鄧燕晗 曾志鵬

高尿酸血癥引起痛風的機制

高尿酸血癥是痛風發(fā)作的罪魁禍首，但血尿酸高不一定會發(fā)展為痛風。臨床上5%～15%高尿酸血癥病人會發(fā)展為痛風。痛風是長時間血尿酸升高，單鈉尿酸鹽沉積在關節(jié)及周圍軟組織、腎小管及血管等部位引起的一組綜合征，包括無癥狀的痛風、痛風性關節(jié)炎、痛風石形成、痛風性腎病等。痛風性關節(jié)炎是尿酸鹽結晶沉積在關節(jié)及周圍組織，導致中性粒細胞、巨噬細胞等的激活，釋放炎癥因子（如白介素1、中性粒細胞趨化因子）及基質金屬蛋白酶等誘導炎癥反應，引起關節(jié)、軟骨等急性炎癥損傷。隨著時間推移，急性痛風逐漸變成慢性痛風，甚至產生痛風石，導致穿鑿樣溶骨性骨質破壞。

痛風的癥狀

40歲以上男性高發(fā)，女性多在絕經期后發(fā)病。但近年來隨著生活水平的提高和飲食結構的改變，痛風患病率呈逐年上升趨勢，并逐步年輕化，甚至在青少年中也不罕見。痛風有一定的家族聚集性，可能與遺傳和生活習慣相關。痛風臨床表現(xiàn)包括反復發(fā)作的急性關節(jié)炎、痛風石及慢性關節(jié)炎、尿酸性腎結石、痛風性腎病等。高尿酸血癥及痛風常與代謝綜合征相關的疾病同時存在，如肥胖、高脂血癥、高血壓、糖耐量異?；?型糖尿病、動脈硬化和冠心病等。

痛風的分期

痛風在臨床上分為無癥狀期、急性關節(jié)炎期和間歇期、痛風石和慢性關節(jié)炎期。

1．無癥狀期指血尿酸水平升高，而臨床尚未出現(xiàn)急性痛風性關節(jié)炎或尿酸性腎結石。《2018版歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EUIAR）痛風診斷循證專家建議更新》推薦采用新的痛風及高尿酸血癥分期方法，將無癥狀期進一步分為無癥狀高尿酸血癥期（無晶體沉積）和無癥狀單鈉尿酸鹽晶體沉積期。

2．急性關節(jié)炎期和間歇期急性關節(jié)炎期常有以下特點：①多在午夜或清晨突然起病，關節(jié)劇痛；數(shù)小時內受累關節(jié)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛和功能障礙；②單側第一跖趾關節(jié)最常見；③發(fā)作呈自限性，多于2周內自行緩解；④可伴有高尿酸血癥，但部分急性發(fā)作時血尿酸水平正常；⑤關節(jié)液或痛風石中發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結晶；⑥秋水仙堿可迅速緩解癥狀；⑦可伴有發(fā)熱等。

誘因包括關節(jié)局部損傷（如外傷）、穿鞋過緊、走路過多、外科手術、飽餐、飲酒、脫水、過度疲勞、受冷、受潮和感染等。自然病程常小于2周，治療及時者癥狀可于數(shù)小時內緩解。

間歇期是指兩次痛風發(fā)作的無癥狀階段。

3．痛風石和慢性關節(jié)炎期痛風石是痛風的特征性臨床表現(xiàn)，典型部位在耳廓，也常見于關節(jié)周圍及鷹嘴、跟腱、髕骨滑囊等處。外觀為大小不一的．隆起的黃白色贅生物，表面菲薄，破潰后排出白色粉狀或糊狀物。慢性關節(jié)炎多見于未規(guī)范治療的病人，受累關節(jié)非對稱性不規(guī)則腫脹、疼痛，關節(jié)內大量沉積的痛風石可造成關節(jié)骨質破壞。

痛風的治療

除降尿酸外，還要在不同分期進行綜合治療。其治療總體原則是：①控制血尿酸水平，預防尿酸鹽沉積；②迅速控制急性關節(jié)炎發(fā)作；③防止尿酸結石形成和腎功能損害。

1．對于部分早期發(fā)現(xiàn)的患者，可嘗試單純的生活方式干預

（1）避免發(fā)作誘因并保持生活規(guī)律、平穩(wěn)，如應避免高嘌呤飲食、酒精、外傷、勞累、寒冷、應激、手術、腹瀉和脫水等。

（2）合理用藥，避免使用升高尿酸的藥物，如呋塞米、吡嗪酰胺等。

（3）定期監(jiān)測血尿酸水平。

（4）痛風常見共病的綜合管理，監(jiān)控血壓、血糖、血脂等危險因素，并按照慢性病管理規(guī)范嚴格管理。

（5）飲食結構調整。飲食管理雖不能代替藥物治療，但可能減少藥物劑量。傳統(tǒng)的低嘌呤飲食觀念需要更新，不能單純以嘌呤含量來界定食物的選擇。建議戒酒，目前強調每日飲食嘌呤含量控制在200毫克以下。建議每日飲水量維持在2升以上，應避免飲用含果糖飲料或含糖軟飲料、果汁和濃湯，可以飲用水、茶或不加糖的咖啡。強調飲食控制需要個體化，需從個人、家庭、社會、心理等各方面關注患者具體情況。

