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        新型含支鏈醚結(jié)構(gòu)的甲氧基嘧啶甲酰胺的合成及殺菌活性研究

        2023-08-29 00:53:56孫昌興李鵬輝張福豪
        現(xiàn)代農(nóng)藥 2023年4期

        孫昌興,李鵬輝,張 歡,張福豪,姜 林

        (山東農(nóng)業(yè)大學化學與材料科學學院,泰安 271018)

        琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)是一類非常重要的殺菌劑,其銷售額在農(nóng)業(yè)殺菌劑排占第3位[1]。該類殺菌劑通過干擾細胞線粒體呼吸電子傳輸鏈上復合物II的三羧酸循環(huán),抑制電子從琥珀酸到泛醌的傳遞,從而阻礙病原菌的能量產(chǎn)生,導致菌體死亡[2]。自1966年第1種商品化的SDHI殺菌劑——萎銹靈上市以來,已經(jīng)開發(fā)出25種該類殺菌劑[1],其中不乏一些優(yōu)良品種,如啶酰菌胺、氟唑菌酰胺、吡唑萘菌胺、聯(lián)苯吡菌胺、氟唑菌酰羥胺和氟唑菌苯胺等。近20年來,設計合成新型的SDHI受到廣泛關注[3-7],成為化學農(nóng)藥研究的一個熱點。

        從結(jié)構(gòu)上看,SDHI殺菌劑通常是取代苯甲酰胺或雜環(huán)甲酰胺,可分為酸部分、酰胺鍵和胺部分[8]。其中,酸部分為取代苯、吡唑、吡啶、呋喃、噻唑、噻吩、噻嗪和吡嗪環(huán);胺部分為取代苯、聯(lián)苯、二苯醚、苯并環(huán)和烷基噻吩等。在商品化的SDHI殺菌劑中,氟唑菌苯胺的結(jié)構(gòu)與其他殺菌劑不同,其胺部分的苯環(huán)2-位含有支鏈烷基(2,3-二甲基丁基)。由于氟唑菌苯胺結(jié)構(gòu)的特殊性,以它作為先導結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化、產(chǎn)生新型結(jié)構(gòu)的SDHI的研究鮮有報道。

        另一方面,嘧啶是重要的六元雜環(huán),其衍生物在自然界中分布廣泛,如胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、硫胺素和乳清酸。嘧啶衍生物具有多種生物活性,如抗病毒[9]、抗腫瘤[10]、殺菌[11-12]、除草[13]等活性。目前,嘧啶衍生物因其高活性、低毒性和良好的生物相容性而被廣泛應用于藥物和農(nóng)藥創(chuàng)制研究。自1968年發(fā)現(xiàn)第1個嘧啶類殺菌劑乙嘧酚以來,已有10多種此類殺菌劑問世[14],如嘧菌酯、氟嘧菌胺、嘧霉胺和嘧菌環(huán)胺等。受上述研究成果啟發(fā),為繼續(xù)開展本課題組關于嘧啶甲酰胺類化合物的研究[15-16]。本研究以氟唑菌苯胺為先導化合物,以嘧啶環(huán)替代其中的吡唑環(huán)作為酸部分,以2-支鏈烴基醚苯基替代其中的(2,3-二甲基丁基)苯基作為胺部分,設計合成一系列甲氧基嘧啶甲酰胺。設計策略如圖1所示。

        圖1 目標化合物的設計策略

        圖2 目標化合物的合成路線

        1 材料與方法

        1.1 儀器和試劑

        Burker AV-500型核磁共振譜儀,德國布魯克公司;RODS型高分辨質(zhì)譜儀,安捷倫科技(日本)有限公司;Nicolet 380型傅里葉變換紅外光譜儀,美國尼高力儀器公司;GXZ-500型智能光照培養(yǎng)箱,寧波揚輝儀器有限公司。

        1-(2-硝基苯基)乙醇、2-甲氧基嘧啶-4-甲酸、4-甲氧基嘧啶-5-甲酸,上海阿拉丁生化科技有限公司;溴乙烷、1-溴丙烷、1-溴丁烷、溴甲基環(huán)丙烷、1-溴-3-甲基-2-丁烯、98%啶酰菌胺原藥,上海畢得醫(yī)藥科技有限公司。

