進行統(tǒng)計分析。調查結果顯示,人血白蛋白臨床使用率為3.45%,人均使用量為(70.91±24.04)g;人血白蛋白金額占藥品總金額的13.34%;75.78%的臨床科室使用人血白蛋白。81.82%(9家)的醫(yī)療機構對人血白蛋白臨床使用進行了限制,措施包括：(1)白蛋白注射液不得在門診使用;(2)建立人血白蛋白專項點評制度;(3)限搶救、重癥或因肝硬化、癌癥引起的胸腹水且白蛋白<30 g/L;(4)要求血清白蛋白<20 g/L才可使用;(5)需填寫申請單等。63.64%(7家)的醫(yī)療機構進行了專項點評。

表1 使用人血白蛋白患者基本情況 (n=2 200)

2.2 病例調查結果

2.2.1 患者的基本情況：本研究收集到2 200例使用人血白蛋白病例資料,其中男1 346例,女854例,年齡0～98(58.94±22.73)歲,見表1。

2.2.2 使用量前10位科室分布：在科室使用量及使用人次方面,重癥監(jiān)護病房分別為30.55%和28.14%,遠高于其他科室;在人均用藥量上老年病科、消化科及重癥監(jiān)護病房排前3名,見表2。

表2 人血白蛋白使用量前10位科室分布 (n=2 200)

2.2.3 使用目的：在患者使用人血白蛋白目的方面,低蛋白血癥1 811例(82.32%),其次為促進手術切口愈合/減輕手術切口水腫183例(8.32%),作為營養(yǎng)補充劑177例(8.05%),見表3。

表3 人血白蛋白使用目的統(tǒng)計 (n=2 200)

2.2.4 人血白蛋白用藥目的個數(shù)：使用人血白蛋白的目的個數(shù)為1～5種,僅1種用藥目的1 434例(65.18%),2種用藥目的600例(27.27%),見表4。

表4 人血白蛋白用藥目的個數(shù) (n=2 200)

2.2.5 使用過程：人血白蛋白的給藥途徑以靜脈滴注為主;給藥頻次以每天1次為主,占80.23%;單次給藥劑量以10 g為主,占56.36%;給藥天數(shù)以1～4 d為主,占68.13%;有1 779例在使用人血白蛋白時未標注輸注速度,占80.86%;在以治療低蛋白血癥時,有914例進行了營養(yǎng)支持治療,占50.47%;在進行擴充血容量方面,僅77例使用了晶體或其他膠體,占36.32%,見表5。

表5 人血白蛋白用法用量及使用療程情況

2.2.6 使用前后血清白蛋白濃度比較：使用人血白蛋白前后均進行血清白蛋白檢測1 858例,使用人血白蛋白前血清白蛋白<30 g/L 1 313例(70.67%),使用后血清蛋白<30 g/L 698例(37.57%),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),見表6。

表6 使用人血白白前后血清蛋白濃度比較 (n=1 858)

2.2.7 使用前后心、腎、肝功能比較：使用人血白蛋白前后心、腎功能異常例數(shù)無明顯變化(P>0.05);肝功能異常病例數(shù)變化較大,使用人血白蛋白后肝功能異常病例數(shù)下降了5.36%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),見表7。

表7 使用人血白蛋白前后心、腎、肝功能比較 (n=2 200)

2.2.8 存在禁忌證/相對禁忌情況：本調查發(fā)現(xiàn)有487例病例存在禁忌證或相對禁忌用藥情況,占總病例數(shù)的22.14%。心力衰竭禁忌用藥最多,為204例,占禁忌證用藥病例數(shù)的41.89%,其次為腎功能不全患者,使用人血白蛋白194例,占39.84%,見表8。

表8 使用人血白蛋白存在禁忌證/相對禁忌 情況 (n=2 200)

3 討 論

人血白蛋白在臨床使用范圍廣泛,使用科室普遍,與眾多文獻資料報道[3-4,7-8]基本一致。而本研究發(fā)現(xiàn)人血白蛋白臨床使用率并不高,僅占出院病例數(shù)的3.45%,但人血白蛋白使用金額占藥品總金額的比值達13.34%,對單一藥品來說金額占比仍較高,一方面可能與該藥品單價高有關,另一方面可能與人均使用量(70.91±24.04)g有一定關聯(lián)。從基線調查結果來看,各家醫(yī)院對人血白蛋白在臨床的使用有不同的限制條件,規(guī)范了人血白蛋白的使用,但限制條件是否科學有效,該問題是后續(xù)研究的重點及難點。