（6）體重管理，減重、減腹圍。

（7）運動指導和心理支持。痛風受累關節(jié)的功能康復訓練，幫助患者樹立控制血尿酸和痛風發(fā)作的信心。。

2．急性痛風性關節(jié)炎的治療

（1）非藥物治療。急性發(fā)作期患者可臥床休息，患肢制動，局部冷敷。發(fā)作關節(jié)避免負重，適當?shù)乳L肌肉收縮訓練，維持肌肉狀態(tài)。以膝關節(jié)為例，急性期宜休息，盡量避免長時間站立、步行等膝關節(jié)負重活動。行直腿勾腳訓練等，維持膝關節(jié)周圍肌肉狀態(tài)。

（2）藥物治療。秋水仙堿、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是急性痛風性關書炎治療的一線藥物，應盡早使用。急性發(fā)作期不進行降尿酸治療，但已服用降尿酸藥物者不需停用，以免引起血尿酸波動，導致發(fā)作時間延長或再次發(fā)作。

NSAIDs可有效緩解急性痛風關節(jié)炎癥狀。常用藥物有吲哚美辛、雙氯芬酸、依托考昔等。常見不良反應有胃腸道潰瘍及出血，應警惕心血管系統(tǒng)不良反應?；顒有韵詽冋呓?，伴腎功能不全者慎用。

小劑量秋水仙堿對急性痛風性關節(jié)炎的治療有效，且不良反應少，在48小時內使用效果更好。用藥期間密切監(jiān)測有胃腸道不良反應等。

糖皮質激素用于NSAIDs和秋水仙堿治療無效或禁忌、腎功能不全者。短期口服中等劑量糖皮質激素或關節(jié)腔注射糖皮質激素對急性痛風關節(jié)炎有明顯療效。

3．發(fā)作間歇期和慢性期的處理

對急性痛風關節(jié)炎頻繁發(fā)作（>2次／年），有慢性痛風關節(jié)炎或痛風石的病人，應行降尿酸治療。進行運動鍛煉及關節(jié)功能康復訓練。建議?？崎T診就診，制定個性化的運動處方，堅持鍛煉。從盡可能只誘發(fā)患者輕微疼痛的強度開始，逐漸增加運動量，達到維持健康的目的。具體的運動處方包括有氧運動、抗阻訓練及柔韌性訓練。

痛風治療中應當警惕的問題

痛風患者常規(guī)合并代謝綜合征的一種或者數(shù)種，如高血壓、腎功能不全、糖尿病、高脂血癥等。因此在診療過程中，慢病共病的“綜合性治療”顯得尤其的重要。

1．合并腎臟損害痛風合并腎臟損害的處理包括以下兩部分。①針對尿酸性結石：建議增加液體攝入，要求24尿量達到2升以上；適當堿化尿液，使尿液pH值控制在6.2～6.9。飲食上減少嘌呤攝人；酌情使用黃嘌呤氧化酶抑制劑，如別嘌醇、非布司他，減少尿酸生成。②慢性尿酸鹽腎?。鹤钣行У念A防措施為早期發(fā)現(xiàn)及治療高尿酸血癥。如已經進展至慢性腎臟病，除降尿酸外，還應進行控制血壓、治療貧血及鈣磷代謝紊亂等慢性腎臟病并發(fā)癥的治療。

2．合并心血管疾病目前美國心臟病協(xié)會把高尿酸血癥列為動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的危險因素及動脈硬化的促進因子。近年針對非布司他和心血管安全性的研究尚無明確定論。在診療過程中，對合并有高血壓的患者，降壓藥物首選氯沙坦和（或）鈣通道阻滯劑；不推薦噻嗪類和袢利尿劑等排鉀利尿劑單獨用于降壓治療，因為其均明顯升高血尿酸水平并增加痛風發(fā)生風險。

3．合并糖尿病高尿酸血癥與痛風患者中12.2%～26.9%合并糖尿病。對合并糖尿病的患者，降糖藥物優(yōu)選兼有降尿酸作用的藥物，次選對血尿酸水平無不良影響的藥物。目前已明確具有降尿酸作用的降糖藥物主要有a糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑、鈉一葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑和二甲雙胍等。胰升糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑利拉魯肽和艾塞那肽均不影響血尿酸水平。

在治療過程中要定期復查，監(jiān)測藥物相關的不良反應。如別嘌醇常見的不良反應為過敏、肝功能損傷和血象抑制等。