曾露，王璐，魏安華

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030

達(dá)比加群酯（dabigatran etexilate）是一種新型的直接凝血酶抑制劑，口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的達(dá)比加群而發(fā)揮抗凝作用。達(dá)比加群酯于2008 年4月歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)其在27 個(gè)成員國(guó)上市，2010 年10 月獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞。2013 年在中國(guó)上市，目前已被臨床廣泛用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中［1］、深靜脈血栓（DVT）和/或肺栓塞（PE）的治療和復(fù)發(fā)的預(yù)防［2］。與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比，達(dá)比加群酯同為口服用藥且具起效快、無須頻繁調(diào)整劑量、無須頻繁檢測(cè)凝血功能、依從性佳、藥物相互作用較少等優(yōu)點(diǎn)。

藥物在上市前都要經(jīng)過一系列療效和安全的評(píng)估研究，但因用藥療程和觀察時(shí)間較短，很難發(fā)現(xiàn)一些遲發(fā)的、罕見的藥物不良反應(yīng)（ADR）。達(dá)比加群酯上市的時(shí)間相對(duì)短，其ADR 數(shù)據(jù)參考來源較局限，隨著達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用逐漸增加，其不良反應(yīng)報(bào)道亦逐漸增多。然而，達(dá)比加群酯在國(guó)內(nèi)安全性研究多為文獻(xiàn)調(diào)查分析和回顧性分析［3-5］，國(guó)際上對(duì)達(dá)比加群酯的ADR 信號(hào)挖掘多集中在與其他口服抗凝藥物在腦出血、消化道出血方面橫向?qū)Ρ龋?-8］，并未對(duì)其ADR 進(jìn)行全面分析。為此，本研究通過提取和分析美國(guó)FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）的相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)達(dá)比加群酯的ADR 信號(hào)進(jìn)行全面分析和深入挖掘，以期為臨床安全用藥提供有益借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于FDA 自2004 年開始對(duì)外公開的不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)。本研究提取數(shù)據(jù)庫(kù)中達(dá)比加群酯在2010 年10 月至2022年12 月的ASCII 數(shù)據(jù)包全部數(shù)據(jù)，導(dǎo)入到SAS9.4軟件中進(jìn)行數(shù)據(jù)清理與分析。

1.2 數(shù)據(jù)清理和篩選

去除數(shù)據(jù)中的重復(fù)報(bào)告后，根據(jù)刪除報(bào)告列表中的CASEID 進(jìn)行報(bào)告剔除，得到報(bào)告份數(shù)14 357 515，不良反應(yīng)例次為41 967 798。通過檢索藥物通用名稱“dabigatran”“dabigatran etexilate”和商品名“pradaxa”“dabiclo”，篩選得出目標(biāo)藥物為首要懷疑藥物的報(bào)告數(shù)65 379 份，ADR155 881 例次；同時(shí)在ADR 報(bào)告表中，以“bleed”“bleeding”“haemorrhagic”“haematoma”“hemorrhage”和“haemorrhage”為關(guān)鍵詞篩選出血相關(guān)ADR，得到31 669 例次。按MedDRA 中的首選術(shù)語（PT）及系統(tǒng)器官分類（SOC）對(duì)篩選得到的達(dá)比加群酯ADR 進(jìn)行分類匯總。

1.3 信號(hào)挖掘方法

目前常見的信號(hào)挖掘方法包括報(bào)告比值比法（ROR）［9］、比例報(bào)告比值法（PRR）［9］、綜合標(biāo)準(zhǔn)法（MHRA）［10］和貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）［11］。各方法計(jì)算公式及閾值見表1。

表1 信號(hào)挖掘計(jì)算公式

2 結(jié)果

2.1 報(bào)告基本構(gòu)成情況

共納入達(dá)比加群酯ADR 報(bào)告65 379 份，男性30 605 份，占46.81 %，女性27 725 份，占42.41%，男女相差不大；年齡主要分布在≥75 歲（23 589 份，36.08 %）和65～75 歲（11 639 份，17.80%）；報(bào)告者以醫(yī)生（28 347 份，43.36%）和消費(fèi)者（25 745 份，39.38%）為主；主要上報(bào)國(guó)家為美國(guó)（23 646 份，36.17%），其次為日本、德國(guó)等；報(bào)告年份主要集中在2011—2014 年；適應(yīng)證主要為房顫（37 125 份，56.78%），詳見表2。