從抽樣病例調查結果來看,男性病例數(shù)占比(61.18%)遠高于女性,一方面可能與抽樣誤差有關,另一方面與男性患者使用人血白蛋白的疾病類型及不同的生理特征是否有關,需進一步的臨床研究。人血白蛋白的使用年齡覆蓋了整個人群,從出生的嬰兒到98歲的老人均有使用,<14歲的人群使用比例較低,而>65歲老年患者使用比例較高,占調查病例數(shù)的46.23%。這可能與老年患者機體合成蛋白質能力降低,營養(yǎng)狀況差,更易發(fā)生低蛋白血癥有關[9]?？讐旱萚10]研究報道老年危重患住院患者發(fā)生低蛋白血癥的比例甚至達到93%以上。然而老年患者由于生理機能變化,且常伴隨多種疾病,需多種藥物聯(lián)合應用,過多使用人血白蛋白不良反應發(fā)生率增加,因此臨床老年人使用人血白蛋白應嚴格掌握適應證,排除禁忌證,密切觀察使用情況。在調查的病例中有11例患者存在血液制品過敏史,占0.50%,與吳子權[11]的報道基本一致。因人血白蛋白是從健康人血液中提取而成,特殊人群存在過敏反應,使用過程中應嚴密監(jiān)護,出現(xiàn)過敏癥狀應及時停藥。

人血白蛋白使用量前10位科室的分布情況與國內文獻報道基本相符[3,7-8],重癥監(jiān)護病房使用量最大。這可能與該科室收治的病患特點有關,如大部分是危急重患者,常合并血容量不足、休克、感染等[7],導致重癥監(jiān)護室患者人血白蛋白使用量占比及使用人次占比較其他科室更高。本研究發(fā)現(xiàn)人均人血白蛋白使用量排在前位的科室是老年病科和消化科,這兩個科室一個是以老年患者為主,生理機能下降、腫瘤、慢性消耗性疾病及合并癥居多;另外一個是以肝病為主,患者肝功能差,且多合并肝腹水等,因此可能是導致上述兩個科室在人均使用量大的主要原因之一。人血白蛋白使用量前10位的科室,人均用藥量>60 g/人次,這些科室均是使用人血白蛋白的主要科室,也是血液制品點評的重點科室。這些科室涉及的疾病類型多而復雜,部分疾病已有臨床使用指南或共識[12]。但大部分疾病在人血白蛋白使用方面仍是空白,這對點評的藥師在專業(yè)能力上是很大的考驗。

本次對臨床使用人血白蛋白目的調查顯示排在第1位的是低蛋白血癥,其次為促進手術切口愈合/減輕手術切口水腫、作為營養(yǎng)補充劑、嚴重感染等。人血白蛋白的主要臨床適應證——糾正血容量不足(擴充血容量)的病例數(shù)占比<10%,而輔助治療低蛋白血癥的病例數(shù)占比達到了82.32%。低蛋白血癥使用人血白蛋白目前仍有一定爭議[5-6,9],是<30 g/L就必須要使用,還是針對性的治療原發(fā)病,同時加強營養(yǎng)支持治療,有待臨床醫(yī)師對人血白蛋白的認識提升及相關學術組織出臺一些指導性的意見。使用人血白蛋白促進手術切口愈合或減輕手術切口水腫,國內外的有些研究者認為提高手術患者血清白蛋白水平,維持血漿滲透壓,能防止切口感染,加快術后愈合,但目前并無確切的循證醫(yī)學研究結果可證明此結論[13-15]。相反大劑量輸注人血白蛋白有可能增加毛細血管通透性,造成人血白蛋白滲透到組織間隙加重水腫[16]。8.05%的病例以營養(yǎng)補充劑的目的給藥,從營養(yǎng)學角度看效果并不理想,而通過腸外營養(yǎng)或腸內營養(yǎng)更經濟可靠[17]。在人血白蛋白使用目的方面,調查結果顯示仍以單一目的為主,但仍有部分病例有2～3種用藥目的,這些病例相對較復雜,病情也相對較重,對人血白蛋白的臨床使用的正確性判斷增加了一定難度。