        1.2 合成

        1.2.1 中間體的合成

        1-(1-烴氧乙基)-2-硝基苯(1a~1e)參考文獻[17]方法合成。60%氫化鈉1.36 g(34 mmol)和干燥的四氫呋喃20 mL加至50 mL圓底燒瓶中,于0℃下緩慢滴加1-(2-硝基苯基)乙醇1.50 g(8.5 mmol)、相轉(zhuǎn)移催化劑15-冠-5 0.1 mL。反應混合物攪拌30 min后加入溴代烴10.8 mmol,室溫下攪拌4 h。反應完畢,用適量95%乙醇分解多余的氫化鈉。旋蒸除去溶劑,得到褐色黏稠液體,石油醚作為洗脫劑柱層析純化,得1-(1-烴氧乙基)-2-硝基苯(1a~1e),淺黃色液體。

        2-(1-烴氧乙基)苯胺(2a~2e)參考文獻[18]、[19]方法合成。1-(1-烴氧乙基)-2-硝基苯7.6 mmol溶于21 mL甲醇-四氫呋喃-水(3∶3∶1)的混合溶劑,加入氯化銨粉末0.83 g(15.2 mmol)和還原鐵粉1.20 g(22.8 mmol),然后加熱回流30 min。反應完畢濾除鐵粉與氯化銨,旋蒸除去溶劑,再向其中加入適量水后用15 mL乙酸乙酯萃取3次。有機相用無水硫酸鈉干燥,旋蒸除去溶劑,得到褐色液體,乙酸乙酯-石油醚(V∶V=1∶4)作為洗脫劑柱層析純化,得2-(1-烴氧乙基)苯胺(2a~2e),棕色液體。

        1.2.2 目標化合物的合成

        將4-甲氧嘧啶-5-羧酸(3)[或2-甲氧嘧啶-4-羧酸(4)]1.02 g(6.6 mmol)溶于20 mL干燥的二氯甲烷,然后加入1.26 g(6.6 mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)0.40 g(3.3 mmol)。攪拌0.5 h后加入(6.6 mmol)2-(1-烴氧乙基)苯胺(2),并于室溫下攪拌12 h。反應完畢用水洗滌反應混合物除去可溶性鹽,有機相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上脫溶劑后得到棕色固體。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯-石油醚(V∶V=3∶5)作為洗脫劑,通過快速制備色譜純化,得到目標化合物5和6。

        N-[2-(1-乙氧乙基)苯基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(5a)∶灰白色固體,熔點67~68℃,產(chǎn)率58%;1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ:10.67(s,1H)、9.35(s,1H)、8.89(s,1H)、8.54(dd,J=8.3,1.2 Hz,1H)、7.34(t,J=8.6 Hz,1H)、7.16 ~7.08(m,2H)、4.56(q,J=6.8 Hz,1H)、4.22(s,3H)、3.40(q,J=7.1 Hz,2H)、1.59(d,J=6.8 Hz,3H)、1.16(t,J=7.0 Hz,3H);13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ:165.7、160.9、160.5、160.0、136.1、131.3、128.6、128.3、124.3、122.9、114.8、79.3、64.2、54.5、21.0、15.3;IR(KBr)v/cm-1:3 283(N-H)、1 667(C=O)、1 088(C-O-C);HRMS m/z:C16H20N3O3[M+H]+,計算值為302.150 4;實測值為302.150 8。

        N-[2-(1-丙氧乙基)苯基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(5b):灰白色固體,熔點58~59℃,產(chǎn)率60%;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:10.62(s,1H)、9.33(s,1H)、8.89(s,1H)、8.55(dd,J=8.3,1.1 Hz,1H)、7.34(t,J=8.6 Hz,1H)、7.16~7.08(m,2H)、4.55(q,J=6.8 Hz,1H)、4.21(s,3H)、3.32~3.25(m,2H)、1.60(d,J=6.8 Hz,3H)、1.58 ~1.53(m,2H)、0.84(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ:165.7、160.9、160.5、160.0、136.1、131.3、128.7、128.5、124.3、122.9、114.9、79.5、70.7、54.5、22.9、20.9、10.5;IR(KBr)v/cm-1:3 280(N-H)、1 660(C=O)、1 089(C-O-C);HRMS m/z:C17H22N3O3[M+H]+,計算值為316.166 1;實測值為316.166 2。