表2 達(dá)比加群酯ADR報(bào)告的基本情況（n=65 379）

2.2 納入的ADR 報(bào)告信號(hào)分析

達(dá)比加群酯ADR 報(bào)告數(shù)排序前10 位的PT、SOC 分布及四種方法計(jì)算信號(hào)情況見表3。

表3 達(dá)比加群酯ADR報(bào)告的重點(diǎn)信號(hào)分布情況（n=155 881）

2.2.1 SOC 從納入155 881 例達(dá)比加群酯ADR 報(bào)告中挖掘到783 個(gè)信號(hào)，映射到27 個(gè)系統(tǒng)器官。報(bào)告數(shù)較高的SOC 分別為胃腸系統(tǒng)疾病（31 735 例），各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病（22 436 例），各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥（13 049 例），全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（12 865 例），血管與淋巴管類疾?。?0 025 例）等；信號(hào)數(shù)較高的SOC 主要包括胃腸系統(tǒng)疾?。?48個(gè)信號(hào)），各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?03 個(gè)信號(hào)），各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥（91 個(gè)信號(hào)），各類檢查（78個(gè)信號(hào)），血管與淋巴管類疾?。?0 個(gè)信號(hào)）等。

2.2.2 PT 胃腸系統(tǒng)疾病的胃腸出血、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的腦血管意外、血管與淋巴管類疾病的出血報(bào)告數(shù)量最多且均為強(qiáng)信號(hào)；報(bào)告數(shù)量次之的是各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥的跌倒、血液及淋巴系統(tǒng)疾病的貧血，信號(hào)強(qiáng)度為中等；而死亡等PT，四種檢測(cè)方法均提示無信號(hào)。其中，腦血管意外、跌倒、缺血性腦卒中、急性腎損傷等均未在達(dá)比加群酯藥品說明書中記載，尤其值得關(guān)注。

2.2.3 出血ADR 達(dá)比加群酯報(bào)告中出血相關(guān)ADR發(fā)生比例相對(duì)高，出血相關(guān)ADR 報(bào)道總例數(shù)31 669例，占比20.31%，出血相關(guān)PT 的總信號(hào)數(shù)為122，涉及20 個(gè)系統(tǒng)器官。出血相關(guān)PT 報(bào)告數(shù)前十位的信號(hào)等級(jí)均為強(qiáng)信號(hào)，主要分布在胃腸系統(tǒng)疾病、血管與淋巴管類疾病和神經(jīng)系統(tǒng)。其中ADR 報(bào)告例數(shù)和出血事件中發(fā)生率最高的PT 均為胃腸出血,具體結(jié)果見表4。

表4 達(dá)比加群酯出血相關(guān)的重點(diǎn)PT信號(hào)分布情況（n=31 669）

3 討論

3.1 達(dá)比加群酯ADR 信號(hào)和重點(diǎn)PT 及SOC 結(jié)果分析

達(dá)比加群酯ADR 中報(bào)告數(shù)量和信號(hào)數(shù)量最多的SOC 均為胃腸系統(tǒng)，表明使用中需加強(qiáng)對(duì)胃腸系統(tǒng)的監(jiān)護(hù)。在本研究挖掘出的前10 位的PT 中，除出血相關(guān)的ADR 外，還出現(xiàn)了腦血管意外、跌倒、急性腎損傷、缺血性卒中等說明書中未收載的ADR 陽(yáng)性信號(hào)，查閱國(guó)內(nèi)達(dá)比加群酯不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)，未見腦血管意外、跌倒、缺血性卒中和房顫等報(bào)道，可能與國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)據(jù)較少有關(guān)［12-13］，其中腦血管意外可能與藥物已知不良反應(yīng)腦出血等存在交叉。達(dá)比加群酯致腎功能異常國(guó)內(nèi)有相關(guān)報(bào)道［12,14］，同時(shí)有文獻(xiàn)表明抗凝藥相關(guān)性腎?。ˋRN）是近幾年來發(fā)現(xiàn)的由過量使用華法林或其他抗凝藥物所導(dǎo)致的急性腎損傷，是一種臨床常見常被忽視的抗凝藥物相關(guān)并發(fā)癥［15］，達(dá)比加群酯可能以類似華法林的方式誘發(fā)腎損傷，還有研究［16］顯示，達(dá)比加群酯導(dǎo)致急性腎損傷的原因可能是由于其80%的給藥劑量由腎臟排出。同時(shí)腎損傷對(duì)達(dá)比加群酯的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和安全性也有重要影響，達(dá)比加群酯可在腎功能受損的患者中誘導(dǎo)低血癥性低醛固酮血癥，從而導(dǎo)致高鉀血癥［17］。此外還需要注意的是，達(dá)比加群酯在臨床上用于血栓性疾病的預(yù)防和治療，然而本研究挖掘出腦血管意外、缺血性卒中等ADR，發(fā)生率較高且與治療目的相悖，因此建議臨床醫(yī)生應(yīng)考慮患者服用達(dá)比加群酯后出現(xiàn)這些嚴(yán)重、有害心腦血管事件的可能性。同時(shí)本研究結(jié)果提示說明書中已有的腹瀉、惡心等不良反應(yīng)與藥物之間無強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。臨床上仍有必要開展大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照、平行、前瞻性試驗(yàn)來驗(yàn)證達(dá)比加群酯在實(shí)際應(yīng)用中的安全性。