在人血白蛋白使用過程的調查,靜脈滴注是主要的給藥途徑,符合藥品說明書,但仍有少部分病例使用了靜脈推注等超說明書用法。在輸注速度方面有80.86%的病例未注明,而藥品說明書中明確規(guī)定在使用人血白低蛋白時需根據(jù)患者的個人狀態(tài)和適應證調整,若輸注過多、過快,均會增加患者血容量,引起循環(huán)超負荷損傷心功能[16]。單次使用劑量以10～20 g為主,說明臨床醫(yī)師在使用人血白蛋白時是以臨床經驗或習慣給藥,并未完全根據(jù)用藥目的對患者血清白蛋白的需求量進行計算給藥。在給藥天數(shù)方面,1～4 d給藥病例數(shù)占大部分,>4 d占31.86%,白蛋白的平均生物半衰期約為19 d,過長的給藥時間并不能給患者帶來過多的益處。

人血白蛋白作為人體血漿中的一種正常組分之一,因分子量大,半衰期長,在低蛋白血癥時給予適量的補充可有效維持血液循環(huán)中的膠體滲透壓[18]。通過對輸注人血白蛋白患者輸注前后的血清白蛋白檢測發(fā)現(xiàn),使用人血白蛋白前血清白蛋白<30 g/L 1 313例,使用后血清蛋白<30 g/L 698例,有53.02%的患者低蛋白血癥得到了糾正。這從另外一個層面說明人血白蛋白確實可提高低蛋白血癥患者血清白蛋白水平,維持患者的正常血漿滲透壓,但對患者的遠期療效及整體預后部分研究表明并未明顯改善。

由于人血白蛋白固有的生理作用,在維持血液循環(huán)中有效的膠體滲透壓的同時可能會增加心臟功能的負荷,以及人血白蛋白大分子的結構特點可能加重腎臟的負荷及功能的進一步損失[19-20]。通過對使用人血白蛋白前后心功能及腎功能的監(jiān)測,本研究未發(fā)現(xiàn)使用人血白蛋白后對心腎功能的影響,這可能與研究時并未對心腎功能異?；颊哌M行單獨的分層或研究的病例數(shù)太少有關。但發(fā)現(xiàn)使用人血白蛋白后部分患者肝功能改善,但這并不能說明使用人血白蛋白可改善肝功能,可能是部分肝功不全合并肝腹水的患者存在低蛋白血癥,外源性補充人血白蛋白后提高了血漿的膠體滲透壓減少了腹水的生成,從而根據(jù)Child-Pugh分級標準判斷產生了人血白蛋白可改善肝功能的假象[21]。

在調查中還發(fā)現(xiàn)22.14%的病例存在說明書規(guī)定的禁忌證用藥,如心力衰竭、腎功能不全、重度貧血及急性肺水腫等。臨床治療時往往存在用藥矛盾的問題,因此在使用人血白蛋白時仍需充分權衡利弊,同時在醫(yī)師、護士的嚴密觀察下使用。

綜上所述,人血白蛋白由于來源特殊,市場價格較高,短缺現(xiàn)象日益凸顯[22]。本研究通過調查發(fā)現(xiàn),人血白蛋白在臨床使用廣泛,使用量大,人均花費高,且不同醫(yī)療機構在使用規(guī)定上存在差異,如部分醫(yī)院規(guī)定白蛋白注射液不得在門診使用;采取人血白蛋白專項點評;限搶救、重癥或因肝硬化、癌癥引起的胸腹水且白蛋白<30 g/L;要求血清白蛋白<20 g/L才可使用;需填寫申請單等。而有些機構無任何臨床使用限制規(guī)定。為合理使用人血白蛋白,避免醫(yī)療資源的浪費,減輕患者的經濟負擔,急需建立統(tǒng)一的人血白蛋白臨床應用評價標準,定期針對性進行人血白蛋白評價,并根據(jù)評價結果對臨床用藥進行有效干預,規(guī)范人血白蛋白臨床使用,從而緩解人血白蛋白供求關系,改善治療狀況,減輕患者經濟負擔,做到合理用藥,具有良好的實踐意義。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。