        N-[2-(1-丁氧乙基)苯基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(5c):灰白色固體,熔點47~48℃,產(chǎn)率55%;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:10.60(s,1H)、9.33(s,1H)、8.89(s,1H)、8.55(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H)、7.34(t,J=8.6 Hz,1H)、7.16~7.08(m,2H)、4.54(q,J=6.8 Hz,1H)、4.21(s,3H)、3.34~3.30(m,2H)、1.59(d,J=6.8 Hz,3H)、1.54~1.48(m,2H)、1.30~1.25(m,2H)、0.82(t,J=7.3 Hz,3H);13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ:165.7、160.9、160.5、160.0、136.1、131.3、128.7、128.5、124.3、122.8、114.9、79.5、68.8、54.5、31.9、20.9、19.3、13.8;IR(KBr)v/cm-1:3 303(N-H)、1 666(C=O)、1 089(C-O-C);HRMS m/z:C18H24N3O3[M+H]+,計算值為330.181 7;實測值為330.181 9。

        N-[2-(1-環(huán)丙基甲氧乙基)苯基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(5d):灰白色固體,熔點83~84℃,產(chǎn)率58%;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:10.80(s,1H)、9.34(s,1H)、8.89(s,1H)、8.56(d,J=8.2 Hz,1H)、7.34(t,J=8.7 Hz,1H)、7.14~7.07(m,2H)、4.58(q,J=6.8 Hz,1H)、4.25(s,3H)、3.28(q,J=6.5 Hz,1H)、3.03(q,J=7.5 Hz,1H)、1.60(d,J=6.8 Hz,3H)、1.01~0.98(m,1H)、0.46~0.44(m,1H)、0.37~0.34(m,1H)、0.12~0.09(m,1H)、-0.01~-0.04(m,1H);13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ:165.8、160.9、160.5、160.0、136.2、131.1、128.7、128.5、124.3、122.8、79.3、73.7、54.5、21.1、10.7、3.1、3.0;IR(KBr)v/cm-1:3 281(N-H)、1 666(C=O)、1 084(C-O-C);HRMS m/z:C18H22N3O3[M+H]+,計算值為328.166 1;實測值為328.165 9。

        N-{2-[1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧乙基]苯基}-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(5e):棕色固體,熔點51~52℃,產(chǎn)率57%;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:10.69(s,1H)、9.34(s,1H)、8.89(s,1H)、8.52(d,J=8.2 Hz,1H)、7.35(t,J=7.4 Hz,1H)、7.15~7.09(m,2H)、5.29(t,J=7.1 Hz,1H)、4.59(q,J=6.8 Hz,1H)、4.18(s,3H)、3.91~3.81(m,2H)、1.65(s,3H)、1.56(d,J=6.9 Hz,3H)、1.48(s,3H);13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ:165.8、160.8、160.5、160.0、137.4、136.2、131.2、128.7、128.5、124.3、123.0、120.6、114.8、78.5、65.0、54.4、25.7、21.2、17.8;IR(KBr)v/cm-1:3 296(N-H)、1 665(C=O)、1 084(C-O-C);HRMS m/z:C19H24N3O3[M+H]+,計算值為342.181 8;實測值為342.181 7。

        N-[2-(1-乙氧乙基)苯基]-2-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺(6a):灰白色固體,熔點99~100℃,產(chǎn)率56%;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:11.47(s,1H)、8.80(d,J=4.8 Hz,1H)、8.63(d,J=8.1 Hz,1H)、7.84(d,J=4.8 Hz,1H)、7.36(t,J=8.6 Hz,1H)、7.16~7.09(m,2H)、4.60(q,J=6.8 Hz,1H)、4.17(s,3H)、3.47(q,J=7.1 Hz,2H)、1.59(d,J=6.8 Hz,3H)、1.21(t,J=7.0 Hz,3H);13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ:165.3、162.1、160.7、159.3、135.9、131.2、128.6、124.4、121.6、112.3、79.6、64.5、55.7、21.5、15.4;IR(KBr)v/cm-1:3 292(N-H)、1 693(C=O)、1 108(C-O-C);HRMS m/z:C16H20N3O3[M+H]+,計算值為302.150 4;實測值為302.150 9。