3.2 達(dá)比加群酯出血相關(guān)ADR 信號(hào)分析

根據(jù)藥品說明書和相關(guān)文獻(xiàn)，達(dá)比加群酯最常見ADR 為各類出血［3］，尤其是胃腸道出血，與本研究結(jié)果一致。有研究［18］提示，達(dá)比加群酯相對(duì)于華法林而言，減少了危及生命的大出血發(fā)生率，但其胃腸道出血發(fā)生率顯著增加。雖然證據(jù)顯示胃腸道出血危及生命的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，但急、慢性胃腸道出血對(duì)患者的生活質(zhì)量有負(fù)面影響，應(yīng)為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。通過深入挖掘，篩選出ADR 信號(hào)中所有出血相關(guān)的PT 及SOC，排在前三的SOC 分別為胃腸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和血液及淋巴系統(tǒng)。其中說明書中未記載的ADR 有硬膜下血腫和出血性休克，提示使用時(shí)不可忽視此類風(fēng)險(xiǎn)。在給予達(dá)比加群酯抗凝治療過程中，血栓栓塞與出血是最大的矛盾，需要把握平衡，使患者獲得最大收益。服用達(dá)比加群酯后如發(fā)生出血事件，應(yīng)根據(jù)患者自身情況和嚴(yán)重程度采取停藥、口服活性炭、壓迫止血或外科止血、靜注依達(dá)賽珠單抗（Idarucizumab）等措施［19］。

3.3 本研究的局限性

雖然本研究對(duì)達(dá)比加群酯的潛在ADR 信號(hào)及其強(qiáng)度進(jìn)行了新的描述，但仍存在局限，包括FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中的ADR 報(bào)告數(shù)據(jù)質(zhì)量不等，錯(cuò)報(bào)、漏報(bào)、患者自身因素影響、臨床信息的缺失、數(shù)據(jù)偏倚等都會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響，因此需要更多的時(shí)間和數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)，不良事件的發(fā)生在不同人群中可能存在一定偏差，本研究數(shù)據(jù)中包含亞洲國(guó)家，可為我國(guó)人群使用的安全性提供參考依據(jù)。

4 小結(jié)

目前關(guān)于患者使用達(dá)比加群酯后安全性研究較多，但大多數(shù)數(shù)據(jù)來自臨床試驗(yàn)或案例報(bào)道，不能系統(tǒng)地了解相關(guān) ADR 的風(fēng)險(xiǎn)或特征。本研究聯(lián)合使用ROR、PRR、MHRA 和BCPNN 法挖掘FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，利用大數(shù)據(jù)挖掘信息，更為全面地分析和評(píng)價(jià)了達(dá)比加群酯重要的ADR 信號(hào)及其強(qiáng)度。本研究挖掘到的數(shù)據(jù)提示了該藥與胃腸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和血液及淋巴系統(tǒng)不良事件，特別是出血事件的關(guān)聯(lián)性，臨床在使用達(dá)比加群酯時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并做好應(yīng)對(duì)措施。同時(shí)本研究挖掘到說明書中未記載且報(bào)告例數(shù)多、信號(hào)較強(qiáng)的ADR，如腦血管意外、跌倒、缺血性卒中、急性腎損傷等；也發(fā)現(xiàn)一些說明書中記錄但數(shù)據(jù)分析無信號(hào)的ADR，如腹瀉、惡心等，為達(dá)比加群酯的臨床用藥安全性提供客觀參考依據(jù)。