        N-[2-(1-丙氧乙基)苯基]-2-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺(6b):灰白色固體,熔點66~67℃,產(chǎn)率60%;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:11.42(s,1H)、8.80(d,J=4.7 Hz,1H)、8.63(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H)、7.84(d,J=4.8 Hz,1H)、7.37 (t,J=8.6 Hz,1H)、7.17 ~7.10(m,2H)、4.59(q,J=6.8 Hz,1H)、4.16(s,3H)、3.35(t,J=8.0 Hz,2H)、1.63~1.58(m,5H)、0.85(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ:165.2、162.2、160.7、159.3、135.9、131.2、128.6、128.6、124.4、121.6、112.3、79.7、71.0、55.6、22.9、21.4、10.5;IR(KBr)v/cm-1:3 301(N-H)、1 694(C=O)、1 105(C-O-C);HRMS m/z:[M+H]+C17H22N3O3,計算值為316.166 1;實測值為316.166 5。

        N-[2-(1-丁氧乙基)苯基]-2-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺(6c):棕色固體,熔點38~39℃,產(chǎn)率62%;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.41(s,1H)、8.80(d,J=4.8 Hz,1H)、8.62(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H)、7.84(d,J=4.8 Hz,1H)、7.37(t,J=8.6 Hz,1H)、7.17~7.09(m,2H)、4.58(q,J=6.8 Hz,1H)、4.16(s,3H)、3.40~3.37(m,2H)、1.60~1.54(m,5H)、1.33~1.29(m,2H)、0.83(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ:165.2、162.1、160.7、159.3、135.9、131.2、128.6、128.6、124.4、121.6、112.3、79.8、69.1、55.6、31.9、21.4、19.3、13.8;IR(KBr)v/cm-1:3 290(N-H)、1 688(C=O)、1 095(C-O-C);HRMS m/z:C18H24N3O3[M+H]+,計算值為330.181 8;實測值為330.181 9。

        N-[2-(1-環(huán)丙基甲氧乙基)苯基]-2-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺(6d):灰白色固體,熔點80~81℃,產(chǎn)率65%;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:11.58(s,1H)、8.80(d,J=4.7 Hz,1H)、8.64(d,J=8.1 Hz,1H)、7.83(d,J=4.8 Hz,1H)、7.36(t,J=8.6 Hz,1H)、7.15~7.10(m,2H)、4.63(q,J=6.8 Hz,1H)、4.21(s,3H)、3.30(dd,J=10.2,7.0 Hz,1H)、3.13(dd,J=10.2,7.0 Hz,1H)、1.61(d,J=6.8 Hz,3H)、1.08~0.94(m,1H)、0.52~0.45(m,1H)、0.38~0.33(m,1H)、0.13~0.10(m,1H)、-0.01~-0.02(m,1H);13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ:165.3、162.2、160.7、159.2、135.9、130.9、128.7、128.6、124.3、121.5、112.2、79.5、73.6、55.7、21.6、10.7、3.3、3.1;IR(KBr)v/cm-1:3 290(N-H)、1 691(C=O)、1 104(C-O-C);HRMS m/z:C18H21N3O3Na[M+Na]+,計算值為350.147 5;實測值350.148 0。

        N-{2-[1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧乙基]苯基}-2-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺(6e):棕色固體,熔點39~40℃,產(chǎn)率63%;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:11.52(s,1H)、8.80(d,J=4.7 Hz,1H)、8.62(dd,J=8.3,1.1 Hz,1H)、7.83(d,J=4.7 Hz,1H)、7.37(t,J=8.4 Hz,1H)、7.16~7.10(m,2H)、5.34(t,J=7.1 Hz,1H)、4.63(q,J=6.8 Hz,1H)、4.14(s,3H)、3.97~3.87(m,2H)、1.66(s,3H)、1.57(d,J=6.8 Hz,3H)、1.48(s,3H);13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ:165.6、162.2、160.7、159.2、137.4、135.9、131.1、128.7、128.6、124.4、121.6、120.6、112.2、78.8、65.3、55.6、25.6、21.6、17.8;IR(KBr)v/cm-1:3 269(N-H)、1 688(C=O)、1 090(C-O-C);HRMS m/z:C19H23N3O3Na[M+Na]+,計算值為364.163 2;實測值為364.165 1。

        1.3 殺菌活性

        采用菌絲生長速率法測試目標化合物的體外殺菌活性[20]。選擇3種植物病原菌,茄子菌核病菌(Sclerotinia sclerotorum)、水稻紋枯病菌(Rhizoctonia solani)和草莓灰霉病菌(Botrytis cinerea),作為測試菌。以商品化SDHI殺菌劑98%啶酰菌胺原藥作為陽性對照。首先將目標化合物5、6和98%啶酰菌胺原藥分別與適量的表面活性劑、助劑及無菌水混合,球磨制得1%的水懸浮劑。藥劑用水稀釋并與熔融的馬鈴薯-葡萄糖-瓊脂(PDA)培養(yǎng)基混合,獲得濃度為50 mg/L和100 mg/L含藥培養(yǎng)基。然后將直徑5 mm的菌餅移接在帶藥培養(yǎng)基上,并在(25±1)℃的光照培養(yǎng)箱中培養(yǎng),每個處理3個重復。藥后72 h測定藥劑對菌落生長的抑制率,并根據(jù)式(1)計算抑制率。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 波譜分析

        通過1H NMR、13C NMR、IR和HRMS對目標化合物5和6進行了結(jié)構(gòu)表征。例如在5a的1H NMR譜中,δ 10.67處的單峰屬于酰胺鍵的NH質(zhì)子,δ 9.35和8.89處的兩個單峰分別對應于嘧啶環(huán)2,6-位質(zhì)子;在7.08~8.54的3個峰歸屬于苯環(huán)的4個質(zhì)子;δ 4.56處的四重峰為連接在苯環(huán)上的CH質(zhì)子;δ 4.22處的單峰屬于甲氧基上的質(zhì)子,而δ 1.59處的雙峰則是連在CH上的甲基氫。在5a的13C NMR譜中,δ 165.7處的峰對應于酰胺鍵的碳;在114.8~160.9范圍內(nèi)的10個峰屬于嘧啶和苯環(huán)的碳;δ 79.3和64.2處的信號歸屬于醚鍵上的兩個碳,而δ 54.5處的峰則是由于嘧啶環(huán)的甲氧基碳;在δ 21.0和15.3處觀察到兩個甲基碳的信號。在5a的紅外光譜中,3 382 cm-1處的吸收峰歸屬于酰胺鍵的N-H,1 667 cm-1處的強吸收峰對應于C=O,1 088 cm-1處的強吸收峰屬于醚鍵C-O-C。

        2.2 殺菌活性

        目標化合物對茄子菌核病菌、水稻紋枯病菌和草莓灰霉病菌的離體殺菌活性見表1。在50 mg/L濃度下,化合物6b、6d和6e對3種病原菌的抑制率大于50%,顯示出一定的殺菌活性。當濃度為100 mg/mL時,化合物6b和6c對3種病原菌抑制率均大于60%,表現(xiàn)出中等活性;6c對茄子菌核病菌的最高抑制率為79.6%,5c、6c、6d和6e對水稻紋枯病菌的抑制率分別達到64.5%、65.2%、73.5%和62.2%,6b對灰霉病菌的抑制率為71.8%。但它們的殺菌活性均低于啶酰菌胺。由表1可知,嘧啶環(huán)上甲氧基和酰胺鍵的位置對殺菌活性有較大影響,嘧啶環(huán)的2-位為甲氧基,4-位為酰胺鍵的化合物(6a~6e)通常表現(xiàn)出相對較高的殺菌活性。

        表1 目標化合物對3 種病原菌的抑制率

        3 結(jié)論

        本文采用生物等排及活性亞結(jié)構(gòu)拼接原理,設計合成了5個N-(2-(1-烴氧乙基)苯基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(5a~5e)和5個N-(2-(1-烴氧乙基)苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺(6a~6e)。離體殺菌活性測試表明,部分化合物在50 mg/L時對3種植物真菌表現(xiàn)出殺菌活性,當施用質(zhì)量濃度為100 mg/L時,6c對茄子菌核病菌的抑制率為79.6%,6d對水稻紋枯病菌的抑制率是73.5%,6b對草莓灰霉病的抑制率是71.8%。該研究為探索新型結(jié)構(gòu)的SDHI抑制劑提供了有價值的參考。

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